biología del cáncer robert weinberg presentacion capitulos 12 - 16
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Capítulo 12:Mantenimiento de la integridad genómica y desarrollo del cáncer
Escuela Nacional de Medicina y HomeopatíaLaboratorio de Biología Celular y Productos Naturales
Instituto Politécnico NacionalInstituto Politécnico Nacional
México D.F. Febrero de 2015 Sergio I. Angles Falconi
The Biology of CancerRobert A. Weinberg
La capacidad de meter la pata ligeramente es la verdadera maravilla de ADN. Sin este atributo especial, todavía sería de bacterias anaerobias y no habría música.
Lewis Thomas, biólogo, 1979
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• Factores químicos• Factores físicos • Factores
biológicos
¿Qué es el Cáncer?
El ADN participa en diversas reacciones químicas y como tal puede sufrir de modificaciones.
•Espontáneas•Inducidas
Es un término utilizado para enfermedades en el que células anormales se dividen sin control y que
pueden invadir tejidos adyacentes. Las células cancerígenas también pueden esparcirse a otras
partes del cuerpo a través de la sangre y el Sistema linfático.
National Cancer Institute, 2013
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Mecanismos de reparación
• La integridad estructural y por lo tanto baja mutabilidad de ADN depende de un conjunto
amplio y complejo de los mecanismos biológicos y bioquímicos que trabajan para garantizar
que las mutaciones somáticas que se acumulan en los tejidos sean pocos.
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Célula madre
rara vez se divide
Protección anatómicamente a agentes tóxicos
La organización del tejido y la protección del genoma de células madre
Riesgo de mutaciones
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Las células madre y la organización de las criptas gastrointestinales
Mucinas
Mecanismos en el cual las células madre son anatómicamente protegidos.Mucinas – proteínas altamente glicosiladas
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CORRECCIÓN POR LA DNA POLIMERASA
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PROTEÍNAS QUE REPARAN ERRORES DE LA DNA POLIMERASA
Tartamudeo
Omite
Reparación de bases mal apareadas (MMR)
MMRMutSMutL
En E. coli, este sistema actúa uniéndose al desemparejamiento y a una base metilada adyacente, corta la cadena no metilada (recién sintetizada) hasta una distancia de 1-2 kb del mismatch, una endonucleasa corta los nucleótidos contenidos en el asa, y la polimerasa rellena el hueco.
Loop
Loop
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Células están en constantes ataques por procesos bioquímicos endógenos
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DEPURINACIÓN
Implica la ruptura del enlace glucosídico entre la base y la desoxirribosa y la pérdida posterior del residuo de guanina. En general los sitios apurínicos son reparados, pero si permanecen se producen mutaciones durante la replicación.
Espontáneamente
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DESAMINACIÓN
Ocurrir espontáneamente a
pH neutro
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OXIDACIÓN
Este proceso resulta por las acciones de las especies reactivas de oxígeno (ROS)
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Genoma celular esta bajo el ataque de agentes
mutágenos exógenos y sus metabolitos
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UV
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AGENTES ALQUILANTES
Agentes alquilantes forman enlaces covalentes con las bases del ADNGrupos metilos juegan un papel muy importante en las rutas biosintéticas. En los sistemas biológicos, los agentes alquilantes interfieren en la división celular, y su acción se considera citotóxica; por eso se usan en el tratamiento de las neoplasias. Además son citolíticos, mutágenos, carcinógenos y teratógenos, e inhiben la glucólisis, la respiración y varios procesos bioquímicos.
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TOXINAS Y CÁNCER
Aflatoxina se genera en granos y cacahuates mal almacenados
Carcinoma hepatocelular
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AMINAS HETEROCÍCLICAS
Contacto frecuente, alimentos
cocinados a altas
temperaturas carnes rojas
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Enzimas que ayudan a reparar el ADN por agentes mutágenos
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Etil-nitrosourea
Peróxidos de lípidos (Inflamación)
06 - metilguanina - ADN metiltransferasa
La enzima AlkB de bacterias puede eliminar los aductos resultantes , así como aductos de metilo más simples .
