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FARMACOS ANTIVIRICOS Virus, Replicación Viral, Antivirales, Clasificación, Descripción de Fármacos.

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Page 1: ANTIVIRALES ANTIVIRALS
Page 2: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

VIRUS

Son los agentes infecciosos más pequeños

• Tamaño: 10 a 300 nanómetros

• Parásitos intracelulares obligados sólo se replican en células con metabolismo activo y fuera de ellas macromoléculas inertes

• Compuestas: por DNA o RNA (nunca los dos)

• VIRIÓN: cada partícula viral, cuando está completa y dotada de la capacidad para invadir la célula huésped.

-Carece de metabolismo, no crece ni se multiplica.

Page 3: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

ESTRUCTURA -Capa protectora de proteína: combinada con componentes lipídicos o glúcidos

Cápside: cubierta externa de proteína

Capsómeros: subunidades que la componen

Carecen de: enzimas y precursores metabólicos para su propia replicación

-Tienen que obtenerlos de la célula huésped que infectan

Page 4: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

HISTORIA 1931 Ernst Ruska y Max Knoll: ingenieros alemanes, se obtuvieron las primeras imágenes de virus.

1935 Wendell Stanley: bioquímico y virólogo estadounidense examinó el virus del mosaico del tabaco y descubrió que estaba compuesto principalmente de proteínas.

1955 Rosalind Franklin: descubrió la estructura completa del virus.

1963 Baruch Blumberg: descubrió el virus de la hepatitis B.

1983 equipo de Luc Montagnier: del Instituto Pasteur de Francia aisló por primera vez el retrovirus, actualmente llamado VIH.

Page 5: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

REPLICACIÓN VIRAL

El DNA o RNA viral se pone en contacto con los ribosomas,

dirigiendo la síntesis de proteínas

Las enzimas celulares

eliminan la cubierta

Se inicia cuando el

virus entra en la célula

El ácido nucleico del

virus se autoduplica

Los componentes se ensamblan dando lugar a nuevos virus

Page 6: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

FIJACION o ADSORCIÓN

PENETRACIÓN

REPLICACIÓN

SÍNTESIS

ENSAMBLAJE

LIBERACIÓN

Page 7: ANTIVIRALES ANTIVIRALS
Page 8: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Adsorción del virus a la superficie celular Penetración del genoma viral

Replicación y ensamble de las partículas virales Liberación de los viriones

Page 9: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

ANTIVIRALES

Son un tipo de medicamento usado para el tratamiento de infecciones producidas por virus

• Actúan en varias etapas de la replicación vírica • > parte inhiben la síntesis de ácidos nucleicos o la síntesis

tardía de las proteínas • Comparten la propiedad de ser virustáticos • Son activos solo contra los virus en replicación y no

afectan a los latentes

*Viricidas: compuestos químicos que destruyen las partículas virales presentes en el medio ambiente.

Page 10: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

HISTORIA • Década de los 60´s: Primeros antivirales experimentales , la

mayoría para atacar a los virus herpes (VHH) "ensayo-error“

• Década de los 80´s: Se desarrollaron docenas de tratamientos antivirales que siguen estando disponibles hasta ahora

• Años 1980: comenzaron a ser descritas las secuencias genéticas completas de los virus

Page 11: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Aciclovir – valaciclovir Penciclovir - famciclovir

Ganciclovir – valganciclovir Ribavirina

Lamivudina

Cidofovir

Adefovir

Foscarnet

ANÁLOGOS DE LOS

NUCLEÓSIDOS

ANÁLOGOS DE LOS

NUCLEÓTIDOS

ANÁLOGOS DE LOS

PIROFOSFATOS

AMINAS TRICÍCLICAS

Amantadina Rimantadina

Page 12: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Zanamivir

Oseltamivir

Interferón α

Interferón β

Interferón γ

Marivabir

Pleconaril

Palivizumab

ANÁLOGOS DEL ÁCIDO

SIÁLICO

INTERFERONES

OTROS ANTIVÍRICOS

Page 13: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

INHIBIDORES de la TRANSCRIPTASA INVERSA

ANÁLOGOS de los NUCLEÓSIDOS

Zidovudina

Didanosina

Emtricitabina

Lamivudina

Estavudina

Abacavir

INHIBIDORES de la TRANSCRIPTASA INVERSA

ANÁLOGOS de los NUCLEÓTIDOS

Tenofovir

INHIBIDORES de la TRANSCRIPTASA INVERSA

NO ANÁLOGOS de los NUCLEÓSIDOS

Efavirenz

Nevirapina

INHIBIDORES de la PROTEASA

Atazanavir

Lopinavir

Fosamprenavir

Saquinavir

Ritonavir

Indinavir

Nelfinavir

Tipranavir

Darunavir

Page 14: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

INHIBIDORES de la FUSIÓN

Enfuvirtida (T-20)

INHIBIDORES del CORRECEPTOR

CCR5

Maraviroc

Vicriviroc

INHIBIDORES de la INTEGRASA

Raltegravir

Page 15: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

1962: se inició un proceso de investigación en medicinas antivirales en los laboratorios de Burroughs Wellcome & Company (actualmente GlaxoSmithKline) 1974: Howard Schaeffer y Lilia Beauchamp descubrieron el Aciclovir 1977: Se iniciaron las pruebas clínicas 1982: producción del Aciclovir tópico 1988: Gertrude Belle Elion y George H. Hitchings recibieron el Premio Nobel de Medicina debido, en parte, al desarrollo de este compuesto.

Gertrude Belle Elion

Page 16: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

ACICLOVIR: 2-amino-9-(2-hidroxietoximetil) - 3H-purin-6-ona

Page 17: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Derivado de la guanosina

Fármaco de elección para el tratamiento de las infecciones por herpes

Es un análogo acíclico del nucleósido 2-desoxiguanosina

Actividad clínica contra HSV-1 y HSV-2 y VZV

Actividad in vitro contra:

virus de Epstein – Barr (EBV)

Citomegalovirus (CMV)

Virus del herpes humano-6 (HHV-6)

Page 18: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

• Actúa inhibiendo la polimerasa del DNA viral.

• Requiere de varios pasos para la fosforilación para su activación.

• Se monofosforila por la cinasa de timidina del virus.

• Se fosforila de nuevo con las cinasas del huésped para formar un nucleótido.

• Es un sustrato y un inhibidor de la polimerasa del DNA viral.

FARMACODINAMIA

Page 19: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Requiere de tres pasos de fosforilación para su activación *Se convierte primero al derivado monofosfato (por acción de la cinasa de timidina específica del virus) *Después a compuestos difosfatados y trifosfatados (por acción de las enzimas de la célula hospedadora) *Requiere de la cinasa vírica para la fosforilación inicial *Se activa el Aciclovir en forma selectiva *Y su metabolismo activo se acumula sólo en células infectadas *El trifosfato de aciclovir inhibe la síntesis de DNA vírico por dos mecanismos: Competencia con desoxiGTP por la polimerasa de DNA vírico con unión resultante a la plantilla de DNA como un complejo irreversible Terminación de la cadena después de la incorporación del DNA vírico

Page 20: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

• Administrado vía oral, I.V. y tópica.

• V. Oral: absorbido mucosa grastrointestinal.

• Concentraciones plasmáticas: después de 8 hrs.

• Vida media: 3 a 4 horas.

• Requiere múltiples dosis diarias

• No metabolizado.

• Eliminado: filtración glomerular (orina) y secreción tubular.

FARMACOCINÉTICA

Page 21: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

• Se difunde fácilmente a casi todos los tejidos y líquidos corporales.

• Concentración en LCR: 20 a 50% de la concentración sérica.

