SEMINARIO Nº4 INFECTOLOGIA PEDIATRICA

PENICILINAS

RECUENTO HISTÓRICO

La penicilina fue el primer antibiótico empleado en medicina y su descubrimiento es atribuido a Alexander Flemming, que junto con otros científicos médicos obtuvieron el premio Nóbel de medicina en 1945.

En 1928: El descubrimiento de la penicilina según Fleming ocurrió cuando estaba estudiando cultivos bacterianos de Staphylococcus aureus, observó que muchos cultivos estaban contaminados, y los tiró a una bandeja de lysol, se dio cuenta de que en una de ellas, alrededor del hongo contaminante, se había creado un halo de transparencia, lo que indicaba destrucción celular. La observación inmediata es que se trataba de una sustancia difusible procedente del contaminante. Posteriormente aisló y cultivó el hongo en una placa en la que disponía radialmente varios microorganismos comprobando cuáles eran sensibles. La identificación del espécimen como Penicillium notatum la realizó Charles Tom.

Posteriormente en 1939: Florey y cols trabajaron en la biosíntesis y extracción de la penicilina a partir de cultivos de Penincilium notatum describiendo sus propiedades físicas y químicas, su actividad y potencia antibacteriana, “in Vitro” y su escasa actividad toxica en animales de laboratorio. Un año mas tarde 1940: El mismo grupo demuestra la curación de ratones severamente infectados experimentalmente con estreptococos. En el año de 1941: Comienza a extenderse su utilización terapéutica a pacientes gravemente infectados demostrándose su actividad terapéutica en forma incuestionable; en ese año, Florey y Heatley partieron de la Universidad de Oxford con una pequeña cantidad de penicilina hacia los Estados Unidos. Bombearon aire dentro de enormes cubas llenas de maíz fermentado con otros ingredientes y aditivos claves lo que demostró poder hacer crecer rápidamente grandes cantidades de penicilina en comparación con los antiguos métodos de crecimiento sobre superficies planas. La cepa de Penicillium que tuvo el mejor rendimiento no fue la importada por los científicos británicos sino una cepa que crecía sobre un melón en uno de los mercados de Peoria, mejorando la cantidad de producción en las condiciones inmersas de la nueva técnica del laboratorio estadounidense, aproximadamente 70-80 unidades de penicilina por mililitro de cultivo.

El 26 de noviembre de 1941, Heatley y Andrew J. Moyer, el experto del laboratorio en Peoria, lograron mejorar 10 veces la producción de penicilina. Con el aumento de la cantidad de penicilina también bajó el costo de una dosis. Desde el precio incalculable en 1940, el precio de la penicilina bajó a US$20 por dosis en julio de 1943 y más aún a $0,55 por dosis en 1946.

Origen:Las 2 especies de hongos, más conocidos, y más utilizados, para la extracción de

penicilina son el Penicilium notatum (natural) y Penicilinium chrisogenum (sintéticas), especialmente este último, del cual una cepa mutante por exposición a los rayos x,

produce una cantidad más elevada de penicilina. La penicilina se obtienen en la actualidad de cultivos sumergidos en tanques de 30.000 a 60.000 litros de un medio d cultivo de liquido, que luego se filtra, extrayéndose la penicilina del filtrado con disolventes orgánicos a un pH determinado. Desde 1949 los métodos de fermentación mejoraron significativamente, disponiendo desde entonces de cantidad ilimitadas para su uso.Estructura química:

A pesar de que existen diferentes variantes, la estructura química esencial de la penicilina fue descubierta por Dorothy Crowfoot Hodgkin entre 1942 y 1945. La mayoría de las penicilinas poseen como núcleo químico el anillo 6-aminopenicilánico y difieren entre sí según la cadena latera l anclada a su grupo amino. Este núcleo 6-

aminopenicilánico o núcleo penam consta, a su vez, de un anillo tiazolidínico (un anillo aminofenílico de los tiazoles) ʃSʅ enlazado a un anillo β-lactámico ʃNʅ; este último, aparentemente esencial para la actividad antimicrobiana del compuesto, es hidrolizado mediante penicilinasas (enzimas tipo β-lactamasas) por las bacterias resistentes a penicilinas. Además del nitrógeno y el azufre del anillo tiazolidínico y β-lactámico, la penicilina tiene las siguientes agrupaciones:

∑ Un grupo carboxilo en la posición 2.∑ Un radical 2-metil en la posición 3.∑ Un grupo amino en la posición 6, con distintos derivados del grupo acilo como

posibles sustituyentes, que son los responsables de las diversas características de las diferentes penicilinas.

CLASIFICACIÒN DE LAS PENICILINAS

Se dividen en 5 grupos en función de su actividad antibacteriana:

1.- Penicilinas naturales

Penicilina G:

Fue la molécula original descubierta por Fleming. A partir de ella se han sintetizado todas las demás. Es también llamada benzilpenicilina G, está disponible en forma de sal para administración oral (por ser inestable en medio ácido no se recomienda) o parenteral y en forma de sales de liberación sostenida para administración intramuscular.

Dentro de este grupo se encuentra:

Penicilina G cristalina: se ha utilizado vía intramuscular, subcutánea, intravenosa e intradural; sin embargo vía intramuscular suele eliminarse de forma muy rápida del organismo.

Penicilina Procaínica: es una mezcla en partes molares equivalentes de procaína y penicilina (300.000unidades-120mg de procaína).

Penicilina Benzatínica: combina 1 mol de penicilina y 2 moles de base amoniacal.

Estas últimas 2, son penicilinas depot, las cuales proporcionan depósitos tisulares desde los cuales el fármaco se absorbe durante horas o días, sólo se utilizan por vía intramuscular.

Penicilina V:

Está disponible solo para uso oral en forma de sal sódica o potásica, no es inestable en medio ácido a diferencia de la Penicilina G.

2.- Penicilinas resistentes a penicilinasas

Incluye:

Meticilina:

Es resistente a la hidrólisis por betalactamasa estafilocócica; son sensibles a los ácidos por lo que solo se administran vía parenteral. Poco uso por ocasionar nefritis intersticial.

Nafcilina:

Tiene mejor actividad intrínseca que la anterior; presenta unión elevada a proteínas con absorción oral errática y niveles post administración intramuscular bajo; por lo que la única vía de administración es endovenosa.

Isoxazolilpenicilinas:

Comprende la isoxazolilpenicilina, la oxacilina, la cloxacilina y la dicloxacilina; se absorben tras su administración oral, pero se ve afectada por los alimentos. Su excreción principal es renal.

3.- Aminopenicilinas (de espectro medio)

Ampicilina:

Se absorbe maso menos bien después de su administración oral pero se retrasa después de la comida, se producen niveles pico después de 1-2 horas postingesta, la semivida de

eliminación es de 80minutos aproximadamente, se distribuye bien en compartimientos corporales (LCR, Liq pleural).

Amoxicilina:

Se diferencia de la ampicilina por la presencia de un grupo hidroxilo en posición para de la cadena benceno lateral. Tiene mucha mejor absorción que la ampicilina y no es disminuida por la comida; su distribución tisular es similar a la ampicilina.

4.- Carboxipenicilinas (de amplio espectro)

Carbenicilina:

Fue la primera penicilina con actividad frente a p. aeruginosa, enterobacter, morganella, pero requería de muy altas dosis con mayor potencial de toxicidad.

Ticarcilina:

Es mucho más activa contra p. aeruginosa y espectro similar a las cabenicilinas pero menor actividad contra enterococo y estreptococo. No se absorbe por vía oral. Se excreta por los túbulos renales. No alcanza concentraciones suficientes en LCR. Es sensible a las Blactamasas A por lo que rara vez se administra de forma aislada sino combinado con ácido clavulanico.

5.- Acilureidopenicilinas (de amplio espectro)

Azlocilina:

Es también muy activa (8-16 veces) contra p. aeruginosa que la carbenicilina, pero menos activa contra proteus indol positivo, con buena actividad contra estreptococos. Es destruida por las betalactamasas; no se absorbe por vía oral. Penetral LCR en presencia de meninges inflamadas.

Mezlocilina:

Tiene espectro similar a la Ticarcilina, con mayor actividad contra E. fecalis, klebsiella y h. influenzae.

Piperacilina:

Muestra su cinética dependiendo de la dosis, puede producir neutropenia posterior a dosis altas. Tiene excelente actividad frente a especies gran positivas, además enterobacterias; pero es también hidrolizada por betalactamasas por lo que se usa con tazobactam. No son inductoras.

MECANISMO DE ACCIÓN

Los antibióticos betalactámicos son agentes bactericidas que inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana e inducen además un efecto autolítico. La destrucción de la pared celular bacteriana se produce como consecuencia de la

inhibición de la última etapa de la síntesis del peptidoglucano. En las bacterias grampositivas, la pared celular es gruesa y su componente principal es dicha proteína. Las bacterias gramnegativas tienen una pared más fina y compleja que consta de una membrana externa formada por lípidos y proteínas y de una delgada capa interna de peptidoglucano.

El peptidoglucano está constituido por largas cadenas de glúcidos (-glucano), formadas por la repetición de moléculas de ácido N-acetilmurámico y N-acetilglucosamina. El ácido murámico fija cadenas de tetrapéptidos (péptido-) que se unen entre sí para formar una malla, bien directamente (gramnegativos) o mediante un pentapéptido de glicina (grampositivos).

Los betalactámicos inhiben precisamente esta unión o transpeptidación, última etapa de la síntesis de la pared celular. De este modo, la pared queda debilitada y puede romperse por la presión osmótica intracelular. Para que actúen los betalactámicos es necesario que la bacteria esté en fase de multiplicación, ya que es cuando se sintetiza la pared celular.

Los componentes del peptidoglucano se sintetizan en el citoplasma y son transportados a través de la membrana citoplasmática al espacio que existe entre ésta y la pared celular. A este nivel existen unas proteínas con actividad enzimática (transpeptidasas y carboxipeptidasas), que son las encargadas de formar los tetrapéptidos unidos. Estas enzimas fijan a las penicilinas y otros betalactámicos, por lo que se llaman PBP. La función de las PBP es alargar, dar forma y dividir la bacteria. Los anillos de los betalactámicos poseen una estructura similar a los dos últimos aminoácidos del pentapéptido (D-alanina-D-alanina) y eso permite una unión covalente en el lugar activo de la transpeptidasa.

RESISTENCIA BACTERIANA

Se han descrito 4 mecanismos de resistencia bacteriana a las penicilinas, con importancia clínica:1-Destrucción del antibiótico por beta lactamasas, el más común (gram negativas), el mecanismo de acción ocurre por ruptura del enlace covalente del anillo beta lactamico, por hidrólisis, Se ubican en el espacio periplasmico de las bacterias gram negativas. Tienen como objetivo, proteger el target de los betalactamicos: las PBP.Actualmente se describen unas doscientas β-lactamasas entre las cuales se encuentra un

gran número de espectro expandido, capaces de inactivar los nuevos grupos de β-lactámicos. Las últimas descritas son producidas por un gran número de bacterias y son activas contra los carbapenems; entre las mismas se incluyen las metalo-β-lactamasasEn cuanto a la forma como es estimulada la síntesis de β-lactamasas se conocen dos tipos: 1) constitutiva 2) inducible, al ser afectada por la exposición al antimicrobiano. La constitutiva mantiene un nivel estable y basal, es independiente del estimulo externo (las β-lactamasas mediadas por plásmidos en gramnegativos son comúnmente constitutivas).La β-lactamasa inducible se produce en gran cantidad después de la exposición a un determinado β-lactámico inductor. La inducción por β-lactámicos puede aumentar la producción de β-lactamasa tanto como mil veces. Las β-lactamasas cromosómicas de bacterias gramnegativas pueden ser altamente inducibles en presencia de un β-lactámico particular.

En grampositivos como el Staphylococcus sp., la β-lactamasa es predominantemente codificada por plásmidos y se produce extracelularmente. Aparentemente, el paso al interior de la bacteria del antimicrobiano β-lactámico no es necesario para estimular la inducción enzimática; su presencia es registrada por sensores de la cara externa de la membrana citoplasmática y esta información llega a los componentes reguladores intracelulares que controlan la expresión de β-lactamasas.En gramnegativos, la perturbación de la síntesis de peptidoglicanos de la pared lleva a la acumulación de sus precursores en el espacio periplásmico, produciendo éstos la señal para la inducción enzimática.

Las beta lactamasas se pueden categorizar en 4 clases, basadas en la similaridad de la secuencia de aminoácidos que las conforman y su estructura molecular, las que corresponden a la clase A,C y D contienen secuencias similares a las PBP, sin embargo son de menor tamaño (35 vs 50 kD) y no tienen actividad para la síntesis de pared bacteriana.En un inicio se forma a través de enlaces reversibles el complejo de Michaelis-Menton, seguido de la acilacion del sitio activo que contiene serian y posteriormente hidrólisis que activa la betalactamasa, por una reacción de desacilacion a una alta tasa de activación.

2-Falla en penetrar la membrana externa (gram negativas), a traves de la modificación, delación o ausencia de expresión de porinas, que filtran el paso de sustancias hidrofobicas hasta el espacio periplasmico.

3-Eflujo a través de la membrana externa (gram negativas), moléculas que logran penetrar al espacio periplasmico son extraídas al medio extracelular a través de transporte activo. Actúan de forma independiente o en conjunto con otros mecanismos de resistencia como

betalactamasas y porinas, generando dificultas para la concentración del fármaco en el espacio periplasmico.