Desalquilación
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BER
Se logra mediante enzimas que reconocen bases químicamente alteradas . Estas enzimas DNA glicosilasa rompen el enlace glicosil. El deoxyribosylphosphate base libre se escindió luego por una AP endonucleasa (APE) especializado para eliminar los azúcares de base libre. En la escisión actúa la ADN polimerasa y es sellado por una ADN ligasa.
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Reconocen distorsiones
voluminosas en la hélice
Escinden una secuencia de 24 a
29 nucleótidos
NER
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Fallas en los mecanismos
de reparación
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Está asociada con un defecto en el
mecanismo de reparación del DNA
dañado por la luz ultravioleta,
concretamente la reparación por
escisión de bases (NER). La lesión más
significativa que produce la luz
ultravioleta sobre el ADN consiste en la
formación de los dímeros de timina en
una misma cadena de ADN.
Xerodermia pigmentosa
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PUEDEN PROVOCAR CÁNCER…
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Capítulo 13:Interacciones heterotípicas y biología de la angiogénesis
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Instituto Politécnico NacionalInstituto Politécnico Nacional
The Biology of CancerRobert A. Weinberg
Sergio I. Angles Falconi
Las ideas simples son erróneas. Ideas complicadas son inalcanzables.Paul Valéry, poeta, 1942
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Parénquima: epitelio funcional
de un órgano.
Estroma: tejido conectivo,
vasos y nervios que rodean o
nutren al parénquima.
CONCEPTOS GENERALES
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Los tumores son tejidos complejos que
dependen de la intercomunicación
entre los diversos tipos de células. De
hecho, la mayoría de los tumores son
histológicamente tan complejos como
los tejidos normales en que se presentan.
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Las células estromales dentro de un tumor puede incluir fibroblastos, miofibroblastos,
células endoteliales, pericitos, células del músculo liso, adipocitos, macrófagos,
linfocitos, y células mastocitos.
Cáncer de pulmón de células no pequeñas. Linfocitos T – antígeno positivo a CD4
Carcinoma de células escamosas de la cavidad oral. Fibrocitos– antígeno positivo a CD34
Carcinoma de células escamosas de faringe. Células mastocito – antígeno positivo a CD117
COMPLEJIDAD ESTROMAL
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La matriz extracelular especializada (ECM) llamada membrana basal (BM) separa las células epiteliales del estroma. Como se muestra en esta micrografía electrónica.
MEMBRANA BASAL
La mayoría de los carcinomas
dependen absolutamente de las
células del estroma reclutados
para diferentes tipos de apoyo
fisiológico.
Esta dependencia se pierde sólo
en el pequeño subgrupo de
tumores que progresan a un
estado extremadamente maligno.
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Adhesiones focales: Unen los filamentos de actina de las fibras de la matriz extracelular. (Integrinas)
Hemidesmosomas:Unen los filamentos intermedios a la matriz extracelular. (Integrinas)
Uniones comunicantes: Permiten el paso de iones y pequeñas moléculas hidrosolubles (Conexinas).
Desmosomas: Unen los filamentos intermedios de una célula a los de la adyacente (Cadherinas).
Uniones adherentes: Unen los haces de actina de una célula a los de la adyacente (Cadherinas).
Uniones oclusivas: Sella la unión entre dos células vecinas. (Claudinas).
INTERACCIONES CELULA-CELULA Y CELULA-MATRIZ EXTRACELULAR
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MEMBRANA BASALMEMBRANA BASAL
Este dibujo esquemático indica
que la membrana basal se
compone en gran parte de
cuatro principales proteínas ECM,
a saber, laminina, colágeno tipo
IV, perlecan, y nidogen. Esta
malla molecular altamente
permeable
permite a una variedad de
moléculas pasar a través de
ambas direcciones.
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ARTERIAS: Vasos que llevan la sangre oxigenada del corazón a las demás partes del cuerpo.
VENAS: Vasos sanguíneos que llevan la sangre desoxigenada desde los capilares al corazón y se reoxigena a su paso por lo pulmones.
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Proceso fisiológico que consiste en la formación de vasos sanguíneos nuevos a partir de los vasos preexistentes.
Los tumores no pueden crecer más allá de un cierto tamaño, debido a carencia de oxígeno y de otros nutrientes
esenciales.
Células endoteliales
Factores de crecimiento que estimulan la proliferación de células no endoteliales cercanas y liberación de PDGF y HB-EGF.