• En los pacientes con insuficiencia renal, su semivida se prolonga mucho, por lo que es obligado hacer modificaciones en la dosificación en las personas con función renal anormal.

FARMACOCINÉTICA

Page 22: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

ORAL

• En los primeros ataques de herpes genital

• Es apenas de leve beneficio en el herpes labial recurrente

• Como el VZV es menos susceptible al aciclovir que el HSV, se requieren dosis mayores

INTRAVENOSO

• Es el tratamiento ideal de la encefalitis por herpes simple

• La infección neonatal por HSV

• Infecciones graves por HSV o VZV

TÓPICO

• Es sustancialmente menos eficaz que el oral para la infección primaria por HSV

Page 23: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Puede Aparecer en HSV o VZV

Se han comunicado infecciones clínicamente

resistentes en hospedadores con inmunodepresión

Por tanto tiene resistencia cruzada con el valaciclovir,

famciclovir y ganciclovir

• Por modificación de la cinasa de timidina o la polimerasa de DNA víricas

• Casi todos los virus aislados en la clínica son resistentes con base en la deficiente actividad de la cinasa de timidina

• Los agentes como foscarnet, cidofovir y trifluridina no requieren activación por la cinasa de timidina vírica

Page 24: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

INDICACIÓN

Page 25: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Herpes genital inicial grave: Vía I.V. dosis de 5mg/kg cada 8 hrs durante 5 días Herpes simple y herpes zóster diseminado, Vía I.V. a una dosis de 5mg(kg cada 8 hrs durante 7 días Por vía oral, en los episodios iniciales es aplicada una dosis de 200mg 5 veces al día durante 10 días Y para las recurrencias se da 200 mg 5 veces al día durante 5 días La pomada de aciclovir se prescribe para el herpes genital inicial y herpes mucocutáneo 6 veces al día durante 7 días Se presenta en cápsulas de 200, tabletas de 400 y 800 mg, ampolletas de 250mg y pomada Otras presentaciones: crema, infusión, solución en aerosol, suspensión y ungüento oftálmico.

Page 26: ANTIVIRALES ANTIVIRALS
Page 27: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

REACCIONES ADVERSAS

Náuseas

Vómitos

Cefalea

Delirio

Temblor

Diarrea

Inflamación

Flebitis

Hematuria

Erupción cutánea

Convulsiones

Alteración en la función renal,

debido a nefropatía cristalina

Nefritis intersticial

Page 28: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

DOSIS ALTAS DE ACICLOVIR

Daño cromosómico

Atrofia testicular en ratas

NO DATOS de teratogenicidad, disminución de

espermatozoides. En personas con

supresión diaria a largo plazo durante

más de 10 años

Page 29: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

En pacientes hipersensibles

al fármaco

Enfermedad hepática activa

Durante la lactancia

CONTRAINDICACIONES

Page 30: ANTIVIRALES ANTIVIRALS
Page 31: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Es un análogo de la guanosina que en su molécula presenta un anillo incompleto de purina y que tiene actividad in vitro frente a una gran cantidad de virus.

Inhibe la replicación de muchos virus DNA y

RNA

Incluyendo: Virus Sincitial Respiratorio

Influenza A y B

Virus de la hepatitis C

Parainfluenza

Paratoiditis

Sarampión

Herpes simple

Page 32: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

• Interfiere con la síntesis del trifosfato de guanosina que impide la pérdida de la cubierta del RNA mensajero viral, inhibe a la enzima polimerasa de RNA dependiente del RNA viral en ciertos virus.

FARMACODINAMIA

Page 33: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

El mecanismo de acción no se conoce con precisión y probablemente varíe según el tipo de virus involucrado. Lo que se sabe con certeza es que requiere fosforilarse en el interior de la célula para ejercer su acción y que para ello utiliza cinasas celulares. Es un fármaco antivírico de amplio espectro que in vitro tiene actividad frente a los virus de la gripe A y B, de las paperas, parainfluenza, virus respiratorio sincitial (VSR), herpes simple, adenovirus, togavirus, arenavirus y muchos otros. Sufre un proceso de fosforilación en las célula infectada utilizando enzimas tisulares como la adenosin kinasa. La ribavirina monofosfato inhibe la síntesis de guanosín monofosfato, reduciendo sus niveles intracelulares. La ribavirina trifosfato inhibe la enzima mRNA-guanililtransferasa inhibiendo la síntesis de ARN mensajero vírico y también ARN polimerasa. A altas concentraciones in vitro también inhibe la transcriptasa inversa del VIH.

Page 34: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

• Aplicada por vía oral o aerosol.

• Después se absorbe a través de la mucosa gastrointestinal

• Su absorción se ve incrementada con alimentos abundantes en grasas y disminuye con la dosificación de antiácidos

• Las concentraciones plasmáticas se alcanzan después de 1 a 2 hrs

• Su vida media es de 24 hrs

• Se distribuye en todos los tejidos del organismo

• Metabolizada en hígado

• Eliminada: orina

FARMACOCINÉTICA

Page 35: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

• Aplicada por vía intravenosa se alcanzan concentraciones 10 veces superiores.

• Su farmacocinética es compleja, acumulándose en las células, sobre todo en los hematíes

• Se metaboliza parcialmente

• Se elimina: 30 – 40% de la dosis por el riñón

FARMACOCINÉTICA

Page 36: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Gripe:

Por vía inhalatoria en la gripe de menos de 24 horas de evolución en personas de

alto riesgo, al disminuir las

complicaciones pulmonares.

Virus sincitial respiratorio:

En la bronquiolitis infantil del VSR

en su fase inicial, por lo

general solo en casos más

graves

Fiebre de Lassa

Bronquiolitis severa y

neumonía producida por

VSR

(En forma de aerosol)

Hepatitis C:

Junto con interferón

pegilado alfa-2a o alfa-2b.

Page 37: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

REACCIONES ADVERSAS

Irritación conjuntival y

bronquial

Aumento de bilirrubina,

hierro, ácido úrico

Náuseas

Vómitos

Alteraciones gastrointestinales

Alteraciones neurológicas

Anemia hemolítica

Anemia macrocítica

Page 38: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Dosis usual para adultos: 400mg tres veces al día Niños: 15 a 25 mg/kg por día dividido en 3 tomas En Hepatitis C crónica Adulto: 800 a 1200 mg diarios de acuerdo con el peso y pronóstico Oral

Aerosol: polvo para reconstituir en aerosol; 6g/100ml en frasco ámpula Oral: cápsulas y comprimidos de 200mg; solución de 40 mg/ml Oral: 200mg en combinación con 3 millones de unidades de interferón alfa-2b

Page 39: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

CONTRAINDICACIONES

Personas con hipersensibilidad

Insuficiencia renal severa

Durante el embarazo

Page 40: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

La amantadina o clorhidrato de 1-aminoadamantano es un antiviral aprobado por la FDA en 1976 para el tratamiento de la influenza tipo A en adultos y también en el tratamiento de la gripe común. Es una amina tricíclica con actividad exclusiva frente al virus de la gripe A. Inhibe la pérdida de la cubierta del RNA del virus de la influenza A dentro de las células del huésped, evitando así la replicación viral.

AMINAS TRICÍCLICAS

Page 41: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Su mecanismo de acción no es bien conocido, al parecer inhibe la descapsidación del virus de la gripe una vez que éste ha penetrado en la célula. También inhibe la transcripción primaria de ácido ribonucleico. Inhibe la fusión de membrana (acción de la proteína HA2 a ph 5) aumentado el Ph del fagolisosoma que se forma una vez que la nucleocápside ingreso al endosoma celular luego de la adsorcion. La forma en que ejerce su acción antiparkinsoniana no se conoce con exactitud, pero se postula que induce la liberación de dopamina desde las terminaciones de las neuronas cerebrales, junto a una estimulación de la respuesta de la norepinefrina.

