fisiopatologia shock septico

FISIOPATOLOGIA

BASES MOLECULARES Y PATOGENICAS

• 1970 Lewis Thomas: Sepsis es más una incontrolada respuesta defensiva del huésped, que un efecto directo de los microorganismos.

• Involucra mediadores celulares y productos celulares.

Hochkiss R. Karl I. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. NEJOM. 2003. 348 (2): 138 – 150.

• El sistema inmune innato es la primera línea

de defensa contra la infección, y es activado

cuando un patógeno cruza las barreras de

defensa naturales del huésped (elementos

solubles [vía alterna complemento, proteínas

fase aguda, IG, citoquinas] y elementos

celulares)Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• Presentación de Ag y producción de citoquinas

• Vasodilatación

• Fuga capilar

• Alteraciones de la coagulación

• Insuficiencia adrenal relativa

PRESENTACION AG Y CITOQUINAS

• Lipopolisacaridos (LPS) liberados por Gram

negativas, son transportadas por proteínas de unión

a Lipopolisacaridos (LBP).

• Receptores celulares del complejo LBP-LPS es CD-14

(monocitos y macrófagos)

• Complejo CD-14 - LPS, libera LBP que se une a TLR-4

Lovesio C. Medicina Intensiva. 5ta Edición. Buenos Aires. Ed. El Ateneo. 2001. 1163 -1181 p.p.

• Proteína secretada MD-2, relacionada a TLR-4,

la que ha demostrado uniones directas a LPS

independientes de CD-14 o LPS-LPB, esto

siguiere un rol especifico en reconocimiento

de LPS que contribuye a la modulación de la

respuesta proinflamatoria de las células

efectoras.Lovesio C. Medicina Intensiva. 5ta Edición. Buenos Aires. Ed. El Ateneo. 2001. 1163 -1181 p.p.

Dougnac A. Sepsis y Shock Séptico. Apuntes de Medicina Intensiva, Programada de Medicina Intensiva Facultad deMedicina. Pontificia Universidad Católica de Chile, 2012. http: www.med.puc.cl/publ/MedicinaIntensiva/Sepsis.html

• Gram positivos , pueden causar sepsis por 2 mecanismos:1. Exotoxinas que se unen a MHC II de células

presentadoras de Ag, y receptores Vβ de receptores células T, que a su vez activan numerosas células T, y producen cantidades masivas de citoquinas pro inflamatorias (enterotoxinas estafilocócicas)

Smithies, M. Weaver, C. Role of the tissue factor phway in the pathogenesis and management of multiple organ Faillure. Bllod Coagulation and Fibinolysis. 2004. Vol 15. Supl 1: S 11 – S20.

2. mediante TLR-2 (bacterias Gram positivas,

peptidoglicano, lipoproteínas, ac lipoteicoico).

TLR-5 receptor para flagelina bacteriana.

TLR-9 requerido para activación celular por ADN

bacteriano (permite distinción de ADN humano).

Smithies, M. Weaver, C. Role of the tissue factor phway in the pathogenesis and management of multiple organ Faillure. Bllod Coagulation and Fibinolysis. 2004. Vol 15. Supl 1: S 11 – S20.

• TLR se une a estructuras bacterianas , activa vías de

señalización intracelular, que finalmente activan

factores de transcripción (NF-kB, AP 1, fos y Jun)

• NF-kB familia de proteínas que regulan la transcripción

de citoquinas, quemoquinas, moléculas de adhesión, y

genes productores de enzimas involucradas en SIRS

Sherwood, E. Current Concepts of Inflamatory Response. The American Society of Anesthesiologist.2002. 30 (14): 168 -185.

Pinsky, M. Septic Shock. Emedicine. 2011. http: www.emedicine.medscape.com/article/168402-oYerYieZ#shoZall

CITOQUINAS

• TNF es la citoquina responsable del inicio del shock séptico

– TNF alfa (caquetina) macrófagos

– TNF beta (linfotoxina) linfocitos T

• Actúa sobre 2 tipos de receptores de alta afinidad, presentes

en la mayoría de las células mediando respuesta

inflamatoria, fiebre, liberación de vasodilatadores,

disminución contractilidad, sdme perdida capilar, apoptosis.Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• Se conoce de polimorfismo en ADN en los

genes de respuesta temprana (receptores

TNF, IL-1, etc) que podrían contribuir al

aumento del riesgo para desarrollar sepsis.

• TNF alfa es inductor de la liberación de otras

citoquinas (IL 1, 2, 6).

Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• IL – 1 efectos similares a TNF alfa, y potencia

los efectos de TNF, además de tener una

respuesta de tipo bifásico.


NEJM 1999;340:207-214

• IL – 10 “citoquina desactivadora de los

monocitos”, se encuentra elevada en al

plasma de los pctes con shock séptico , ha sido

implicada en la inhibición de la síntesis de

citoquinas pro inflamatorias, producción de

NO, fenómeno de tolerancia a endotoxinas.