4-Disminución de la afinidad al blanco del antimicrobiano: PBP, secundario a mutaciones en los genes de PBP que disminuyen la afinidad de enlace del betalactamicos con estas proteínas, como ocurre con S. pneumoniae, Neisseria y Enterococcus (PBP5), SAMR (PBP2). Este mecanismo de resistencia es mediado por cambios estructurales que resultan en interacciones desfavorables energéticamente entre el betalactamicos y las PBP, por loque la inactivación de la proteína es muy lenta para inactivar la síntesis de la pared celular y el crecimiento bacteriano. Las PBPs son proteínas fijadoras de β-lactámicos, las cuales se encuentran en la membrana citoplasmática de las bacterias. Se han descrito numerosas PBPs, de las cuales 6 son las más conocidas, y de ellas son cuatro: 1a, 1b, 2 y 3 las que aparentemente son responsables del mecanismo de acción antimicrobiano de los β-lactámicos. Estas PBPs son transpeptidasas responsables del entrecruzamiento, carboxipeptidasas responsables de la elongación, y endopeptidasas (terminación), las cuales intervienen en la síntesis y estructuración de la pared bacteriana. El efecto antibacteriano preciso de un β-lactámico depende de la PBP a la cual se una. Así, dos β-lactámicos diferentes pueden ejercer sus efectos a través de su afinidad por dos diferentes PBPs y el efecto farmacológico final diferirá. Los cambios en la estructura de las PBPs, resultan en una sensibilidad disminuida a los antibióticos β-lactámicos. Este mecanismo parece ser comúnmente el responsable de la resistencia en bacterias grampositivas y especialmente en Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina, las cuales producen PBP estructuralmente alteradas con baja afinidad por este antibiótico. Se incluyen especies de Streptococcus, Enterococcus y diferentes especies de Staphylococcus con este mecanismo de resistencia. La disminución de afinidad de las PBP media la resistencia en gramnegativos, aunque su influencia es de menor cuantía. Entre estos últimos, está bien documentada en caso de Neisseria gonorrhoeae y Haemophilus Influenzae.

USOS CLÍNICOS

Penicilina G : sigue siendo el fármaco principal en infecciones producidas por S. pyogenes , cepas de S. pneumoniae sensibles a penicilinas y enterococous. Sigue siendo el tratamiento de elección en meningitis neumococica y meningocócica; y en el caso de endocarditis enterocócica y estreptoccica (en último caso combinado con gentamicina ) y la neurosifilis (mandell2010). Por otra parte goodmal y gilman recomienda el manejo de la meningitis neumocócica con vancomicina y cefalosponina de tercera generación, combinado con rifampicina. Las cepas de S pneumoniae sensibles a penicilina se inhiben con concentraciones inferiores a 0,1 µg de

penicilina G/ml. Otras penicilinas son también activas pero con CMI mas elevadas. La penicilina, la ampicilina y amoxacilina son los compuestos más activos. Con CMI que rara vez superan 4µg/ml ; excepto en la meningitis neumocócica en las que se ha reportado fracasos terapéuticos con penicilinas. Las infecciones causadas por neumococo resistentes a penicilinas parecen responder a penicilina G, pero a altas dosis. Las infecciones neumocócica graves por cepas resistentes a penicilina con CMI superiores a 1µg/ml, en pacientes inmunocomprometidos, puede ser preferible utilizar vancomicina u otro antibiótico no B- lactámico. Solo debería utilizarse en meningitis en caso de sensibilidad total a penicilina.

Casi todas las cepas de N. meningitidis son sensibles a penicilina; las cepas de N gonorrhoeae variable: resistecia mediada pór B-lactamasa o por modificación de las PBP. La penicilina G es el fármaco de elección en sífilis en todas sus etapas.

Las infecciones puerperales por S. agalactiae y las infecciones genitales por costridium se tratan con penicilina G, también se pueden tratrar con penicilina las infecciones producidas por flora anaeróbica de la boca, incluidos cocos GRAM positivos, GRAM negativos y actinomicetos (aunque se ha reportado cepas de Pretovela melaninogenica resistentes productoras de B- lactamasas).

Las penicilinas resistentes a las penicilinasas solo están indicadas en tratamiento de infecciones causadas por cepas de estafilococos sensibles a meticilna, para los cuales es el fármaco de elecccion, también cubren otro S. viridans, pyogenes y otros estrptococos hemolíticos , las cepas de S. pneumoniae sensibles a penicilna, los cocos grampositivos anaeróbicos y los bacilos grampositivos anaerobios, siendo la penicilina más activa y siendo el fármaco de elección.

Sin inactivos contra Listeria monocytogenes , especies de enterococos y estafilococos resistentes a meticilina. (fundamento de resistencia es el cambio de las PBP). No tiene actividad contra GRAM negativos.

El uso de aminopenicilinas está indicado en infecciones respiratorias altas y bajas, gastroenteritis bacteriranas (solo ampicilina), endocarditis, meningitis, infecciones urinarias producidas por microrganismos sensibles. (no productores de b-lactamasas), la amoxacilina es recomendada como parte de la terapia combinada de ulceras e infecciones por Helicobacter pyolori.

Las penicilinas anti pseudomonicas y de espectro extendido esta indicadas en el tratamiento de infecciones producidas por bacilos GRAM negativos resistentes, en especial Pseudomona auruginosa , y debe utilizarse combinada con otros fármacos antipseudomonicos, por lo geneal aminoglucósidos ; para las infecciones no urinarias por pseudomonas , al menos durante los primeros días. Las ureidopenicilinas, sobre todo piperacilina, son activas frente a muchas cepas de Klepsiella, Enterobacter, Serratia marcescens y Providentia. Y pueden utilizarse para infecciones producidas por estos microorganismos.

