1. Enfrentando la Resistencia en la Practica ClnicaDr. Jaime Andrade Villanueva Unidad de VIH Hospital Civil de Guadalajara Mxico

2. Falla a Tratamiento y Resistencia Factores del Husped CVp Inmunidad GenticosBaja exposicin a ARV Adherencia PK Activacin de droga Penetracion de drogaPobre potencia de ARVReplicacin viral persistente Presin/ARVsSeleccin, emergencia y evolucin de Resistencia a ARVsInfeccin con virus resistentes 3. Acumulacin de resistencia y resistencia cruzada Acumulacin de mutaciones en el mismo genoma viral Enriquecimiento de virus resistentes minoritarios Evolucin de variantes viralesEvolucin hacia alta resistencia y alto fitness 4. Riesgos de mantener un paciente en un rgimen en falla virolgica Acumulacin de mutaciones de resistencia y perdida de opciones de tratamientoDisminucin de CD4+Progresin de la enfermedad 5. Manejar TARAA de primera lnea bien Actuar tempranamente si la carga viral es detectable con terapia Prohibir resistencia acumulante Continuar un rgimen en falla puede ser deletreo Reservar casos que no cuenten con >2 frmacos totalmente activos Seleccin juiciosa de los frmacos de mantenimiento Mantener por el periodo mas corto posible Interpretacin de experto de patrones de resistencia complejos Prohibir monoterapia funcional 6. La incidencia de virema de bajo nivel es mas frecuente que virema de alto nivel Nivel de RNA de HIV-1p durante el seguimiento, %Estudios de Cohorte (N = 4447)Persistentemente < 50 copias/mL71.2 1 determinacion de > 50 copias/mL28.8 1 determinacion de > 1000 copias/mL6.7van Sighem A, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008;48:104-108. 7. Manejo de Falla Virolgica La decisin de cambiar un rgimen de tratamiento debe tomar en cuenta : El resto de las opciones de tratamiento El nivel de falla basado sobre cintica de la carga viral y CD4+ (disminucin del fitness viral) Historia previa de tratamiento, incluyendo patrones de resistencia, tolerabilidad y adherencia La eleccin del tratamiento debe estar basada sobre el numero de drogas activas en cada clase (Test de resistencia genotpica) 8. Frecuencia de MutacionesDetectado por mtodos de Rutina Detectado por mtodos ultrasensiblesFondo natural 9. Virus Resistentes20-30%Virus Wild-typePresin Por ARVs 10. Presin Por ARVsResistencia Transmitida por Drogas (RTD) Estable despus de la transmisin Reversin gradual con el tiempo, frecuentemente incompleta Persistencia con especies de baja frecuencia Persistencia en clulas infectadas latentementeTransmisionTasa de Reversion: Rapida: K70R, M184V, T215Y Intermedia: D67N, Y181C, T215S, K219N Lenta: M41L, T69DN, G190S, L210W, T215LCE, K219Q en TR y I84V, L90M en PR 11. Falla a ARV 2009: Nuevas Opciones Terapeuticas FallaPrimeraSegundaterceraMultipleOpcionesMuchasAlgunasPocasMetasCVpCVp/CD4+CD4+AccionAdaptar o switchEsperar o switchLo mejor de ti 12. Historia del Caso 261/09, Masculino de 49 aos de edad. Fecha del Dx de VIH 1993 Larga historia de Terapia ARV, regular adherencia Sin Co-infeccin con Hepatitis B o C AST y ALT normales. Nadir de CD4+ 267 (17%) 04/10/01 13. Historia de Terapia Antirretroviral FechaRgimenCVpResultado03/96 11/97ddI/Rivabirina62,000 copias/mLFalla Virolgica11/97 05/99SAQ/d4T20,000 copias/mLFalla Virolgica05/99 11/01IDV/d4T/NEV11/01 02/06AMP/r/d4T/ABA02/06- 07/061100 copias/mLFalla Virolgica1100 copias/mLFalla VirolgicaLPV/r/fAMP/EFV/3TC2000 copias/mLFalla Virolgica07/06-10/06r/fAMP/EFV/3TC1600 copias/mLFalla Virolgica10/06-04/07r/fAMP/ddI/3TC1700 copias/mLFalla Virolgica04/07-12/08TPV/fAMP/ddI/3TC12/08-05/09TPV/r/TFD/FTC75 % Probabilidad de R5Baja?RaltegravirNingunaBajaT20 