Page 42: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Se absorbe bien por vía oral

No se metaboliza

Semivida de 12 – 17

hrs

Elimina: por el Riñón

Page 43: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Efectos adversos: Toxicidad neurológica (Letargia, ansiedad, insomnio, confusión, temblores, etc.) *En ancianos Diarrea Exantema cutáneo Efectos colinérgicos como retención urinaria Insuficiencia cardiaca Trastornos del sistema nervioso central (SNC) Mareos Dificultad al hablar y para concentrarse Su única indicación clínica es la prevención y el tratamiento (en éste último caso solo si se administra precozmente) de las infecciones por el virus de la gripe A. Como tratamiento profiláctico se reserva para los pacientes en los que no se ha administrado la vacuna, e incluso como potenciador de ésta.

Page 44: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Bien absorbida

Se une en 67% a proteínas

Vida media plasmática: 12 a 18 hrs y varía de

acuerdo con la depuración de

creatinina del paciente

La dosis usual es de 100 mg dos veces al día

El medicamento se presenta en cápsulas de

100mg y jarabe de 50mg/5ml

Otras presentaciones:

Tabletas y solución inyectable

CONTRAINDICACIONES:

En personas con insuficiencia cardiaca

Page 45: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

MALOS USOS Recientemente, se ha hecho eco de su uso en granjas avícolas de China para proteger las aves de la gripe aviar. En países occidentales, y de acuerdo a normativas de uso, éste sólo está permitido en humanos. Los pollos en China han recibido una cantidad estimada de 2.600 millones de dosis. La gripe aviar (H5N1) presente en China y en el sudeste asiático se ha hecho resistente a la amantadina, pero otras cepas dispersadas por aves salvajes en Rusia, Kazajistán y Mongolia parecen no serlo. Éste es un grave problema, ya que una vez que un virus adquiere un tipo de resistencia, no lo pierde, y de esta forma se impide la eliminación del H5N1 en humanos mediante el tratamiento con amantadina. En estos casos, el tratamiento de segunda línea es el oseltamivir, que tiene un mecanismo de acción diferente y frente al cual es menos probable que el virus adquiera resistencia.

Page 46: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

También conocida como azidotimidina, AZT, es el representante del grupo de los nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa. Es un análogo estructural de la timidina (3`-azido2`3`-didesoxitimidina) Fue el primer medicamento antirretroviral (ARV), aprobado en 1987 como un medicamento indicado para personas infectadas con el VIH por su efecto retardador de la extensión de la infección por VIH, aunque no representa una cura y no garantiza la disminución de la cantidad de enfermedades relacionadas con la infección por VIH. La zidovudina no evita el contagio del VIH a otras personas. Es comercializado bajo el nombre de Retrovir y Retrovis, y es un ingrediente en el Combivir, Epzicom y Trizivir.

INHIBIDORES de la TRANSCRIPTASA INVERSA ANÁLOGOS de los NUCLEÓSIDOS

Page 47: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

HISTORIA Jerome Horwitz de Barbara Ann Karmanos Cancer Institute y de Wayne State University School of Medicine fue el primero en

sintetizar AZT en 1964, bajo una subvención del US National

Institutes of Health (NIH). La AZT fue originalmente ideada para tratar el cáncer, pero fue archivado después de haber demostrado ser ineficaz en el tratamiento contra el cáncer en ratones siendo altamente tóxico y mortal.

En febrero de 1985, Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya y Robert

Yarchoan, tres científicos del National Cancer Institute (NCI), colaboraron con Janet Rideout y otros varios científicos en Burroughs Wellcome (GlaxoSmithKline), comenzaron a trabajar en este, como un

fármaco contra el sida.

Page 48: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

HISTORIA La Food and Drug Administration (FDA) aprobó el fármaco (a través

de la entonces nueva FDA sistema de aprobación acelerado) para su uso contra el VIH, el sida, y Complejo relacionado con el sida (ARC,

ahora término médico extinto para la enfermedad

pre-SIDA) el 20 de marzo de 1987 y luego como tratamiento

preventivo en 1990.

A partir de 1996, el AZT, al igual que otros medicamentos antirretrovirales, es

casi siempre utilizado como parte de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Es decir, se combina con otros fármacos con el fin de evitar la mutación del VIH resistente al AZT.

La estructura cristalina del AZT fue publicada por Alan Howie

(Aberdeen University) en 1988.

Page 49: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Es un agente antivírico muy activo in vitro frente a los retrovirus, incluido el VIH.

Fue el primer fármaco que, inhibiendo la ración del VIH y aumentando el número de linfocitos T4 (células de defensa a las que ataca el VIH)

Consiguió prolongar la vida de los pacientes infectados y retardar el inicio de infecciones oportunistas en ellos

Page 50: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Antiviral frente a retrovirus, inhibe la transcriptasa inversa bloqueando la formación de ADN proviral. La fosforilación de zidovudina al derivado monofosfato es catalizada por la timidincinasa celular tanto en células infectadas como en células sanas. El paso de monofosfato a difosfato de zidovudina está catalizado por la timidililcinasa celular y la formación del trifosfato por cinasas inespecíficas. El derivado trifosfato actúa como sustrato y como inhibidor de la TI del virus, quedando bloqueada la formación de ADN provírico por incorporación de la zidovudina-monofosfato a la cadena y su posterior terminación.

Page 51: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Inhibe el VIH-1 y el VIH-2, aunque

frente a éste último es menos activa.

Es activa frente al virus linfotrópico

humano de células T de tipo I (HTLV-I) y frente al VEB (virus de Epstein- Barr), pero no frente a

otros virus herpéticos y al VHB.

La resistencia del VIH a la zidovudina

se debe a la aparición de

mutaciones M4IL, D67N, K70R, L210W, T215F/Y y K219Q/E

del gen pol.

Page 52: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

• Buena absorción intestinal

• Biodisponibilidad del 60-70%

• Concentración plasmática máxima se obtiene tras 0.5 – 1.5 hrs

• La semivida plasmática es muy corta

• La intracelular: es de 3 hrs

• Difunde bien en los tejidos

• Metabolismo fundamental: en hígado (75%)

• 25% restante se excreta por el riñón sin metabolizar

FARMACOCINÉTICA

Page 53: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

• Aplicada por vía oral

• Se absorbe a través de la mucosa gastrointestinal

• Distribución en todos los tejidos, incluyendo líquido cefalorraquídeo

• Se une a las proteínas plasmáticas en 38%

• Vida media: 1 hora

• Eliminada: sobre todo a través de la orina

FARMACOCINÉTICA

Page 54: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Se emplea en el tx de personas

con infección por VIH,

asintomáticos o con síntomas

tempranos relacionados con

el avance temprano de la

enfermedad

Indicada en el tx de pacientes con

enfermedad avanzada por VIH

Reduce la velocidad de

progresión del VIH cuando se

administra en las mujeres

embarazadas al inicio del 2º

trimestre

Se usa en la profilaxis tras la

exposición

Page 55: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Se emplea en el tx de personas

con infección por VIH,

asintomáticos o con síntomas

tempranos relacionados con

el avance temprano de la

enfermedad

Indicada en el tx de pacientes con

enfermedad avanzada por VIH

Reduce la velocidad de

progresión del VIH cuando se

administra en las mujeres

embarazadas al inicio del 2º

trimestre

Se usa en la profilaxis tras la

exposición

Page 56: ANTIVIRALES ANTIVIRALS
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Page 60: ANTIVIRALES ANTIVIRALS
Page 61: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

VALACICLOVIR

• El valaciclovir es un medicamento antiviral que se utiliza para el tratamiento de las infecciones causadas el virus del herpes.