La piperazilina todavía se utiliza bastante en combinación con Tazobactan (por la producción de B-lactamasas) aunque esta combinación usada con mucha frecuencia contra P. aeruginosa, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Providencia, generalmente no suele ser mejor porque son

productoras de B -lactamasas de grupo C (no se inhiben con los inhibidores de B- lactamasa y la piperacilina puede utilizarse sin tazobactan en infecciones causadas por estos microorganismos.

USO PREVENTIVO

La penicilina benzatinica, 1,2 y 2,4 millones de unidades VIM pueden utilizarse en profilaxis de fiebre reumática, (también con penicilina G y V 200000 UD via oral cada 12 horas). También se han erradicado brotes de infecciones por S. pyognes, con dichos esquemas y además con dosis diarias de penicilina procaínica. Administación de amoxicilina y ampicilina en niños anesplenicos y agammaglobulinemicos para evitar infección por Haemophilus influenzae y pneumoniae. Se recomienda dosis única oral 2g para prevenir endocarditis infecciosa.

FRMACOCINÉTICA

La penicilina G es inestable en medio ácido. Las penicilinas que no son destruidas en el estómago, se absorben a nivel del duodeno. Los alimentos pueden reducir la absorción y retardar los niveles del pico sérico. Las penicilinas se unen a las proteinas séricas en un rango variable, de 15% para las aminopenicilinas a 97% para la dicloxacilina. Sólo el compuesto libre ejerce acción antibacteriana. Como la unión a las proteinas es un fenómeno reversible, es posible que al liberarse en la sangre o los tejidos ejercerza su actividad.

Absorción. La penicilina G tiene una pobre absorción por el tubo digestivo, el pH tan bajo de las secreciones gástricas destruye rápidamente al antibiótico y se absorbe apenas una tercera parte de la dosis administrada oralmente. Dada la elevación del pH gástrico que se observa en las edades extremas de la vida (recién nacidos y ancianos mayores de 65 años) se explica una mayor absorción oral en estos grupos de edades. La absorción se produce principalmente en el duodeno y alcanza niveles sanguíneos máximos de 30 a 60 minutos, habitualmente el resto de la dosis ingerida (2/3), no se absorbe y pasa al colon donde es inactivado por las bacterias y una pequeña cantidad es excretada por las heces. Por lo antes expuesto, la dosis oral de penicilina G debe ser 4 ó 5 veces mayor que la intramuscular, para obtener concentraciones sanguíneas terapéuticas. La ingestión de alimentos simultáneamente disminuye aún más la absorción del fármaco.

La penicilina V (fenoximetilpenicilina) posee la ventaja sobre la G de que es relativamente estable frente a la acidez gástrica, por lo que se absorbe en el tubo digestivo. Esta forma del antibiótico después que escapa al medio ácido del estómago se solubiliza en el líquido duodenal y es absorbida bastante bien, aunque incompletamente, en la porción alta del intestino delgado; con dosis similares se alcanzan concentraciones plasmáticas 4 ó 5 veces mayores que de penicilina G. La concentración sanguínea en un adulto después de ingerir una dosis de 500 mg de fenoximetilpenicilina es de 3 microgramos por mL, una vez absorbida se distribuye por el organismo y luego es excretada por el riñón de igual forma que la G.

Otras penicilinas que en mayor o menor medida son absorbibles por la vía oral son: la dicloxacilina, cloxacilina, oxacilina (isoxazolilpenicilinas) cuyo rango de absorción varía entre el 30 y el 80 % por la vía enteral, la nafcilina, que aunque utilizable oralmente, su absorción es irregular y menos eficaz que las anteriores; la ampicilina, muy estable en medio ácido y con muy buena absorción oral, aunque es superada por la amoxicilina cuya absorción digestiva es más rápida y completa.1-4

Las penicilinas parenterales se aprovechan en el 100 % sus semidesintegraciones varían de acuerdo con el derivado y al grado de funcionalismo renal. Se han creado preparados de penicilina de acción prolongada como la procaínica y la benzatínica, las que administradas por vía intramuscular alcanzan concentraciones séricas eficaces de 12 a 24 horas y 3 a 4 semanas respectivamente.

La vida media en suero es corta: 30 minutos para la penicilina G acuosa, 60 minutos para las penicilinas de espectro ampliado. Son poco o nada metabolizadas en el organismo y especialmente eliminadas por el riñón a través de excreción tubular y filtración glomerular.

