Osteoporosis: Nuevos Horizontes Terapéuticos

Dr. Luis Górriz Añorbes

Seminario de Actualización en Osteoporosis

Junio 2010

Osteoporosis: Definición

NIH Consensus Development Panel. JAMA 2001;285:785-795

“Enfermedad sistémica que

produce una masa ósea baja con

alteración de la arquitectura normal

del hueso resultando en un aumento de la fragilidad y riesgo de

fractura”

Luis Górriz A.

Mortalidad en fractura de cadera

• Adultos mayores riesgo de morir 5 a 8 veces más en primeros 3 meses

• Exceso de mortalidad anual persiste, 1-5-10 años, en ambos sexos

• 18%, 26% y 20%; mujer, blanca, 8%, 18% y 22%

• A cualquier edad, riesgo es mayor en hombres

Haentjens P, Magaziner J. Ann Intern Med 2010, 152: 380-390 Luis Górriz A.

Farmacoterapia

Inhibidores de Estimuladores de Resorción Formación

Estrógenos HPT MSREs Ranelato estroncio Calcitonina Fluoruro sódico Bifosfonatos Andrógenos

Luis Górriz A.

Bifosfonatos

Efecto dual sobre el hueso

Resorción Formación

Keen RW. Bisphosphonates. Osteoporosis. 1rd ed. New York: Oxford University Press; 2008. p. 61-69.

Marcadores bioquímicos de recambio óseo

Formación Resorción Osteoblastos en Suero Osteoclastos en suero Fosfatasa alcalina ósea Fosfatasa ácida tartrato resistente Osteocalcina

Matriz ósea en suero Propéptido-C-procolágena Tipo I Telopéptido-N-colágena Tipo I Propéptido-N-procolágena Tipo I Telopéptido-C-colágena Tipo I

Matriz ósea en orina Uniones piridinolina y desoxipiridinolina

Telopéptido aminoterminal de colágena Tipo I

Alendronato: Reducción fosfatasa alcalina

Bone H, Hosking D, et al. N Engl J Med 2004; 350: 1189-1199

○ Placebo: 0 - 21%

● Alendronato 5 mg: 35% - 52%

■ Alendronato 10 mg: 50% - 61%

♦ Descontinuaron: 29% - 59%

Ácido zoledrónico: Reducción fosfatasa alcalina

Med

ia d

e F

AL Ó

sea S

éri

ca (

ng

/mL)

0 6 12 18 24 30 36

Meses

4

0

16

18

20

12

2

8

10

6

14

ZOL 5 mgPlacebo

Dosis Anual

24-34%

Black D, Delmas P, et al. N Engl J Med 2007; 356: 1809-1822

Luis Górriz A.

¿Hacia dónde vamos?

Inh. Catepsina K

Péptido 2 Glucagon-like

PTH 1-31

Señalización Wnt

Esclerostina

Dickkopf-1

Luis Górriz A.

Células mononucleares

Pre-osteoclásticasfms

RANK-L

CSF-1Células estromales

Pre-osteoblásticasRANK

Osteoclasto= = =

Osteoblastos conectados por brechas de unión

Reclutamiento Osteoclastos

L.G.

Adaptado de Kenneth et al. Arthritis & Allied Conditions pág. 2475, 2005

OPG

Luis Górriz A.

Osteoblastos

RANK-L

RANK

Osteoclasto=

Denosumab

L.G.

Ac. humano IgG2

Receptor del RANKL con alta afinidad y especificidad

Simula a la OPG

SC cada semestre

Aprobado FDA Agosto 2009

Cummings, S, San Martin J, et al. N Engl J Med 2009;361. Descargado de www.nejm.org en Agosto 12, 2009

Luis Górriz A.

Denosumab:Freedom Trial

• Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, comparado con placebo

• 7868 mujeres, 60-90 años,”T Score” entre -2.5 y -4.0 en columna o cadera

• 60 mg denosumab o placebo, SC, cada 6 meses por 36 meses

• Punto final 1rio: Nueva Fx vertebral• Puntos 2rios: Fx’s no-vertebrales y de

caderaCummings, S, San Martin J, et al. N Engl J Med 2009;361. Descargado de www.nejm.org en Agosto 12, 2009

Luis Górriz A.