• Es un profarmaco que se convierte en aciclovir que es la sustancia activa. Se presenta en forma de comprimidos de 500 y 1000 mg.

• Está indicado en en el herpes zoster, el herpes genital y en la prevención de las infecciones por el citomegalovirus en los receptores de trasplantes de corazón o riñón.

Page 62: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

VALACICLOVIR

Es el éster –valilo del aciclovir

Se convierte con rapidez en aciclovir después de su administración oral o de la hidrólisis enzimática de primer paso en el hígado e intestino

La biodisponibilidad oral es de 54 a 70% y las concentraciones

en líquido cefalorraquídeo son de casi 50% de las

séricas

La vida media de eliminación es de 2.5

a 3.3 hrs.

• Los usos aprobados incluyen el tx del herpes

genital primario recurrente, la supresión

del herpes genital recurrente frecuente, como tx de un día del

herpes bucolabial y para el tx del herpes zoster

Page 63: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

VALACICLOVIR

La dosis de una vez al día para supresión crónica

en personas con herpes genital, disminuye riesgo

de transmisión sexual

Comparado con aciclovir las tasas de cicatrización cutánea fueron similares

Eficaz para prevenir la infección por

citomegalovirus (CMV) después del trasplante

de órganos

Es bien tolerado

Px con sida recibieron dosis altas (8g/día): síndrome urémico

hemolítico

Page 64: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

VALACICLOVIR

• El valaciclovir es hidrolizado por la enzima valaciclovir hidroxilasa que lo transforma en aciclovir y valina.

• El aciclovir es la sustancia activa, inhibe la síntesis del ADN viral y se muestra activo frente al virus del herpes simple tipo I y II, virus varicela zoster, citomegalovirus y virus de Epstein - Barr.

Page 65: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

VALACICLOVIR

INDICACIONES TERAPÉUTICAS Y POSOLOGÍA

• Oral. Ads. Herpes zóster: 1 g/8 h, 7 días. • Herpes simple: 500 mg/12 h; • episodio inicial grave: 10 días; • recurrencias: 5 días. • Prevención de herpes simple en inmunocompetentes: 500

mg/24 h; • en inmunodeprimidos: 500 mg/12 h; • recurrencias muy frecuentes (≥ 10/año): 250 mg/12 h.

prevención en inmunocompetentes: 250 mg/ 24 h;

Page 66: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

VALACICLOVIR

Reacciones adversas

Cefalea, náusea, disnea, erupción

cutánea, fotosensibilidad.

Insuficiencia renal

Precaución. Ajustar dosis según.

Mayor riesgo de efectos adversos

neurológicos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a valaciclovir o

aciclovir.

Page 67: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

• Es el profármaco éster diacetílico del 6-desoxipenciclovir

Análogo de guanosina acíclico

• Es rápidamente desacetilado y oxidado

por metabolismo de primer paso hasta

penciclovir

Activo in vitro contra HSV-1, HSV-2, VZV, EBV

y HBV.

• La activación por la fosforilación es

catalizada por cinasa de timidina específica

del virus en células infectadas

Seguida por inhibición competitiva de la

polimerasa de DNA vírico y bloquear síntesis de DNA.

Profármaco que se transforma en penciclovir que es la sustancia activa.

Page 68: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

No causa terminación de la cadena

El trifosfato de penciclovir tiene menor afinidad por la polimerasa de DNA vírica que el trifosfato

de aciclovir

Alcanza concentraciones intracelulares más altas

Las mutantes clínicas más frecuentemente encontradas de HSV presentan deficiencia de la

cinasa de timidina

Page 69: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

FAMCICLOVIR

INDICACIONES

• Esa indicado en el tratamiento del herpes zoster, el herpes genital, para evitar las

recurrencias en las infecciones por el virus del herpes simple y en el tratamiento de infecciones por el virus del herpes simple en pacientes infectados por el virus VIH.

DOSIS

• Esta disponible en comprimidos de 125, 250, 500 y 750 mg. Para el tratamiento del herpes zoster, la dosis habitual es 500 mg cada 8 horas durante 7 días.

• Es un producto con nefrotoxicidad, que precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, determinado por el valor del aclaramiento de creatinina.

Page 70: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

FAMCICLOVIR

LACTANCIA • Se desconoce si famciclovir se excreta en la leche materna humana. • Estudios en animales han mostrado que penciclovir se excreta en la

leche materna. • Si las condiciones de la madre obligan a tratarla con famciclovir,

ha de considerarse la interrupción de la lactancia.

REACCIONES ADVERSAS

• Cefalea, mareo, somnolencia, náuseas, vómitos, erupción cutánea, prurito, alteración de análisis función hepática.

• Adenocarcinoma mamario aumentó en ratas hembra que recibieron famciclovir por 2 años.

Page 71: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Análogo de guanosina, penciclovir,

metabolito activo del famciclocir, se

encuentra disponible para uso tópico.

La crema de penciclovir (al 1%) es eficaz para el tx del

herpes labial recurrente.

Cuando se aplica en la hora que sigue al

inicio de los síntomas prodrómicos y se continúa cada 2h

mientras el paciente está despierto por 4

días

Abrevia el tiempo promedio hasta la

cicatrización en 17 h en comparación con

placebo

Page 72: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

MECANISMO DE ACCIÓN

• El penciclovir es inactivo en su forma inicial.

• Dentro de una célula infectada viralmente un viral timidina quinasa añade un fosfato de grupo a la molécula de penciclovir

• Éste es el paso limitante de la velocidad en la activación de penciclovir.

• Quinasas celulares luego añaden dos o más grupos fosfato, produciendo el trifosfato de penciclovir activo.

• Esta forma activada inhibe viral ADN polimerasa, lo cual perjudica la capacidad del virus para replicarse dentro de la célula.

Page 73: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

• Fue aprobado por la FDA en julio de 2000 como Abreva, y en Europa se comercializa bajo el

nombre de Erazaban.

• En marzo de 2007 hubo una reclamación contra Avanir y GlaxoSmithKline en los Estados Unidos por considerar engañosa la afirmación de que

recorta el tiempo de curación.

DOCOSANOL

Page 74: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

DOCOSANOL

• Es un ácido graso saturado de fórmula: CH3-(CH2)20-CH2OH (C22H46O) Usado principalmente como antiviral, especialmente para el tratamiento del herpes labial producido por el virus del herpes simple.

• Normalmente se aplica de forma tópica con una crema, que contiene una base

y un 10% del ingrediente activo.

• Funciona inhibiendo la fusión de la célula huésped humana con la cápsula viral del virus de herpes, impidiendo su replicación.

• Según un ensayo controlado con placebo, los laboratorios afirmaron que acorta la curación en una media de 17,5 (intervalo de confianza 95%: 2 a 22 horas).

Page 75: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

(Trifluorotimidina) es un nucleósido de pirimidina fluorada que inhibe la síntesis del DNA vírico en HSV-1, HSV-2, CMV, virus de la variolovacuna y algunos adenovirus.

Se fosforila intracelularmente por enzimas de la célula hospedadora y entonces compite con el trifosfato de timidina por su incorporación a la polimerasa de DNA.

La incorporación de trifosfato de trifluridina al DNA vírico y del hospedador impide su uso sistémico

Page 76: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

La aplicación de una solución al 1% es eficaz para tratar la queratoconjuntivitis y la queratitis epitelial recurrente por HSV-1 o HSV-2

La aplicación cutánea de solución de trifluridina sola o el combinación con interferón alfa ha tenido éxito en el tx de las infecciones por HSV resistente al aciclovir

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El citomegalovirus (CMV), es una forma de herpes virus; en humanos es conocido como Human herpes virus 5 (HHV-5).

