reaccion de mitsunob
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Reacción de
Mitsunobu
Prof. Oyo Mitsunobu (1934-2003)
Reacción de Mitsunobu:• Es la sustitución de alcoholes primarios o secundarios con nucleofilos,
mediado por una combinación redox de un trialquil o triarilfosfina y un dialquil azodicarboxilato.• Desde su descubrimiento en 1967 por el Profesor Oyo Mitsunobu
(1934-2003), esta reacción a disfrutado de papel privilegiado en la síntesis orgánica y la quimica medicinal, debido a su alcance, estereoespecificidad y las condiciones de reacciones suaves .
Utilidad:• Esta reacción es a menudo usada como un paso clave en la síntesis de
productos naturales.• Aparte de ésteres, una amplia gama de compuestos que incluyen
aminas, azidas, éteres, cianuros, tioésteres, y tioéteres se pueden sintetizar utilizando el protocolo de Mitsunobu.• Los derivados azido o ftalimido obtenidos así puede transformarse
fácilmente en aminas , mientras que los tioésteres pueden ser convertidos a tioles en un solo paso, lo que permite la conversión fácil de un grupo alcohólico-OH a un -NH2 o grupo -SH.
Utilidad:
Características de la reacción:• La reacción es popular por su estereoselectividad, compatibilidad con amplio rango de grupos funcionales y condiciones suaves.• Cuando la reacción se lleva a cabo con alcoholes secundarios quirales el proceso transcurre con inversión de la configuración del carbono quiral portador del hidroxilo. Ejemplo: alcoholes trans a partir de los cis por reacción de estos con un acido, seguida de la ruptura del éster formado.
• Pero el aislamiento del producto deseado del medio de reacción en el mismo requiere tiempo y recursos debido al exceso de reactivos presentes.
Características de la reacción:• Los sustratos son alcoholes primarios o secundarios.• El nucleófilo (o pronucleófilo) es normalmente un compuesto
relativamente ácido que contiene un O-H, S-H, o un grupo N-H con pKa ≤ 15. • Algunos nucleófilos comunes son ácidos carboxílicos, fenoles, imidas,
bases de purina/pirimidina, y heterociclos relacionados, ácido hidrazoico (HN3), ácidos tiocarboxílicos, tioles, alcoholes fluorados y hidroxamatos.
Características de la reacción:• El componente principal es la trifenilfosfina (Ph3P) o tributilfosfina (n-Bu3P), ambas son bastante baratas y disponibles comercialmente.
• El subproducto óxido de la trifenilfosfina, así como la Ph3P sin reaccionar son insolubles en agua, y a menudo se requiere una cromatografía para la separación de los productos. Esta es una de las principales limitaciones de esta reacción.
Características de la reacción: •En la presencia de componentes adicionales, tales como acil/alquil haluros o haluros de litio/zinc, los alcoholes se convierten en haluros, con inversión de la configuración.•El uso de CO2 adicional conduce a carbamatos, mientras que una combinación de una amina primaria junto con CO2 da isocianatos.•Disolventes comunes para la reacción son tetrahidrofurano (THF), tolueno, benceno, dimetil formamida (DMF), éter dietílico, acetonitrilo, diclorometano, y 1,4-dioxano. Los primeros dos disolventes suelen dar mejor resultados.•La reacción se realiza generalmente entre 0 ° C y 25 ° C.
Orden de adición de los reactivos en la práctica experimental: • Esto puede ser importante. Típicamente, se disuelve el alcohol, el ácido
carboxílico, la trifenilfosfina (PPh3) en tetrahidrofurano (THF) u otro solvente apropiado (por ejemplo, dietil éter), se enfría hasta 0 °C usando un baño de hielo, y se agrega lentamente el DEAD disuelto en THF, luego se agita a temperatura ambiente por varias horas. Si esto no es exitoso, preparar previamente la betaína puede dar mejores resultados. Para preparar la betaína, se agrega DEAD a trifenilfosfina en tetrahidrofurano a 0 °C, seguido de la adición de alcohol, y finalmente del ácido.
• Muchos otros grupos funcionales pueden servir como nucleófilos, además de los ácidos carboxílicos. Para que la reacción sea exitosa, el nucleófilo debe tener un pKa menor que 15.
Otros grupos funcionales nucleofílicos: