modulo 4, shock septico dra. silvia di genaro

MODULO 4: “Schock” séptico

Laboratorio Inmunopatología, Instituto Multidisciplinario de

Investigaciones Biológicas-San Luis (IMIBIO-SL) CONICET-UNSL.

Inmunología,

Fac. de Química, Bioquímica y Farmacia, Universidad Nacional de San Luis (UNSL)

Especialidad en Bacteriología ClínicaUniversidad Nacional de San Luis, 13 de abril de 2013

Dra. María Silvia Di Genaro

Sépsis desarrolla en 750.000 personas anualmente, y más de

210.000 de ellas mueren (N Engl, 2009).

Avances en el conocimiento de la patofisiología y la base genética

Sépsis

Avances en el conocimiento de la patofisiología y la base genética

de la respuesta del huésped a la sépsis ha desafiado el

conocimiento del síndrome.

Resistentes al shock endotóxico por

LPS

Ratones C3H/HeJ(mutación en TLR4)

endotóxico por

TNF unido a su Receptor

TNF:• Citoquina con funciones

pleiotrópica producida por un

amplio número de células,

aunque son las células de estirpe

monocítica- macrófagos, las

principales productoras.

• El pro-péptido de TNF es

TNF

TNF TNF

Receptor Receptor

Copyright © 2011 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright © 2012 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.

• El pro-péptido de TNF es

expresado como una proteína

tipo II de membrana, mediante

un dominio de anclaje y es

clivado por una

metaloproteinasa de matriz,

denominada “enzima

convertidora de TNF” (TACE).

• Los monómeros de TNF se

asocian en homotrímeros que

adoptan una configuración

cuaternaria, esencial para la

interacción con el receptor

TNF TNF

Receptor

Vías de señalización de TNFRp55

Falschlehner C. y col. 2012.

PAMPs inducen a través de TLRs y por activación de NF-κκκκB, la expresión de TNF

Actions of Cytokines in Inflammation (1)

El TNF, IL-1ββββ e IL-6, producidas durante la respuesta inmunitaria innata de la infeccióntienen efectos sistémicos que contribuyen a la defensa del huésped y sonresponsables de muchos de los signos clínicos de la infección



Aumenta factor


Gasto cardiaco bajo

Inhibe contractilidad miocardiacaInhibe tono musculo liso vacular

Disminuye presión arterial

factor tisular

Potente activador de la coagulación

Activa neutrófilos que forman tapones vasculares

Pérdida de células musculares y de adipocitos (caquexia) por pérdida de apetido e inhibición de la síntesis de

lipoproteinas lipasa

Shock séptico

LPS Ácido lipoteicoicoShock

endotóxico

Colapso vascularCoagulación intravascular diseminada

Trastornos metabólicos

38% de casos

en neonatos

Principalmente por

Streptococcus del

grupo B (GBS)

coagulasa negativo y

Staphylococcus

aureus (CoNS)


Por señales por TLR inducidas por LPS o Ac. lipoteicoico

TNF y otras citocinas (IL-6 e IL-1, también IL-12 e IFN-γγγγ)

(tormenta citocínica)

Progresión de la infección por inmunosupresión por agotamiento o supresión de LT

PAMPs

• flagelina del flagelo bacteriano

• peptidoglicano de bacterias Gram-positivas

• lipopolisacáridos (LPS o endotoxinas) de bacterias Gram-negativasGram-negativas

• ARN de doble cadena (algunos virus de animales y plantas tienen genoma dsARN o ARN convertido en el huésped en dsARN

• ADN no metilado (originalmente CpG, deoxiciticin-fosfato-guanocina)

LPS de las bacterias Gram-negativas es el estímulo más potente inductor de TNF.

Mutaciones en TLR4, MD2, CD14 o moléculas d ela cascada de

activación predisponen a la sepsis

La LBP y CD14, que unen LPS.

DAMPS contribuyen a la patofisiologíade la sépsis

(Hsp60 y Hsp70 se han asociado a shock séptico pediátrico)

Reclutamiento celular al detectarse el patógeno

Respuesta a patógenos implica interacciones entre diferentes tipos celulares

Sépsis: Inflamación descontrolada?Modelos animales “tormenta de citoquinas” causa la muerte, pero

en pacientes solo 11/43 tuvieron niveles detectables de TNF

(Debets y col, 1989). También, 10% de los pacinetes con sépsis

tuvieron niveles detectables de TNF o IL-1β (Oberhozer y col, 2000;

Pruit y col, 1996 ).

Sépsis: falla del sistema inmune?Pacientes tienen inmunosupresión, pérdida de DTH

Patofisiología del shock séptico

Mecanismos efectores antimicrobianos)

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

Coagulación intravasculardiseminada

Trombocitopenia, común en neonatos

infectados

PMN, Mo, CDsEosinófilosMastocitos

Respuesta a patógenos implica interacciones entre diferentes tipos celulares

Necrosis induce

estimulación inmune

y citoquinas pro-

inflamatorias

Gran número de

linfocitos y células

epiteliales mueren por

apoptosis durante la

sépsis

Apaotosis induce

anergia o citoquinas

anti-inflamatorias

Sépsis induce reducción de linfocitos B

Sépsis induce reducción de células dendríticas foliculares (FDC)

FDC (CD21+) Trauma FDC (CD21+) Sépsis

Sépsis induce reducción de linfocitos T

Sépsis induce reducción de linfocitos B

Reducción de células dendríticas foliculares (FDC)

• Disminución deAcs.

• Disminución dela activación demacrófagos.

• Disminución dela presentación

Sépsis induce reducción de linfocitos Tla presentaciónde Ags.

Factores genéticos del huésped que determinan la susceptibilidad a la muerte por enfermedades

infecciosas

• Polimorfismos en:

• Receptores de TNF.

• Receptores de IL-1• Receptores de IL-1

• Receptores de Fcγ

• TLRs

• Citoquinas (TNF)

Neutrófilo en el shock séptico

Oxidasas y proteassas, ROS liberados por neutrófilos son responsables de la injuria en órganos.

Por el secuestro intrapulmonar de neutrófilos , síndrome de distrés respiratorio en sepsis es atribuido a

neutrófilos que provocan injuria pulmonar. Sin embargo, administración de GM-CSF (que aumenta

número y función de Neutrófilos, mejora supervivencia de pacientes.

Neutropenia es común en sepsis por Gram-negativos en neonatos. PMN de neonatos tienen menos

capacidad para deformarse que en adultos, entonces mayor riesgo de oclusión vascular. Agregación

irreversible lleva a diapedesis irreversible, depleción de reserva de MO, agregación vascular, aumento

de compromiso de perfusión tisular y disfunción del órgano.

Apoptosis de células de la inmunidad

adaptativa y de células

epiteliales del tracto

gastrointestinalgastrointestinal

Necrosis en hepatocitos en la región de la vena

central (por vulnerabilidad a la

hipoxia)hipoxia)

Ausencia de proteínas de fase aguda enpacientes con sépsis se asocia con alta moralidady puede reflejar fase inmunosupresora de lasépsis.

Manifestaciones tempranas: cambios en estadoManifestaciones tempranas: cambios en estadomental, mínimo incremento o disminución en elconteo de % de neutrófilos o aumento deglucemia. El reconocimiento temprano es clavepara el tratamiento exitoso.

Respuesta inmune en tres hipotéticos pacientes

Alto TNF, muerte puede ocurrir por estado hiperinflamatorio.

Tratamiento anti-inflamatorio puede ser benéfico

Hiporespuesta inmune , si la infección persiste, respuesta

Tipo inicial de RI

determinada por:

Factores de

virulencia, inoculo,

estado nutricional

del paciente, edad,

factores genéticos

infección persiste, respuesta hipoinflamatoria persistente puede conducir a recuperación o muerte.

Respuesta inmune inicial pobre, y la prolongada depresión de la función inmune, culmina en

muerte.

Tratamientos

Nuevas terapia:

Proteína C activada (previene formación de trombos, antiapoptótica).

Mantener la glucemia (80-110 mg); función fagocítica de neutrófilos disminuye cuando

glucocemia aumenta). Tratamiento con insulina ( baja glucemia, previene apoptosis).

Resucitación de volumen: agentes vasoactivos, transfusiones ce GR incrementaResucitación de volumen: agentes vasoactivos, transfusiones ce GR incrementa

liberación de O2. Intervenciones terapeúticas tempranas para restaurar el balance de

O2, mejora la supervivencia de los pacientes con sepsis severa.

Corticoides: no usar altas dosis en pacientes con sepsis. Bajas dosis pueden ser

eficientes en el shock séptico . Efecto anti-inflamatorio, aumenta sensibililidad a

catecolaminas.

Activar al SI?

Bloqueo de C5a

Bloquero de apoptosis de linfocitos y células epiteliales.

Estimulación eléctrica del nervio del vago SNC, modulador de la inflamación).

MUCHAS GRACIAS

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