Fumeaux, T. Pugin, J. Role of interleukin-10 in the Intracellular Sequestration of Human LeukocyteAntigen-DR in Monocytes during Septic Shock. Am J Respir Crit Care Med. 2002. Vol 166: 1475 – 1482.

• Efectos mediadores mas importantes de la citoquinas

son los que derivan en la reducción del volumen efectivo

circulante y vasodilatación .

• Otros componentes ( resistencia a la insulina, cascada de

coagulación-lisis, productos de acido araquidonico) que

participan en generación de fiebre, taquicardia,

anormalidades ventilación perfusión, trastornos

coagulación y acidosis. Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• Estafilococo, luego de fagocitosis por células

endoteliales, ocurre expresión de Fc, VCAM,

ICAM , con liberación de IL-1, 6 y 8.

• Migración de leucocitos de circulación

periférica , con adherencia a células

endoteliales , y migración a través del

endotelioLowy, F. Staphylococcus Auereus Infections. NEJOM. 1998. 340 (3): 207 – 214.

• Fenomeno de rolling mediado por selectinas

(ELAM 1, L ECAM, GMP 140)

• Adhesion celular , mediado por IGSF (VCAM 1)

• Y migracion celular, mediado por integrinas

(CD11 y CD 18)Dougnac A. Sepsis y Shock Séptico. Apuntes de Medicina Intensiva, Programada de Medicina Intensiva Facultad deMedicina. Pontificia Universidad Católica de Chile, 2012. http: www.med.puc.cl/publ/MedicinaIntensiva/Sepsis.html

• Destrucción de patógenos por Leucocitos:

– Producción de intermediarios reactivos del oxigeno

– Proteínas microbicidas (que no solo destruyen a

patógeno, además efectos en tejido del huésped)

• Efectos tóxicos: oxidación de grupos tiol de

proteínas, que determina perdida de funciones

enzimáticas, transporte de membrana y

contractilidad. Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• Estreptococo: proteína M se libera desde su superficie, y forma complejos con fibrinógeno (se ligan a receptores de superficie de PMN activándolos).

• PMNa se unen al endotelio, y degranulan (enzimas hidrolíticas y estallido respiratorio.

• Daño endotelial y fuga vascular (CID, hipotensión y daño de órganos)

Brown, E. The molecular Basis of Streptococcal Toxic Shock Syndrome.NEJOM. 2004. 350 (20): 2093 - 2094


• Vasodilatación

• Fuga capilar



• Tres mecanismos implicados en el shock por

vasodilatación:

1. Activación de canales K sensibles ATP

2. Activacion de forma inducible de NO sintetasa

3. Deficiencia de vasopresina


• Activación de canales K sensibles ATP

– Apertura de canales K ATP, hiperpolariza

membrana musculo liso, e impide ingreso de Ca.

– Fisiológicamente activados por disminución en la

concentración de ATP e incrementos en

concentración H y lactato.


Tamayo L. Bloqueo de los canales de potasio en el shock séptico: ¿Otra esperanza perdida?. Med. Intensiva. 2007. 31 (5): 251 – 257.

• Activación de la NO sintetasa

– NO sintetasa inducible en una amplia gama de

células, en respuesta a la exposición a endotoxinas

y citoquinas (en especial TNF alfa, IL-1, 6,

interferon gamma)

– Acción vasodilatadora es mediada por activación

de fosfatasa de cadenas livianas de miosina por

GMPc, y además por canales K sensibles ATPBracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• Activación NO sintetasa

– Es importante canal de K sensible a Ca citosólico ,

ya que una de sus funciones es hacer a la célula

indiferente a los efectos vasoconstrictores

(incremento de Ca citosólico inducido x

vasoconstrictores, abre canales K hiperpolarizando

la membrana plasmática).


• Deficiencia de Vasopresina (ADH)

– Media el fenómeno de vasoconstricción actuando sobre

los r V1a, a través del bloqueo de los canales de K

sensibles a ATP, de manera dosis dependiente.

– Alta taza de liberación inicial, pero disminuye

dramáticamente si persiste o empeora el shock (profunda

regulación osmótica, sostenida estimulación barorefleja,

deterioro de reflejos autonómicos, inhibición por

liberación de NO y NE)Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93


• Vasodilatación

• Fuga capilar



• Encharcamiento venoso en lecho esplácnico y otros

lechos regionales, asociado a aumento de la presión

capilar , determinan aumento de permeabilidad capilar,

que facilita la trasudación de fluidos hacia el intersticio

• Esta fuga es prominente en áreas de infección

localizadas (peritoneo), determinando desplazamiento

extravascular de grandes volúmenes de agua y

proteínas.