Pericitos (Célula peri-endotelial)Células vasculares del músculo liso
Creación de la capa externa de los vasos capilares
ANGIOGENESIS
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INMUNOFLUORESCENCIACapilares de tráquea de
ratón CD31 red bien organizada de los vasos
MICROSCOPÍA ELECTRÓNICADE BARRIDOun capilar se ve a parecerse a un tubo de paredes lisas cilíndricas con pericitos
MICROSCOPÍA ELECTRÓNICADE TRANSMISIÓNsu pared se construye por el citoplasma de una célula endotelial
MICROVASOS SANGUÍNEOS
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Vénulas y Arteriolas
Capilares
Pericitos (rojo). Células endoteliales (verde).
DISTRIBUCIÓN DE PERICITOS, CÉLULAS DEL MÚSCULO LISO Y CÉLULAS ENTOTELIALES
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ANGIOGENESIS
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LOS MACRÓFAGOS Y SU PARTICIPACIÓN EN LA ACTIVACIÓN DEL ESTROMA ASOCIADO A LA TUMORIGÉNESIS
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El crecimiento de los vasos asociados al tumor se observa a través de una ventana que se ha insertado en la piel del ratón sobre el tumor.
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Este diagrama presenta los principales reguladores fisiológicos que trabajan para promover o inhibir la angiogénesis en los tejidos e indica que es el equilibrio entre estos dos grupos
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El tratamiento de los ratones portadores de tumores de islotes angiogénicos establecidos ( izquierda ) durante 4 semanas con el inhibidor del receptor de PDGF SU6668 más el inhibidor de VEGF - R SU5416 resultados en la regresión de la vasculatura (a la derecha ) .
INHIBIDORES
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Capítulo 14:
Mudanza: Invasión y Metástasis
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Sergio I. Angles Falconi
No es el nacimiento, matrimonio o fallecimiento, sino la gastrulación, el momento verdaderamente más importante en su vida.
Lewis Wolpert, embriólogo, 1986
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La invasión es la migración y la penetración directa por las células del cáncer
en los tejidos vecinos.
La metástasis es el proceso de propagación de
células cancerosas a un órgano distinto de aquel
en que se inició. Ocurre generalmente por vía
sanguínea o linfática.
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Tumores diseminados. Fluorodeoxyglucosa metabolismo. Linfoma no Hodkings metastásico.
El diagnóstico de metastasis frecuentemente representa la sentencia
de muerte de un paciente con cáncer
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Tamaño del tumor primario y su relación a la probabilidad de metástasis
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Eventualmente, algunos de los micro metástasis puede
adquirir la capacidad de colonizar el tejido en el que han
aterrizado, lo que les permite formar una metástasis
macroscópica
Pasos del proceso de invasión / Metástasis
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Membrana Basal
Estroma
Fibroblastos y Células
inflamatorias
Invasión coordinada de células de carcinoma escamoso
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(A) Una célula metástasica en un capilar. (B) un gran número de plaquetas se unen a las células cancerosas, formando una microtrombos. (C) La célula de cáncer empuja a un lado una célula endotelial en una pared del capilar, consiguiendo de esta manera el contacto directo con la membrana basal capilar bajo. (D) En el plazo de un día, el microtrombos se disuelve por las proteasas en la sangre.(E) La célula de cáncer comienza a proliferar en el lumen del capilar. (F) A veces, las células cancerosas se rompen a través de la membrana basal capilar e invaden el tejido del parénquima circundante.
microtrombos
EXTRAVASACIÓN
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COLONIZACIÓN: Proceso en el cual las células metastásicas
forman un tumor en el nuevo parénquima de un tejido.
MICROMETÁSTASIS: Proceso en el cual las células metastásicas sobreviven por largos
periodos de tiempo en un sitio que han colonizado. Puede ser de incluso una célula a pequeños
grumos de éstas.
El proceso de colonización es el paso más complejo dentro de la cascada de eventos del invasión – metástasis
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Capítulo 15:Inmunología de los tumores
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Es inconcebible que las pequeñas acumulaciones de células tumorales se pueden desarrollar y, a causa de su posesión de un nuevo potencial antigénico, provoquen una reacción inmunológica eficaz con regresión tumoral y sin ningún indicio clínico de su existencia.