Las penicilinas, por lo general, no se metabolizan en forma extensa a nivel hepático a excepción de las isoxazolil y las ureído-penicilinas

El probenecid bloquea la excreción y en consecuencia aumenta los niveles séricos de penicilina. Las dosis diarias deben ajustarse en casos con insuficiencia renal severa, para evitar niveles excesivos y efectos tóxicos. Las penicilinas se eliminan por secreción activa a nivel de las células del epitelio tubular del riñón la cual puede ser bloqueada con probenecid que eleva los niveles sanguíneos del antibiótico y prolonga su semidensintegración.

Aunque la excreción biliar es mínima para la mayoría de las penicilinas, es importante para nafcilina, oxacilina y ureidopenicilinas. Para estas penicilinas no se necesita ajuste en caso de fallo renal, o el ajuste es menor para las ureidopenicilinas. Salvo las penicilinas penicilinasa-resistentes, las otras son removidas por hemodiálisis y diálisis peritoneal.

En la insuficiencia renal se requiere modificar las dosis de la mayor parte de las penicilinas, debido a su excreción extrarrenal, las antiestafilocócicas y antipseudomonas también deben reajustarse sus dosis en caso de falla hepática asociada. La ticarcilina y la carbenicilina son las que más prolongan su semidensintegración en la insuficiencia renal, que puede llegar de 1 hasta más de 12 horas.

Los compuestos penicilínicos se distribuyen bien por casi todas las cavidades y líquidos corporales, aunque su concentración intracelular es baja por su insolubilidad en lípidos y sus características polares; en ausencia de inflamación penetran poco en el LCR y en el humor acuoso del ojo. Las concentraciones biliares de las penicilinas casi siempre exceden a las séricas, especialmente la nafcilina y la mezlocilina alcanzan concentraciones en la bilis 100 veces superiores a las séricas. Todas las penicilinas tienen buena penetración en los tejidos, excepto próstata, ojo y meninges no inflamada. La mayoría de las penicilinas son insolubles en lípidos por lo que no penetran en las células. La variación en la distribución de las diferentes penicilinas en el organismo depende de su configuración molecular y unión a las proteínas. Todas las penicilinas pasan a la placenta y se excretancon la leche materna. A pesar de que en la clasificación anteriormente expuesta la penicilina G es subdividida en sus formas orales y parenterales, por razones de comodidad y teniendo en cuenta que su uso clínico, espectro antimicrobiano y composición química son similares, en esta sección las comentaremos como un solo tópico o aspecto nombrado: Bencilpenicilinas.

REACCIONES ADVERSASLos principales efectos adversos de las penicilinas son reacciones de hipersensibilidad, que varían en severidad desde erupción cutánea hasta anafilaxia. Son capaces de actuar como haptenos.

∑ Peniciloil y ácido penicilánico son los principales determinantes (mayores) de la alergia a la penicilina.

∑ El determinante peniciloil, que se produce a través de la apertura del anillo R-lactamico, permite la unión de amida a las proteínas, es el más importante componente antigénico.

∑ Ácido penicilánico y sus derivados se producen cuando las penicilinas reconstituidas se descomponen en solución debido a la acidez o elevación de la temperatura.

∑ Determinantes menores de alergia son la Benzyl penicilina en si mima y Benzil peniciloato, que puede actuar como agentes sensibilizantes o por su cuenta provocar una reacción alérgica. Ambos determinantes mayores y menores pueden estar involucrados en las reacciones anafilácticas, así como en las reacciones de urticaria. Estas reacciones están mediadas por inmunoglobulina E (IgE). Determinantes menores son la causa principal de las reacciones anafilácticas. Una persona que ha sido sensibilizado por el complejo hapteno-portador puede tener una reacción a la penicilina sola o penicilina que se ha formado dímeros o polímeros en solución. A pesar de una historia de alergia a la penicilina es muy común, sólo el 10% tendrá una reacción alérgica.

La enfermedad del suero se puede producir con las penicilinas, pero es muy poco frecuente. Se caracteriza por fiebre, dolores articulares, urticaria y edema angioneurótico. Dermatitis exfoliativa y síndrome de Stevens-Johnson son formas raras de reacciones alérgicas a las penicilinas. Las erupciones morbiliformes que se desarrollan después de la