• Disminuye presión coloido-osmotica , lo que a

su vez agrava el aumento de permeabilidad.

• Fuga capilar es elemento crucial en la

disminución del volumen efectivo circulante.

Lovesio C. Medicina Intensiva. 5ta Edición. Buenos Aires. Ed. El Ateneo. 2001. 1163 -1181 p.p.


• Vasodilatación

• Fuga capilar



• Trombina

– Efecto pro coagulante

– Efecto anticoagulante (proteína C y prostaciclina)

– Proliferación celular (PAF e inducción de moléculas

de adhesión)

Vincent, J. Micrivascula endotelial disfuntion: A renewed appreciation of sepsis pathophysiology. Critical Care. 2001 5 (Supl 2): S1 – S5.

• Agentes infecciosos, TNF alfa, IL-1 activan

cascada de la coagulación , estimulando la

liberación de factor tisular de los monocitos y

endotelio .

• Citoquinas y Trombina, deterioran potencial

fibrinolítico endógeno (Inhibidor de activador

del plasminógeno 1)Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• Unión de trombina a trombomodulina de las

células endoteliales , lleva a activación de la

proteína C. La injuria endotelial lleva a disminución

de trombomodulina.

• Respuesta final a la infección es una injuria

endotelial difusa , trombosis, que lleva a

obstrucción micro vascular , isquemia, disfunción

multiorgánica y muerteBracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

Poli de Figueiredo L. Fisiopatología: coagulopatía e injuria endotelial en la sepsis. Medwave 2003 Abr;3(3) doi: 10.5867/medwave.2003.03.693


• Vasodilatación

• Fuga capilar



• En infecciones severas, trauma, quemaduras,

cirugía, hay incremento del cortisol 6 veces,

proporcional a la severidad de la enfermedad.

• Se pierden ritmos circadianos de liberación

por incremento en la producción de hormona

liberadora de ACTH y disminución del feed

back negativo del cortisol.Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• En enfermedades criticas niveles de globulina

transportadora de corticosteroide disminuyen

rápidamente, y niveles de cortisol pueden ser

elevados en los sitios de inflamación debido a

la escisión de la globulina transportadora, por

la catalasa de los Neutrófilos.


• Sin embrago durante enfermedad severa muchos

factores pueden emperorar la respuesta normal al

corticoide (condiciones preexistentes que afectan al aje

hipotalamo- hipofisario-adrenal, hyemorragia adrenal,

coagulopatia).

• Niveles altos de citoquinas inflamatorias pueden inhibir

directamente la sisntesis de cortisol adrenal (contrario a

bajos niveles).Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93

• Excesiva producción de citoquinas

inflamatorias pueden producir resistencia al

cortisol tejido especifica o sistémica, a la que

una respuesta adrenal normal seria suficiente

para controlar la inflamación.


FISIOPATOLOGIA

• Procesos patológicos que llevan al shock

séptico:

– Vasodilatación

– Reducción del volumen efectivo circulante

– Disminución de contractilidad miocárdica


• Vasodilatación arterial

• Caída de resistencia vascular sistémica

• Disminución de TA ( a menos que el gasto

cardiaco aumente compensatoriamente)

– Aumento en amplitud del pulso (estado

hiperdinámico)


• Hipotensión aparece cuando el gasto cardiaco

no compensa la caída de resistencias

sistémicas (característico de fases tardías)

– Grandes perdidas de volumen efectivo circulante,

vasodilatación excesiva y sostenida, insuficiente

reserva miocárdica.


• Fases iníciales de shock séptico hay depresión

de la contractilidad miocárdica, la que no

reviste importancia por los mecanismos

compensadores, pero en fases tardías se hace

notoria afectando a órganos a distancia.


• A pesar de tener TA y gasto cardíaco aceptables,

existen razones para creer que el flujo de sanguíneo a

los tejidos es anormal, y que la utilización de sustratos

energéticos y O2 esta afectada por la vasodilatación y

el daño micro vascular.

• Esto hace que la sangre oxigenada pase a otros tejidos

que no requieren este flujo sanguíneo para mantener

su metabolismo (flujo no nutriente).Hochkiss R. Karl I. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. NEJOM. 2003. 348 (2): 138 – 150.

• Otros tejidos mantienen un flujo sanguíneo

nutriente insuficiente para sostener el

metabolismo aeróbico.

• Clínicamente: gasto cardiaco elevado, con

aporte de sangre oxigenada mayor al normal ,

y menor consumo de oxigeno desde la micro

circulación . Hochkiss R. Karl I. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. NEJOM. 2003. 348 (2): 138 – 150.

• Presencia de tensión venosa de oxigeno alta

(baja extracción de oxigeno).

• Evidencia de hipo perfusión en algunos

sistemas, y acidosis láctica sistémica.


fisiopatologia shock septico

Documents