Pertenece a la subfamilia Betaherpes virinae de la familia Herpes viridae.

Su nombre alude al aumento de tamaño que se observa en las células infectadas producto

del debilitamiento del citoesqueleto.

Este virus es una de las principales causas de la mononucleosis infecciosa.

El CMV afecta a personas tanto inmunocompetentes como inmunodeprimidos. Es en los pacientes inmunodeprimidos en los que produce complicaciones severas.

Sin embargo, en el resto también se han descrito afecciones tales como el síndrome similar a mononucleosis, faringitis, linfoadenopatías o artralgias.

Page 80: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

El CMV principalmente ataca a las glándulas

salivares y puede ser una enfermedad grave o fatal

para los fetos durante el embarazo.

La infección por CMV también puede poner en

peligro la vida de los pacientes que sufren inmunodeficiencia.

Los virus se hallan en muchas especies

de mamíferos

Page 81: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Fármaco que fue sintetizado como un análogo nucleósido acíclico de la guanina en el curso de la búsqueda de un

fármaco con actividad contra el citomegalovirus

FARMACODINAMIA

Inhibe la síntesis de la polimerasa del DNA viral e impide la replicación del

citomegalovirus

FARMACOCINÉTICA

Es administrado por vía oral e intravenosa.

Se une poco a las proteínas plasmáticas.

Su vida media es de 3 hrs.

Es metabolizado en hígado

Eliminado en orina y fácilmente por hemodiálisis

Page 82: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

MECANISMO DE ACCIÓN

Requiere activación por trifosforilación antes de poder inhibir a la polimerasa del DNA vírico La fosforilación inicial es catalizada por la fosfotransferasa UL97, cinasa de proteína específica del virus, en las células infectadas por CMV El compuesto activado inhibe de manera competitiva a la polimerasa del DNA vírico y causa terminación de la elongación vírica del DNA El ganciclovir tiene actividad in vitro contra CMV, HSV, VZV, EBV, HHV-6 y HHV-8 Su actividad contra CMV es hasta 100 veces mayor que la del aciclovir

Page 83: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Fármaco de elección en la profilaxis y tratamiento de infecciones por citomegalovirus

Por lo general se administra por Vía I.V.

a una dosis de 5mg/kg cada 12

horas durante 14 a 21 días

También puede administrarse por vía oral o por implante

intraocular.

Se presenta en cápsulas de 250 mg y

ampolletas de 500 mg

Otras presentaciones: gel oftálmico

Page 84: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Se ha demostrado que el ganciclovir intravenoso retrasa el avance de la retinitis por CMV en pacientes con sida. El tratamiento doble con foscarnet y ganciclovir ha mostrado más eficacia para retrasar el avance de la retinitis que cualquiera de los fármacos administrado solo. El ganciclovir I.V. se usa también para tratar la colitis por CMV, esofagitis y neumonía en pacientes con inmunodepresión. El ganciclovir I.V., seguido por famciclovir o aciclovir oral a dosis altas disminuye el riesgo de infección por CMV en receptores de trasplante. El riesgo de sarcoma de Kaposi disminuye en pacientes con sida que reciben ganciclovir a largo plazo (supuestamente por su actividad in vitro contra HHV-8). También vía I.V. para tratar la retinitis por CMV ya sea por inyección intravítrea directa o por implante intraocular.

Page 85: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

La resistencia al ganciclovir aumenta con la duración de su uso.

La mutación más frecuente, en UL97, produce disminución de la concentración de la forma trifosforilada (activa) del ganciclovir.

La mutación menos frecuente de UL97 en la polimerasa de ADN

causa cifras más altas de resistencia y resistencia cruzada potencial con cidofovir y foscarnet.

Puede considerarse también la adición de globulina hiperinmune

contra CMV.

Page 86: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Mielosupresión, en especial la neutropenia

granulocitopenia, trombopenia,

anemia, fiebre, náuseas, vómito

dispepsia, diarrea, anorexia e incrementos de los niveles

de creatinina y urea en sangre

Eritema, malestar, alteración en la función hepática y renal

inhibidor de la espermatogénesis

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ÁCIDO FOSFONOFÓRMICO

Es un análogo pirofosfato inorgánico

Es activo frente al herpes virus y al

VIH

Page 90: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

FARMACODINAMIA

Actúa inhibiendo la DNA polimerasa viral

FARMACOCINÉTICA

Se administra sólo por vía intravenosa

Su vida media: 4 a 8 hrs

Más de 80% del medicamento se elimina sin cambio a través de la

orina

Se usa en tx de retinitis por citomegalovirus

resistentes al ganciclovir y cepas de herpes virus resistentes al aciclovir

Page 91: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

• Inhibe a la polimerasa del DNA vírico, la polimerasa de RNA y la transcriptasa inversa del VIH en forma directa sin requerir activación por fosforilación.

• Bloquea el sitio de unión del pirofosfato de esas enzimas e inhibe la degradación de pirofosfato a partir de trifosfatos de desoxinucleótidos.

• Tiene actividad in vitro contra: HSV, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HHV-8 y VIH-1.

MECANISMO DE ACCIÓN

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Page 93: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

NEUROTOXICIDAD

SÍNTOMAS DE HIPOCALCEMIA

PARESTESIAS ARRITMIAS

CONVULSIONES

REACCIONES ADVERSAS

Page 94: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

-Es un profármaco éster L- valilo de ganciclovir que corresponder a una mezcla de dos diastereoisómeros. Después de su administración oral, ambos se hidrolizan rápidamente a ganciclovir por la acción de las esterasas intestinales y hepáticas. -Es bien absorbido y degradado con rapidez en la pared intestinal y el hígado hasta GANCICLOVIR -La biodisponibilidad absoluta del valganciclovir oral es de 60%; se recomienda tomar el fármaco con alimentos. -La principal vía de eliminación es renal, a través de filtración glomerular y secreción tubular activa. -La concentración plasmática de valganciclovir disminuye casi 50% por hemodiálisis.

Page 95: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

-El valganciclovir está indicado para el tx de la retinitis por

CMV en pacientes con sida y para la prevención de la infección por CMV en aquellos de alto riesgo con

trasplante renal, cardiaco y de riñón – páncreas.

Page 96: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Mielosupresión, en especial la neutropenia

granulocitopenia, trombopenia,

anemia, fiebre, náuseas, vómito

dispepsia, diarrea, anorexia e incrementos de los niveles

de creatinina y urea en sangre

Eritema, malestar, alteración en la función hepática y renal

inhibidor de la espermatogénesis

Page 97: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Análogo acíclico del nucleótido, citosina, con actividad in vitro contra CMV, HSV-1, HSV-2, VZV,

EBV, HHV-6, HHV-8, adenovirus, poxvirus, poliomavirus y VPH.

A diferencia del ganciclovir, la

fosforilación del cidofovir a la forma difosfato

activa es independiente de las enzimas víricas;

por ello, se mantiene la actividad contra cepas de

CMV o HSV con deficiencia o alteración de la cinasa de timidina.

El difosfato de cidofovir actúa como inhibidor

potente y sustrato alternativo de la

polimerasa del DNA vírica, que inhibe por

competencia la síntesis de DNA y se incorpora a la cadena del DNA vírico.

Page 98: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Las cepas aisladas resistentes al cidofovir

tienden a presentar resistencia cruzada con el

ganciclovir pero conservan la susceptibilidad al

foscarnet.

La vida media terminal del cidofovir es de casi 2.6h,

pero su metabolito activo, difosfato de cidofovir, tiene una vida media intracelular prolongada de 17 a 65 h, lo

que permite usas dosis menos frecuentes.

Un metabolito separado, la fosfocolina de cidofovir,

tiene una vida media de al menos 87 h y puede servir

como reservorio intracelular del fármaco

activo.

La penetración del líquido cefalorraquídeo es mala.

La eliminación ocurre por secreción tubular renal

activa.

Page 99: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

El cidofovir intravenoso es eficaz

para el tx de la retinitis por CMV y se usa

experimentalmente para tratar infecciones

por adenovirus.

Cidofovir vía I.V. debe administrarse con probenecid a dosis

altas (2g 3 hrs antes de la administración en solución y 1g, 2 y 8 h

después), que bloquea la secreción tubular activa y disminuye la

nefrotoxicidad.

El efecto adverso principal es una

nefrotoxicidad tubular proximal dependiente de la dosis, que puede

disminuir con hidratación previa con

solución fisiológica.

Page 100: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

AGENTES DE INVESTIGACIÓN

• El ribósido de benzimidazol MARIBAVIR está bajo investigación clínica activa como agente contra CMV.

• A diferencia de los fármacos disponibles a la fecha que inhiben la polimerasa de DNA de CMV, éste inhibe el ensamblaje del DNA vírico así como la salida de su cápside desde el núcleo de las células infectadas.

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Page 102: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Inhibidores de la transcriptasa inversa

nucleósidos/nucleótidos (NRTI)

Inhibidores de la transcriptasa

inversa no nucleósidos

(NNRTI)

Inhibidores de proteasa (PI)

Inhibidores de la fusión

Antagonistas del receptor

CCR5

Inhibidores de la

integrasa

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Los NRTI actúan por inhibición competitiva

de la transcriptasa inversa de VIH-1; por

incorporación a la cadena de ADN vírico

en crecimiento

Produce su terminación prematura por

inhibición de la unión del nucleótido entrante

Cada una requiere activación

intracitoplasmática por fosforilación por

enzimas celulares a la forma trifosfato.

La mayor parte presenta actividad

contra VIH-2 así como VIH-1.

Page 110: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Las mutaciones de resistencia usuales

incluyen M184V, L74V, D67N y M41L.

La lamivudina o la emtricitabina tiende a la

selección rápida de la mutación M184V en

esquemas que no son por completo supresores

Sin embargo, aunque tal mutación confiere disminución de la susceptibilidad al

abacavir, didanosina y zalcitabina, su presencia

puede restablecer la susceptibilidad fenotípica

a la zidovudina.

La mutación K65R se vincula con disminución de la susceptibilidad al

tenofovir, abacavir, lamivudina y

emtricitabina.

Page 111: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Es un análogo de guanosina bien

absorbido después de su administración oral

(83%) y que no se afecta por la presencia

de alimentos

Su vida media sérica:1.5h

Su vida media intracelular: 3.3h

Presenta glucuronización y carboxilación hepáticas

Las concentraciones en LCR son de casi 33% respecto de las

plasmáticas

Se administra en forma simultánea con

lamivudina y se dispone de una presentación

combinada

Page 112: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

La resistencia de alto grado al abacavir parece requerir al menos dos o

tres mutaciones concomitantes y, por

tanto, tiende a presentarse con lentitud

Se han comunicado reacciones de

hipersensibilidad, ocasionalmente letales en 3 a

5% de los px que reciben abacavir

Síntomas primeras 6 semanas de tx: fiebre,

malestar general, náusea, vómito, diarrea y anorexia, disnea,

faringitis, tos.

Exantema: 50% de los px

Page 113: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Se recomiendan pruebas de alelo HLA-B*5701 antes de iniciar el tx con abacavir para identificar a los px con

> riesgo de una reacción de hipersensibilidad

vinculada

Otros eventos adversos potenciales son exantema,

fiebre, náusea, vómito, diarrea, cefalea, fatiga,

pancreatitis (rara)

Abacavir debería usarse con precaución en px con

factores de riesgo cardiaco, por un posible aumento de los eventos

miocárdicos.

Tabletas de 300 mg (marca comercial: Ziagen). Solución oral de 20 mg/ml (un líquido con sabor de fresa, marca comercial: Ziagen).

Page 114: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

(ddI) es un análogo sintético de la desoxiadenosina

Biodisponibilidad oral es de casi 40%, la dosificación con el estómago vacío es óptima

Concentraciones del fármaco en el LCR son de casi 20% de las concentraciones séricas

La vida media en suero es de 1.5h, pero la vida media intracelular del compuesto activo

es de hasta 20 a 24h

Se elimina por metabolismo celular y excreción renal

Page 115: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

La concentraciones séricas de didanosina aumentan cuando se administra en

forma simultánea con tenofovir o ganciclovir

Disminuyen por el uso de:

atazanavir

Delavirdina

Ritonavir

Tipranavir

metadona

Page 116: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Es rápidamente degradada a pH ácido: por ello, todas las formulaciones orales contienen agentes tamponantes destinados a reducir la acidez gástrica. Las dosis iniciales recomendadas por término medio son de 200 mg para adultos con más de 60 kilos de peso y de 125 mg para adultos con pesos inferiores. En niños la dosis inicial recomendada depende de la superficie corporal y es de 240 mg/m2/día (180 mg/m2/día en combinación con zidovudina). No se dispone de experiencia clínica suficiente para recomendar un régimen de dosificación en niños menores de 3 meses. Debido a que la absorción se reduce cuando se toma con alimentos, ddI debe tomarse al menos 30 minutos antes de las comidas; el intervalo de administración recomendado es de 12 horas. Además, en cada toma se deben administrar 2 comprimidos (por ejemplo, la dosis de 200 mg dos veces al día, o dosis diaria total de 400 mg, debe tomarse como 2 dosis de 2 comprimidos de 100 mg, con 12 horas de intervalo entre dosis), para asegurar una toma suficiente de antiácido.

Page 117: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

El principal efecto secundario es: pancreatitis dependiente de la dosis

Otros efectos adversos: neuropatía sensorial distal periférica, diarrea,

hepatitis, ulceración esofágica

Miocardiopatía, toxicidad del SNC (cefalea, irritabilidad, insomnio)

Hipertrigliceridemia

Page 118: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

(FTC) Es un análogo fluorado de la lamivudina

Vida media intracelular prolongada (>24h)

Permite dosificación 1 vez al día

Biodisponibilidad oral en cápsulas es de 93% y no se afecta

por alimentos

Penetración al LCR: es baja

Eliminación: en filtración glomerular y secreción tubular

activa

Vida media sérica: 10 h

Sol. Oral que contiene propilenglicol, está

contraindicada en niños pequeños, embarazadas, px

con insuficiencia renal o hepática

*También los que usan: metronidazol o disulfiram

Page 119: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

No se recomienda la combinación de lamivudina y emtricitabina Reacciones adversas: Cefalea Diarrea Náusea Astenia Hiperpigmentación en las palmas de las manos, de los pies o ambas (3%) *En individuos de raza negra (hasta 13%)

Page 120: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Profilaxis pre-exposición La asociación de emtricitabina y tenofovir (Truvada®) ha sido aprobada por la Agencia de Alimentos y Medicamentos estadounidense (FDA) para su utilización como: Fármaco preventivo, por ser capaz de reducir el riesgo de contraer la infección por VIH, lo que se conoce como profilaxis pre-exposición. Esta: indicado su empleo en personas sanas que presenten un riesgo alto de contagiarse a través de relaciones sexuales, por ejemplo en el caso de parejas de pacientes infectados, lo que no implica que se abandonen otras medidas profilácticas, como el uso del preservativo.

Page 121: ANTIVIRALES ANTIVIRALS
Page 122: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Fue el 5to inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de

los nucleósidos que fue aprobado por la FDA para el tx de la infección

por VIH

FARMACODINAMIA

Actúa inhibiendo la acción de la

enzima transcriptasa

inversa, esencial para la síntesis de

ADN

FARMACOCINÉTICA

Es dada por vía oral

Se absorbe en el tubo digestivo

Vida media: 2.5 hrs

Eliminada: más de 70% en orina

Page 123: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Indicada en combinación con

otros antirretrovirales para el tx de px

infectados por VIH

Se usa también contra la infección crónica

por el virus de la hepatitis B

No se recomienda su empleo como

monoterapia en el tx de VIH

Dosis usual: 150mg o 15ml de solución oral

2 veces al día

Se presenta en comprimido de 150

mg o solución oral de 10 mg/ml

Page 124: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

REACCIONES ADVERSAS

Neurotoxicidad

(Neuropatía periférica)

Pancreatitis

hepatitis

Cefalea

Náuseas

Diarrea

Dolor muscular

Erupción cutánea

CONTRAINDICACIONES

En caso de hipersensibilidad

Page 125: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

También se ha empleado en las hepatitis producidas por el virus B, aunque su uso en esta enfermedad queda limitado por la aparición tras un tiempo de tratamiento de cepas de virus mutantes que son resistentes al fármaco.

Se emplea en forma de comprimidos de 150 y 300 mg. La dosis habitual es 300 mg al día que pueden repartirse en una o dos tomas. Se comercializa asimismo asociado a dosis fijas con otros fármacos como la zidovudina. Cada comprimido continen 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina y también inyectable.5ml por zona aplicada

Page 126: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Análogo de timidina, estavudina (d4T) Tiene elevada biodisponibilidad oral (86%) que no es dependiente de alimentos Vida media en suero: 1.1h Vida media intracelular: 3.0 a 3.5h Concentración promedio LCR: 55% de la correspondiente en plasma Excreción ocurre por secreción tubular activa y filtración glomerular

Page 127: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Se presenta en forma de comprimidos y la dosis habitual en adultos es 30 mg cada 12 horas. El principal efecto secundario limitante de la dosis es una neuropatía sensorial periférica Otros: Pancreatitis Artralgias Elevación de las aminotransferasas séricas Acidosis láctica Anemia Leucopenia Trombopenia

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Es un medicamento antiviral que se emplea para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),

agente causante del sida, y para la infección crónica por el virus de la hepatitis B.

HISTORIA

Fue descubierto conjuntamente por Antonín Holý del Instituto de Química Orgánica y Bioquímica de Praga, y Erik DeClercq del Instituto Rega de Investigación Médica en Bélgica. Fue aprobado por la FDA de Estados Unidos el 26 de octubre del 2001 para el tratamiento de la infección por el virus VIH y el 11 de agosto de 2008 para el tratamiento de la hepatitis B crónica.

Page 131: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Es un fosfonato de nucleósido acíclico (nucleótido) de la

adenosina

Inhibe de manera competitiva la

transcriptasa inversa de VIH y causa terminación de la cadena después de la incorporación al ADN

Solo se requieren 2 fosforilaciones

intracelulares en lugar de 3 para la inhibición activa de la síntesis de

ADN

Biodisponibilidad oral en px en ayuno: 25% y

aumenta a 39% después de una comida grasosa

Vidas medias sérica (12-17h) e intracelular son

muy largas

Permiten la dosificación UNA VEZ al día

Eliminación: filtración glomerular y secreción

tubular activa

Page 132: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Principal mutación vinculada con la resistencia al tenofovir es la K65R

Disminución del crecimiento fetal y

porosidad ósea fetal en monos

Hay paso placentario significativo en seres

humanos

Page 133: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

(ddC), es un análogo de citosina con elevada

biodisponibilidad oral (87%)

Vida media sérica: 1 a 2h

Vida media intracelular: 2.6h

Requiere dosificación cada 8h

Concentraciones plasmáticas disminuyen en 25 a 39% (con

alimentos o antiácidos)

Excreta: vía renal

Concentraciones en LCR: 20%

El tx se vincula con neuropatía periférica dependiente de la

dosis

-Ulceraciones bucales y esofágicas

-Pancreatitis, cefalea, náusea, exantema y artralgias

*Inhibe la fosforilación de la zalcitabina in vitro, lo que

potencialmente interfiere con su eficacia

Page 134: ANTIVIRALES ANTIVIRALS
Page 135: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Biodisponibilidad oral: 85 %

Disminuye por los antiácidos o los

bloqueadores H2

Se une casi 98% a las proteínas plasmáticas

Vida media sérica: 6h

Exantema: 38 % en los px

Rara vez exantema grave, eritema multiforme o Sx de

Stevens – Johnson

Cefalea, fatiga, náusea, diarrea, aumento de

aminotransferasas séricas

Debe evitarse el embarazo cuando se toma delavirdina

Es degradada ampliamente hasta metabolitos inactivos por la CYP3A y la CYP2D6

Inhibe a CYP3A4 y 2C9

No se recomienda el uso simultáneo de delavirdina con fosamprenavir y rifabutina por

la disminución de las cifras de delavirdina

Page 136: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Administrar una vez al día por su vida media prolongada (40 a

55 h)

Se absorbe moderadamente bien después de su

administración oral (45%)

Tomarse con el estómago vacío

Principalmente por la CYP3A4 y la CYP2B6 hasta metabolitos

hidroxilados inactivos

El resto se elimina en las heces como fármaco sin cambios

Elevada unión a albúmina (99%)

LCR: 0.3 a 1.2 %

Efectos adversos: SNC, mareo, somnolencia, insomnio, cefalea

Trastornos psiquiátricos, depresión, manía y psicosis

exantema

Náusea, vómito, diarrea, cristaluria, aumento de enzimas hepáticas y un

incremento del colesterol sérico total de 10 a 20%

Durante el 1er trimestre

Como inductor e inhibidor de la CYP3A4, el efavirenz induce

su propio metabolismo e interactúa con el de muchos

otros fármacos

Page 137: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Contra amplia variedad de VIH-1 naturales y

resistentes a NNRTI

Se aprobó su uso en EU para px con VIH

Efectos adversos

Exantema

Náusea

Diarrea

Aumento colesterol sérico, triglicéridos,

glucosa y transaminasas hepáticas (frecuente en px con coinfección por HBV o

HCV)

Es un sustrato así como inductor de CYP3A4 y un

inhibidor de CYP2C9 y CYP2C19

Puede disminuir la concentración de

itraconazol y cetoconazol

Aumenta la de voriconazol

Page 138: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

Biodisponibilidad: 90% y no depende de alimentos

Es altamente lipofílico y alcanza concentraciones en LCR 45%

Vida media sérica: 25 a 30 h

Se degrada ampliamente por isoforma CYP3A hasta

metabolitos hidroxilados

Excreta: orina

Una sola dosis de nevirapina (200mg)

Eficaz prevención de la transmisión de VIH de madre a

recién nacido

No hay datos de teratogenicidad en los seres

humanos

Demostrado resistencia después de la dosis única

20 % de los px: exantema, erupción maculopapular

En mujeres > incidencia: exantema

Debe interrumpirse de inmediato la administración de nevirapina en px con exantema

grave

Page 139: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

• Rara vez hepatitis fulminante que pone en riesgo la vida

• En las primeras 18 semanas de tx

• Es un inductor moderado del metabolismo por la CYP3A

• Los fármacos que inducen al sistema CYP3A, como tipranavir, rifampicina y hierba de San Juan, pueden disminuir las cifras de nevirapina

NEVIRAPINA

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ATAZANAVIR DARUNAVIR FOSAMPRENAVIR INDINAVIR LOPINAVIR

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NELFINAVIR RITONAVIR SAQUINAVIR TIPRANAVIR

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ENFUVIRTIDA MARAVIROC

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Raltegravir (también MK-0518, nombre comercial Isentress®) en un fármaco antirretroviral producido por la compañía farmacéutica Merck & Co, que se

usa en el tratamiento de la infección por VIH.

Fue aprobado por la FDA en octubre de 2007.

Raltegravir es el primer (y de momento único) fármaco del grupo de los inhibidores de la integrasa.

De momento, raltegravir sólo está aprobado para pacientes con VIH resistente al

resto de fármacos antirretrovirales de alta eficacia (TARGA); se recomienda utilizarlo en politerapia, dado que se prevé la aparición de resistencias si se utiliza como único

fármaco.

Page 147: ANTIVIRALES ANTIVIRALS

MECANISMO DE ACCIÓN

Inhibe la actividad catalítica de la integrasa codificada por el VIH Evitando la inserción covalente o integración del genoma del VIH en genoma de

célula huésped.

Raltegravir está dirigido contra la integrasa, un enzima del VIH que integra el material genético viral en los cromosomas humanos, un paso crítico en la

patogenia de la infección.

A los inhibidores de la integrasa también se les conoce como inhibidores de la transferencia de cadena, dado que interfiere en el proceso de transferencia de la

cadena genética viral al genoma del huésped.

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DOSIFICACIÓN Raltegravir se toma por vía oral. Se ha investigado la eficacia de dosis de 200, 400 y 600 milígramos diarios, en dos tomas al día y sin necesidad de tomar con las comidas. En la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas de 2007 Los investigadores mostraron los resultados de un ensayo en fase III, mostrando el doble de eficacia en los sujetos que tomaron 400 milígramos de raltegravir frente a los que tomaron placebo (78% vs. 42% de pacientes cuya carga viral descendió por debajo de 400 copias/ml).

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ELVUCITABINA VICRIVIROC ELVITEGRAVIR BEVIRIMAT

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Los interferones son citocinas del hospedador que ejercen complejas acciones antivíricas, inmunorreguladoras y antiproliferativas. Parece actuar por inducción de señales intracelulares posteriores a la unión a receptores de una membrana celular específica, con el resultado de una inhibición de la penetración, traducción, transcripción, procesamiento de proteínas, maduración y diseminación víricas. Así como: Una mayor expresión de los Ag del complejo mayor de histocompatibilidad Aumento de la activación fagocítica de los macrófagos Incremento de la proliferación Superviviencia de las células T citotóxicas

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Los preparados inyectables se encuentran disponibles para el tx de infecciones por HBV y HCV El interferón α - 2a y el interferón α - 2b pueden administrarse por vía subcutánea e intramuscular en tanto el interferón alfacon-1 se administra por vía subcutánea. La vida media de eliminación es de 2 a 5 h para los interferones α - 2a y 2b La vida media del interferón alfacon-1 en px con infección crónica por HCV varía de 6 a 10h Los interferones alfa se filtran en el glomérulo y sufren degradación proteolítica rápida durante la resorción tubular, de modo que su detección en la circulación sistémica es mínima.

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Los efectos adversos: Sx seudogripal Cefalea Fiebre Escalofríos Mialgias Malestar general Ocurre en las 6h siguientes s la dosificación en más de 30% de los px durante la primera semana del tx y tiende a resolverse con su administración continua.

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ADEFOVIR DIPIVOXILO

ENTECAVIR LAMIVUDINA TELBIVUDINA TENOFOVIR

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EMTRICITABINA CLEVUDINA VALTORCITABINA PRADEFOVIR TIMOSINA alfa-1

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Es un análogo de la guanosina que en su molécula presenta un anillo incompleto de purina y que tiene actividad in vitro frente a una gran cantidad de virus.

Inhibe la replicación de muchos virus DNA y

RNA

Incluyendo: Virus Sincitial Respiratorio

Influenza A y B

Virus de la hepatitis C

Parainfluenza

Paratoiditis

Sarampión

Herpes simple

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• Interfiere con la síntesis del trifosfato de guanosina que impide la pérdida de la cubierta del RNA mensajero viral, inhibe a la enzima polimerasa de RNA dependiente del RNA viral en ciertos virus.

FARMACODINAMIA

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El mecanismo de acción no se conoce con precisión y probablemente varíe según el tipo de virus involucrado. Lo que se sabe con certeza es que requiere fosforilarse en el interior de la célula para ejercer su acción y que para ello utiliza cinasas celulares. Es un fármaco antivírico de amplio espectro que in vitro tiene actividad frente a los virus de la gripe A y B, de las paperas, parainfluenza, virus respiratorio sincitial (VSR), herpes simple, adenovirus, togavirus, arenavirus y muchos otros. Sufre un proceso de fosforilación en las célula infectada utilizando enzimas tisulares como la adenosin kinasa. La ribavirina monofosfato inhibe la síntesis de guanosín monofosfato, reduciendo sus niveles intracelulares. La ribavirina trifosfato inhibe la enzima mRNA-guanililtransferasa inhibiendo la síntesis de ARN mensajero vírico y también ARN polimerasa. A altas concentraciones in vitro también inhibe la transcriptasa inversa del VIH.

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• Aplicada por vía oral o aerosol.

• Después se absorbe a través de la mucosa gastrointestinal

• Su absorción se ve incrementada con alimentos abundantes en grasas y disminuye con la dosificación de antiácidos

• Las concentraciones plasmáticas se alcanzan después de 1 a 2 hrs

• Su vida media es de 24 hrs

• Se distribuye en todos los tejidos del organismo

• Metabolizada en hígado

• Eliminada: orina

FARMACOCINÉTICA

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• Aplicada por vía intravenosa se alcanzan concentraciones 10 veces superiores.

• Su farmacocinética es compleja, acumulándose en las células, sobre todo en los hematíes

• Se metaboliza parcialmente

• Se elimina: 30 – 40% de la dosis por el riñón

FARMACOCINÉTICA

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Gripe:

Por vía inhalatoria en la gripe de menos de 24 horas de evolución en personas de

alto riesgo, al disminuir las

complicaciones pulmonares.

Virus sincitial respiratorio:

En la bronquiolitis infantil del VSR

en su fase inicial, por lo

general solo en casos más

graves

Fiebre de Lassa

Bronquiolitis severa y

neumonía producida por

VSR

(En forma de aerosol)

Hepatitis C:

Junto con interferón

pegilado alfa-2a o alfa-2b.

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REACCIONES ADVERSAS

Irritación conjuntival y

bronquial

Aumento de bilirrubina,

hierro, ácido úrico

Náuseas

Vómitos

Alteraciones gastrointestinales

Alteraciones neurológicas

Anemia hemolítica

Anemia macrocítica

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Dosis usual para adultos: 400mg tres veces al día Niños: 15 a 25 mg/kg por día dividido en 3 tomas En Hepatitis C crónica Adulto: 800 a 1200 mg diarios de acuerdo con el peso y pronóstico Oral

Aerosol: polvo para reconstituir en aerosol; 6g/100ml en frasco ámpula Oral: cápsulas y comprimidos de 200mg; solución de 40 mg/ml Oral: 200mg en combinación con 3 millones de unidades de interferón alfa-2b

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CONTRAINDICACIONES

Personas con hipersensibilidad

Insuficiencia renal severa

Durante el embarazo

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VALOPICITABINA TELAPREVIR MERIMEPODIB VIRAMIDINA

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AMANTADINA RIMANTADINA OSELTAMIVIR ZANAMIVIR

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