terapia con penicilina probablemente se deben a anticuerpos IgM al hapteno bencilo peniciloil y a los determinantes menores. En muchos pacientes, estas erupciones desaparecen, incluso si la penicilina se continúa, debido a la producción de anticuerpo IgGblocking. Existe el riesgo, sin embargo, que la erupción pueda progresar a la descamación generalizada. Si una reacción de hipersensibilidad se produce, epinefrina por vía intramuscular o por vía intravenosa generalmente aborta la reacción. Los antihistamínicos y los corticosteroides no han demostrado ser de beneficio. Otra reacción alérgica a las penicilinas es la de vasculitis alérgica con el desarrollo de lesiones cutáneas y viscerales similar a la encontrada con periarteritis nodosa. Esta reacción es extremadamente rara. La toxicidad hematológica es rara, aunque neutropenia se ha encontrado con el uso de todos los tipos de penicilinas, particularmente cuando se usan largas dosis. El mecanismo de la neutropenia es desconocida, y recuento de glóbulos blancos vuelven a la normalidad rápidamente si el agente agresor se interrumpe. A veces una dosis menor de fármaco puede usarse sin producción de neutropenia. Anemia hemolítica Coombs positiva se produce raramente por penicilinas. Todas las penicilnas en altas concentraciones, en particular ticarcilina, se unen al sitio del receptor de adenosina difosfato en las plaquetas, que impiden la agregación plaquetaria normal. Sangrado clínicamente significativo se produce con poca frecuencia

La toxicidad renal de las penicilinas es variable, desde vasculitis alérgica a nefritis intersticial. Nefritis intersticial, más común con la meticilina, se ve con todas las penicilinas. El síndrome clínico es una de erupción macular, fiebre, eosinofilia, proteinuria, eosinofiluria y hematuria. Inicialmente, la reacción es una de insuficiencia renal no oligúrica con una disminución del clearance de creatinina y un aumento de nitrógeno de urea en suero y las concentraciones de creatinina en suero. Esta reacción puede progresar a anuria e insuficiencia renal. La biopsia del riñón muestran un infiltrado intersticial de células mononucleares y eosinófilos con daño tubular sin lesiones glomerulares. La interrupción de penicilina resulta en la recuperación de la función renal a lo normal en la mayoría de los casos. La administración de dosis maxima de cualquier penicilina, pero más a menudo ticarcilina, puede dar lugar a hipopotasemia, debido a la gran dosis de anión no reabsorbible presentado a los túbulos renales distales, lo que altera la excreción de H resultando en perdida de K.

Toxicidad del sistema nervioso central en forma de crisis mioclónicas pueden seguir la administración de dosis maxima de penicilina G o ampicilina. Si se reduce la función renal, los fármacos se acumulan, y esta forma de toxicidad se vuelve más probable. Instilación directa de pequeñas dosis de oxacilina o nafcilina en los ventrículos en el momento de la cirugía para la colocación de derivaciones auriculoventriculares no ha dado lugar a convulsiones. La aplicación directa de la penicilina hasta la corteza provoca actividad convulsiva.

Trastornos gastrointestinales puede seguir el uso de cualquiera de las formas orales, pero son más pronunciados con ampicilina. Colitis asociada a antibióticos debido a Clostridium difficile se ha seguido el uso de cada una de las penicilinas. Todas las penicilinas si se

utilizan en dosis altas durante periodos prolongados pueden abolir la flora bacteriana normal, con la consiguiente colonización resistente con bacilos gram-negativos o con hongos como Candida.

Las anormalidades en los resultados de pruebas de función hepática, tales como la elevación de la fosfatasa alcalina y aminotransferasas, con mayor frecuencia después de la utilización de oxacilina. La patogénesis de la reacción hepática es desconocida. Lesión hepática mayor es muy poco común, y las enzimas hepáticas vuelven a los valores normales a los pocos días de la terapia de la interrupción.

REACCIONES ADVERSAS A LA PNC (DOSAGE)SNC Convulsiones, confusión, letargia, fiebre, mareos.Dermatológico Rash, urticariaEndocrinometabolico Desbalance electroliticoHematológico Anemia hemolítica, neutropenia.Gastrointestinal Diarrea, colitis.

Local Dolor en el sitio de inyección , TromoboflebitisMuscular MiocloniasRenal Nefritis intersticialCardiovascular Penicilina G Procainica: depresión miocardica,

vasodilatación, anomalías de conducción. Misceláneas Reacción de Jarisch / Herxheimer*, de

hipersensibilidad, anafilaxia. *Se caracteriza por fiebre repentina y transitoria con lesiones cutáneas que se asocia a la

administración de penicilina u otros antibióticos en el tratamiento de la sífilis, leptospirosis o fiebre recurrente.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS.

ß La penicilina no debe ser tomada conjuntamente con otros antibióticos como el cloranfenicol, eritromicina, tetraciclina o neomicina, entre otros, porque se reduce la efectividad de la penicilina (pueden antagonizar la actividad de la penicilina). Se sabe que la penicilina disminuye el efecto de A.C.O. y que las reacciones secundarias ocurren con más frecuencia al combinar la pencilina con los beta bloqueantes. También interfiere con la absorción del atenolol y a grandes dosis, la penicilina potencia el efecto de los medicamentos anticoagulantes.

ß No se recomienda tomar refrescos carbonatados o ciertos jugos naturales, pues el ambiente ácido de estas bebidas pueden destruir la droga. Por ello, las penicilinas orales deben ser ingeridos en ayunas o unas 2 horas después de comer. La amoxicilina puede ser administrada con la comida.