Freedom Trial: Resultados

Cummings, S, San Martin J, et al. N Engl J Med 2009;361. Descargado de www.nejm.org en Agosto 12, 2009

Disminución relativa del riesgo de

fractura del 68%

7.2% Vs 2.3%

P<0.001

Luis Górriz A.

Freedom Trial: Resultados

Cummings, S, San Martin J, et al. N Engl J Med 2009;361. Descargado de www.nejm.org en Agosto 12, 2009

Disminución relativa del riesgo de

fractura del 20%

8.0% Vs 6.5%

P<0.01

Luis Górriz A.

Freedom Trial: Resultados

Cummings, S, San Martin J, et al. N Engl J Med 2009;361. Descargado de www.nejm.org en Agosto 12, 2009

Disminución relativa del riesgo de

fractura del 40%

1.2% Vs 0.7%

P<0.04

Luis Górriz A.

Resorción Ósea

Osteoclastos

Catepsinas B,L,S y K

Iones hidrógeno

Deal C. Future therapeutic targets in osteoporosis. Current Opinion in Rheumatology 2009, 21:380-85

Desmineralización

Degradación de matriz por proteasas de cisteína (K disuelve colág. Tipo I)

Inh. catepsina afectan menos la formación ósea

Balicatib

Odanacatib

K

KK

B

L

S

Luis Górriz A.

Odanacatib (MK-822)

• Estudio aleatorizado, controlado, 24 meses, 399 mujeres posmenopáusicas

• Puntaje “T” entre -2.0 y -3.5• Oral, cada semana • DMO +5.5 y+3.2% en columna/cadera• N-telopéptido colág. Tipo I orina -52%• Fosf. alcalina ósea -13%• Concluyen menos inh. formación ósea; droga

segura y sin eventos adversosMcClung M, Bone H, et al. Odanacatib in the treatment of postmenopausal women. J Bone Miner Res 2008; 23:S82.

Luis Górriz A.

Péptido 2 Glucagón-like

Henriksen D, Alexandersen P, et al. J Bone Miner Res 2007; 22:S37.

• Péptido 2 glucagón-like hormona intestinal liberada en respuesta a ingesta comida

• Remodelación ósea ritmo circadiano con aumento nocturno

• Ritmo afectado por comida y aumenta en el ayuno nocturno

• Tx con GLP-2 hora somni resorción ósea

• GLP-2 no reduce la formación ósea

Luis Górriz A.

Péptido 2 Glucagón-like

• Estudio 120 días, fase II, 160 mujeres posmenopáusicas

• DMO de la cadera• del aumento nocturno del C-telopéptido

(resorc. ósea)• No efecto en osteocalcina (form. ósea)• Ventaja sobre otros agentes antiresortivos

que disminuyen la formación óseaHenriksen D, Alexandersen P, et al. J Bone Miner Res 2007; 22:S37.

Luis Górriz A.

Hormona paratiroidea

Jiang et al. JBMR 2003

Primer Tx anabólico para la osteoporosis

HPT humana recombinante diaria, SC

HPTh 1-34 o teriparatida

HPTh 1-84, molécula completa

Luis Górriz A.

PTH 1-31Efectos PTH mediados receptor-1 (receptor unido a proteína G)

Fragmentos amino-terminal diferentes tienen efectos anabólicos diferentes

HPT 1-31 cíclica mejor perfil anabólico

Estudio fase II, mujeres posmenopáusicas, 1 año, aumenta DMO columna lumbar en 11%

Deal C. Future therapeutic targets in osteoporosis. Current Opinion in Rheumatology 2009, 21:380-85

Luis Górriz A.

Señalización Wnt

Lane N, Yao W. Build Up Bone: Current management of osteoporosis. The Rheumatologist. 2007;1(6):18-20

Luis Górriz A.

Esquema señalización Wnt/B-catenina

Luis Górriz A.

Inhibidores señalización Wnt/B-catenina

sFRP-1Factores inh. Wnt

Esclerostina y Dickkopf-1

Antagonistas evitan activación de vía Wnt,

disminuyen señalización y la osteogénesis

Anticuerpos contra inhibidores o deficiencias

de ellos formación ósea

Luis Górriz A.

Resumen

• Opciones terapéuticas se vislumbran en el horizonte al entender mejor la fisiología de la OP

• Nuevos agentes antiresortivos con menos interferencia en la formación ósea y

• Nuevos agentes anabólicos cuyo blanco es la señalización Wnt son promisorios

Luis Górriz A.

Gracias por su atención