17. Resistencia a ITRANs Transcriptasa ReversaZDVd4T41L, 67N, 69D, 70R, 210W, 215Y M184VResultado NetoResistencia Parcial Alto Nivel de ResistenciaddIABCTDF3TCFTC 18. Potencial Resistencia Cruzada ITRANssignificativa a completa ITRNNscompleta para NVP y EFV IPscrece con incremento de mutaciones para DRV y TPV Inh. de Entradacompleta para MRC y VRC Inh. de Integrasacompleta para RAL y ELV 19. Mecanismos Bioqumicos de Resistencia a ITRANs : Primer Desbloqueador Mutaciones tales como la T215Y promueve la remocin hidrolitica de la cadena- terminal del ITRAN y esto posibilita la reanudacin de la sntesis de DNA.La remocin hidrolitica requiere un donador pirofosfato, el cual en muchas clulas es ATP (b)Antagonizada por K65R, L74V, M184V PPa) PPPb)PPPPP PPPPPPPPPPPPP PP PP PP PGotte, J Virol 2000 20. Inhibidores de Transcriptasa Reversa Anlogos de nucleosidos Los posibles beneficios de continuar ITRANs en presencia de resistencia puede derivar de: Susceptibilidad residual de la droga Costo en el fitness de la resistencia Efectos de Hipersusceptibilidad 21. Reduccin de la CVp durante MonoterapiaCambio promedio en HIV-1 RNA (log copias/ml)con Lamivudina (NUCA3001) 0.5 0.0 -0.5 -1.0 Emergencia de M184V-1.5 -2.0 048 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 SemanaEron, N Eng J Med 1995 22. Que hacer para Seleccionar un ITRNN ? Determinantes de Susceptibilidad Fenotipo Fold-changes Cut-offs Genotipo Patrn de Mutaciones Numero de Mutaciones Peso de las Mutaciones Correlacin con Niveles de ARV Efectos de Hipersusceptibilidad Efectos en el Fitness viral 23. Cut-offs para interpretacin de resistencia Bajo cut-off = Nivel de resistencia mas all de la cual la respuesta inicia a caerseRespuestaCut-off superior = Nivel de resistencia mas all de la cual la respuesta clnica esta perdida Zona de Respuesta intermediaResistencia 24. Mutaciones de resistencia asociadas a Etravirina V90IA98GL100IK101EK101PK101QK103HK103NK103SK103TV106AV106IV106MV108IE138GE138KE138QV179DV179EV179FV179GV179IY181CY181IY181VY188CY188HY188LV189IG190AG190CG190EG190QG190SH221YP225HF227CF227LM230IM230LP236LK238NK238TY318F44 Mutaciones a ITRNN inicialmente estudiadas26 Mutaciones a ITRNN estuvieron presentes en 5 pacientes13 Mutaciones predicen respuesta a ETVVingerhoets, IHDRW 2007 25. Estudios DUET 1 y 2 : Respuesta virolgica de acuerdo a las RAMs basales a ETV RAMs a ETV% pacientes con 2 4Parcialmente susceptible>4ResistenteAltas respuestas se presentan con un Score de peso 2 28. Pesos relativos Mutaciones para Etravirina 2008MutationY181I Y181V K101P L100I Y181C M230L E138A V106I G190S V179F V90I V179D K101E K101H A98G V179T G190AETR FC in the subset of HIV-1 clinical isolates with 1 ETR RAM (n=1,619), regardless of the Prevalence (%) presence of other NRTI or in the panel of NNRTI RAMs* 4,248 HIV-1 Q1Q3 n clinical isolates Median1.5 0.9 2.6 8.4 32.0 1.1 2.5 4.4 3.7 0.7 6.8 2.1 9.9 2.2 9.5 0.6 23.342.0 10.4 22.3 6.7 4.4 4.3 2.9 2.6 0.8 2.0 1.7 1.5 1.1 1.0 0.9 0.834 28 65 264 552 20 44 63 32 0 97 33 24 8 127 2 22623.2129.7 3.960.6 5.642.9 2.717 2.111.6 2.710.5 1.410.6 1.45.2 0.61.7 0.83.6 1.04.7 0.82.5 0.62.8 0.51.9 0.71.2 0.51.5ETR FC in Effect on FC in linear a single SDM model12.5 17.4 6.2 1.8 3.9 3.4 2.0 NA 0.2 0.1 1.5 2.6 1.7 1.3 2.5 0.8 0.8High High High Medium Medium High Medium Low Low Medium Low Low Low Low Low Low LowWeight factor3 3 2.5 2.5 2.5 2.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1 1 1 1 1 1 1*Median (Q1Q3) FC for all isolates was 3.0 (1.19.3); V179F was never present as single ETR RAM (always with Y181C) 29. Pacientes con CV confirmada