ß El ácido aminohipúrico compite por el mecanismo de excreción de las penicilinas por lo que aumenta su actividad y toxicidad. Se desconoce el mecanismo mediante el cual la penicilina disminuye el efecto de la heparina. El probenecid aumenta las concentraciones sericas y por ende los efectos de los derivados de la penicilina interfiriendo con su excreción tubular y disminuyendo su volumen de distribución.

ß Se cree que la quimotripsina por la vía oral aumenta la absorción y eleva los niveles sanguíneos de la penicilina pero faltan datos de valor clínico que lo confirmen.

ß El mecanismo de la interacción con la amisometradina (Rolicton) es una interferencia con el transporte que facilita el paso de esta droga dentro de la célula.

ß Los antiácidos inhiben la acción de las penicilinas porque aumenta su ionización y en consecuencia disminuyen su absorción.

ß Como las penicilinas por su mecanismo de acción actúan solamente sobre las células en crecimiento, la administración de agentes bacteriostáticos que inhiban el crecimiento de las bacterias en forma conjunta, inhiben el efecto de las penicilinas.

ß La fenilbutazona y los salicilatos exhiben un mecanismo similar en su interacción con las penicilinas ya que disminuyen la unión de éstas con las proteínas plasmáticas y en

consecuencia aumentan los niveles plasmáticos. La sulfametoxipiridazina se comporta en igual forma.

USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Factor de riesgo en el embarazo: B.(Según FDA no hay evidencia de riesgo en humanos).

Uso durante el embarazo: Los estudios de reproducción que se realizaron en ratas, ratones y conejos no revelaron evidencia de alteraciones de la fertilidad ni daño al feto debido al uso de bencilpenicilina. La experiencia con el uso de penicilinas durante el embarazo hasta el momento no ha demostrado evidencia positiva de eventos adversos en los fetos, ya que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en humanos. Este fármaco deberá usarse durante el embarazo solamente que exista una indicación precisa.

Uso durante la lactancia: La bencilpenicilina soluble es excretada en la leche materna. Los efectos sobre el lactante, si acaso los hay, se desconocen. Se debe proceder con precaución al administrar PENICILINA G BENZATÍNICA a una mujer que está amamantando. Entra en la leche materna / Compatible.

CONTRAINDICACIONES.

Hipersensibilidad a penicilina o sus componentes.

La bencilpenicilina se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad renal o insuficiencia renal ya que el fármaco se elimina por mecanismos renales. Puede ser necesario reducir las dosis en estos pacientes. El uso de grandes dosis de penicilina parenteral G potásica o penicilina G sódica con precaución en los pacientes con desequilibrio electrolítico.

Como resultado de la administración de grandes dosis de penicilina G sódica o potásica entran en el organismo cantidades respetables de sodio o de potasio. La sal de potasio de la penicilina G contiene aproximadamente 1,7 mEq de potasio/millón de unidades y 0,3 mEq de sodio unidades/millon de unidades. La sal sódica de la penicilina G contiene 2 mEq de sodio/millón de unidades

La penicilina debe usarse con precaución en pacientes con hipersensibilidad a las cefalosporinas o hipersensibilidad los antibióticos tipo imipenem. Debido a su similitud estructural con las cefalosporinas y el imipenem, estos pacientes son más susceptibles a reacciones de hipersensibilidad cruzada.

Las formulaciones de penicilina G benzatina y penicilina G procaína deben ser administrada solamente por vía intramuscular (IM). Nunca se deben administrar por vía intravenosa. Se debe evitar la inyección intramuscular de estas suspensiones cerca de los principales nervios o los vasos sanguíneos ya que esto podría causar un daño neurovascular.

Los pacientes alérgicos a la procaína o con antecedentes de hipersensibilidad a los anestésicos locales tipo ester también pueden ser alérgico a la penicilina G procaína, que es un compuesto equimolar de procaína y la penicilina G. Por lo tanto, penicilina G procaína está contraindicado en cualquier paciente con una reacción de hipersensibilidad a la procaína. A los pacientes con antecedentes de sensibilidad a los anestésicos locales de tipo éster (cocaína, benzocaína, procaína, tetracaína y clorprocaína) se les puede administrar una dosis de prueba de la procaína por vía intradérmica (0,1 ml de una solución de procaína 2.1%): el desarrollo de eritema, ronchas, o erupción indica la sensibilidad a la procaína y no debe ser utilizada la penicilina-procaína.

Las penicilinas se deben utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad gastrointestinal, especialmente colitis, debido a que los efectos adversos gastrointestinales asociados con la terapia con penicilina pueden agravar la situación. Además, los pacientes que presenten diarrea mientras toman o poco después de tomar penicilinas deben ser considerados para el diagnóstico diferencial de la colitis pseudomembranosa asociada a antibióticos.