Macfarlane Burnet, inmunólogo, 1957
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El sistema inmunitario lanza dos tipos de
ataque contra los agentes infecciosos o
células que se ha dirigido a la destrucción o
neutralizaciónInmunidad Celular
Inmunidad Humoral
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Inmunoglobulina γ (IGg) es la más abundante en el plasma sanguíneo
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RECUBRIMIENTO DE PATÓGENOS POR AB Y ELIMINACIÓN POR MACRÓFAGOS
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RECUBRIMIENTO UNA CÉLULA ANIMALPOR AB Y ELIMINACIÓN POR NK
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RECONOCIMIENTO DE UNA CÉLULA POR LTC
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PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS POR CÉLULAS DENDRÍTICAS
![Page 59: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/59.jpg)
CÉLULAS DENDRÍTICAS Y/O MACRÓFAGOS
PROCESAMIENTO DE ANTIGENOS POR CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENO
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Nódulo linfático de ratónMicroscopía multifotónica
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MUERTE CELULAR MEDIADA POR COMPLEMENTOS
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Presentación de antigenos intracelulares por moléculas de clase I del complejo
mayor de histocompatibilidad
MHC clase IICélulas dendríticas
MacrófagosCélulas B
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Papel de las células T cooperadoras en la activación de células T citotóxicas
Perforinas y granzimas
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ACTIVACIÓN DE APOPTOSIS POR CÉLULAS T CITOTÓXICAS
![Page 65: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/65.jpg)
Células NK reconocen células cancerosas debido a que no muestran niveles normales de moléculas del CMH de clase II
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ESQUEMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO
![Page 68: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/68.jpg)
El Sistema inmune y su papel en el desarollo del cáncer
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Carcinoma oral. Linfocitos T CD3+ (café)
Linfocitos infiltrados en células cancerosas
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Cancer de Mama. +CD3 AB
No TILS
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Sobrevivencia de pacientes que mostraron infiltración de linfocitos
PROGNOSIS DE PACIENTES CON CÁNCER DE OVARIO
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PAPEL DE LOS MACRÓFAGOS
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Cáncer colorectal – AB que reconoce al CMH-I (Café)
INMUNOEVASIÓN A TRAVÉS DE LA SUPRESIÓN DE LA EXPRESIÓN DEL CMH-I
CMH-I
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REGULACIÓN DE CÉLULAS NK POR EL RECEPTOR NKG2D
NKG2D
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EJEMPLO CON RESPECTO AL LIGANDO MICA EXPRESADO POR ESTRES CELULAR FISIOLOGICO O TRANSFORMACIÓN
¿SUPRESIÓN POR
METILACIÓN DEL GEN
PROMOTOR DE MICA?
Evasión de este mecanismo por
células tumorales
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![Page 79: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/79.jpg)
ESTRATEGIAS INMUNOTERAPÉUTICAS ANTICANCERIGENAS
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Escuela Nacional de Medicina y HomeopatíaLaboratorio de Biología Celular y Productos Naturales
Instituto Politécnico NacionalInstituto Politécnico Nacional
The Biology of CancerRobert A. Weinberg
Sergio I. Angles Falconi
Todas las sustancias son venenosas, no hay ninguno que no sea un veneno; la dosis correcta diferencia un veneno de un remedio.
Paracelso (Auroleus Phillip nos Theostratus Bombastus vonHohenheim), alquimista y médico de 1538
![Page 81: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/81.jpg)
Estadísticas de mortalidad por cáncer en los últimos tres cuartos de siglo
![Page 82: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/82.jpg)
Estadísticas de mortalidad por cáncer en los últimos tres cuartos de siglo
![Page 83: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/83.jpg)
AGENTES TERAPÉUTICOS
• Fármacos de bajo peso molecular• Proteínas• Anticuerpos monoclonales• Estrategias de terapia génica, incluyendo vectores virales
“El desarrollo y el uso clínico efectivo de las terapias dependen de una diagnosis correcta de la enfermedad”
Parámetros del pronóstico de un paciente:
Edad, tamaño del tumor, grado patológico y estatus de sus nódulos linfáticos axilares,
tipo histológico del tumor, grado patológico y estatus de sus receptores hormonales,
entre otros.
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INCIDENCIA DE CÁNCER DE MAMA VS. MORTALIDAD EN LOS ESTADOS UNIDOS
![Page 85: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/85.jpg)
USO DE TÉCNICAS DE VISUALIZACIÓN CON ALTA SENSIBILIDAD COMO LAS IMAGENES DE RESONANCIA MAGNÉTICA
ANTRACICLINA
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El uso de microarreglos y de la bioinformática ha hecho posible la predicción de la progresión del cáncer de mama con casi un 90 % de exactitud
295 PacientesTumores primarios<53 años
![Page 87: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/87.jpg)
Uso de MLX105 en un panel de líneas celulares de linfoma
GCB: Linfoma B centro germinalPMBL: Linfoma Mediastinal de células B primarioABC: Linfomas tipo B activados
![Page 88: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/88.jpg)
Efecto de la Doxorubicina (50 ng/mL) Hub-7 (Hepatoma celular)
![Page 89: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/89.jpg)
Inhibición del crecimiento tumoral atacando elementos que intervienen en vías de señalización
![Page 90: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/90.jpg)
“La bioquímica de las proteínas implicadas determina si son blancos atractivos”
En general son sintetizados más rápidamenteTienen mayor probabilidad de que penetren en los intersticios de un tumor y de esta manera pueda ejercer su efecto terapéutico en todos los componentes del mismo
Las moléculas blanco:
- Deben de tener ciertos dominios dentro de sus estructuras que le permitan ser capaces de hacer uniones específicas y fuertes con el fármaco
Es deseable que los nuevos fármacos antineoplásicos sean compuestos orgánicos de bajo peso molecular ya que:
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Unión de un fármaco en el sitio catalítico de Bcr-Abl una tirosin cinasa que participa en leucemias crónicas mielógena
![Page 92: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/92.jpg)
Compuestos de origen natural
Epigalocatequina: Unión a Bcl-XL y Bcl-2 490 nM 335 nM
Pockets hidrofóbicos de Bcl-XL
![Page 93: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/93.jpg)
ICG-001 inhibe la asociación del complejo b-catenina-Tcf/Lef con un coactivador CBP, que es un factor de transcripción para survivina (amarillo/verde)
![Page 94: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/94.jpg)
Inhibición de proteínas cinasas
![Page 95: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/95.jpg)
Efecto de inhibidores de cinasas en un amplio espectro de proteínas cinasas
![Page 96: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/96.jpg)
Los fármacos candidatos deben de ser probados en modelos celulares como una medida inicial de su efectividad
Evidenciar si inducen apoptosis o si son citostáticos a concentraciones razonables
Excluir compuestos hidrofóbicos
Estudios de la acción de fármacos en animales
Complicaciones
-Líneas celulares -Los modelos xenográficos son relativamente impredecibles
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FARMACOCINÉTICA
La farmacocinética de un fármaco representa la cinética de su acumulación en el plasma sanguineo y su desaparición del mismo.
FARMACODINAMIA
Habilidad de un fármaco para afectar la función bioquímica de su blanco.
VENTANA TERAPÉUTICA
Dosis a la cual un fármaco debe de administrarse.
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![Page 99: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/99.jpg)
Gentamicina como tratamiento para el cáncer pancreático (5-fluoroacilo)
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RESISTENCIA
![Page 101: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/101.jpg)
Multiresistencia a fármacos:
Glicoproteina P Gen mdr1
![Page 102: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/102.jpg)
Fortalezas y debilidades de agentes anticancerígenos
![Page 103: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/103.jpg)
Papel de las células madre en respuesta a la terapia anticáncer
![Page 104: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/104.jpg)
BLANCOS TERAPÉUTICOS PARA EL DESAROLLO DE FÁRMACOS
![Page 105: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/105.jpg)
(Zitvogel, et al. 2008)
MercaptopurineLennard L. 1990
Paclitaxel (Taxol)Brown JV et al.,
2010
CisplatinoAlderden RA et al.,
2006
5-fluorouraciloLi F et al., 2010
![Page 106: Biología del Cáncer Robert Weinberg presentacion capitulos 12 - 16](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022052223/55a978231a28ab800e8b4672/html5/thumbnails/106.jpg)