antivirales y antiretrovirales qm completo

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Universidad San Carlos de GuatemalaFacultad de Ciencias Qumicas y FarmaciaEscuela de Qumica FarmacuticaDepartamento de Qumica Medicinal Qumica Medicinal II

ATIVIRALES Y ANTIRRETROVIRALES

Dulce Flor de Mara Gudiel Hernndez 201113461Helena Alejandra Reyna Corado 201119561Fernando Andrs Hernndez Cordero 201119629Jos Len Castillo Arroyave 201123956

INTRODUCCIN

El presente trabajo se refiere a los medicamentos con accin antiviral y antiretroviral, estos compuestos tiene como objetivo principal el inhibir la accin de los virus sobre el cuerpo. Existen diferentes tipos de virus los cuales varan dependiendo del mecanismo de replicacin sobre la clula o el organismo. Los retrovirus son aquellos que se replican en el organismo en el proceso de transcripcin inversa, por la enzima transcriptasa inversa. Los agentes antivirales y antiretrovirales se subdividen en diferentes familias, dependiendo de su mecanismo de accin y relacin estructura actividad. Y son estas caractersticas las que determinan la biodisponibilidad y el uso teraputico de estos medicamentos, as como tambin sus efectos adversos, contraindicaciones y toxicidad. As mismo es importante conocer las distintas propiedades fsicas y mtodos de obtencin de estos frmacos y los compuestos oficiales presentes en las farmacopeas. Entre las cuales nos basamos en la farmacopea de los Estados Unidos, la Argentina y la Farmacopea de la Organizacin Mundial de la Salud. Entre las clasificaciones mencionadas en el presente se encuentran: Agentes contra la influenza Agentes contra el virus herpes (hsv) Inhibidores de la transcriptasa reversa Inhibidores de la transcriptasa inversa nuclesidos y nucletidos (nrti) Inhibidores de la transcriptas inversa no nucleosdicos (nnrti) Inhibidores de proteasa (pi) Inhibidores de la integrasa iInhibidores de fusin

ANTIVIRALESAGENTES CONTRA LA INFLUENZA Cepas de virus de la influenza se clasifican por sus protenas del ncleo (es decir, A, B , o C ) , especie de origen (por ejemplo , aviar, porcina) , y el sitio geogrfico de aislamiento. Influenza A, la nica cepa que causa pandemias, se clasifica en 16 H ( hemaglutinina ) y 9 N ( neuraminidasa) subtipos conocidos se basa en protenas de la superficie . (Katzung , Masters, & Trevor, 2012) Amantadina y la Rimantadina

la amantadina y la rimantadina son drogas que interfieren con la penetracin de las clulas husped del virus y la replicacin del en etapa temprana del ciclo del virus. (Block & Beale, 2004)La amantadina, hidrocloruro de 1-adamantanamina (Symmetrel), y su -Metil derivado rimantadina, hidrocloruro de metilamina-Metil-1-adamantano (Flumadine), son aminas tricclicos inusuales los cuales tienen dos mecanismos en comn : ( a) inhiben un paso temprano en la replicacin viral , no capa viral ms probable ,y (b ) en algunas cepas , que afectan a un paso posterior que probablemente implica el ensamblaje viral ,posiblemente al interferir con el procesamiento de la hemaglutinina . Al interferir con la funcin de la protena M2 , los adamantanamines logran inhibir la disociacin acida del del complejo de ribonucleoprotena en la replicacin. Tambin interfieren con el bombeo de protones transmembrana , el mantenimiento de una alta concentracin intracelular de protones con respecto a la concentracin extracelular y el mejoramiento de pH inducido por cambios conformacionales - cidos en la hemaglutinina durante su transporte intracelular en una etapa posterior . Los cambios conformacionales en la hemaglutinina evitar la transferencia de las partculas de virus nacientes a la membrana celular por exocitosis. (Block & Beale, 2004)Efectos adversosAmantadina: Puede producir trastornos del SNC como insomnio, excitacin, vrtigo, alucinaciones, anorexia, confusin, nuseas. Debido a su capacidad de liberar dopamina, es utilizado en la farmacoteraputica de la enfermedad de Parkinson sobre todo con fines diagnsticos. La amantadina es un agente agonista dopaminrgico.Rimantadina: son semejantes a los de la amantadina, aunque poseen mayor incidencia a nivel gastrointestinal que en SNC. Otra ventaja es la falta de dependencia de la eliminacin renal de la droga.ContraindicacionesLa amantadina est contraindicada en pacientes con alergia conocida al frmaco o la rimantadina, un frmaco parecido a la amantadina con el podra haber reacciones cruzadas de hipersensibilidad. Los pacientes con eccema o rashs deben ser tratados con precaucin. En algunos casos la amantadina puede agravar esta condicin.La amantadina se deber utilizar con precaucin en los pacientes con insuficiencia renal. Los ancianos requieren un reajuste de la dosis ya que en ellos el frmaco se elimina ms lentamente.En los pacientes con insuficiencia cardaca congestiva, hipotensin ortosttica o edema perifrico deben ser tratados con precaucin: la amantadina puede empeorar su condicin. El edema perifrico inducido por la amantadina puede ir precedido o acompaado de livedo articulares y puede requerir una reduccin de la dosis o la discontinuacin del tratamiento.La amantadina puede empeorar los problemas mentales asociados a las psicosis, pudiendo producirse alucinaciones, confusin y pesadillas,En los pacientes con Parkinsontratados con amantadina, la discontinuacin abrupta del tratamiento puede ocasionar un efecto rebote con aparicin de rigidez, confusin o parlisis bulbar

La amantadina est clasificada dentro de la categora de riesgo C en el embarazo. No existen estudios clnicos controlados que demuestren la seguridad de este frmaco en el embarazo y, por consiguiente, se utilizar solo en aquellos casos en que los beneficios superen ampliamente los riesgos potenciales para el feto.La amantadina se excreta en la lecha materna y su uso deber ser evitado durante la lactancia. No se ha establecido la eficacia y seguridad de la amantadina en nios pequeos y neonatosDebido a sus efectos anticolinrgicos la amantadina puede ocasionar midriasis. No se debe administrar a pacientes con glaucoma.La amantadina deber usarse con precaucin en pacientes con disfuncin heptica. Se observado en algunos casos aumentos de las transaminasas en pacientes tratados con amantadinaToxicidad Tanto amantadina como rimantadina son bien tolerados, especialmente en pacientes jvenes y sanos. La amantadina estimula la liberacin de catecolaminas, lo que explica los efectos colaterales en el sistema nervioso central como ansiedad, depresin, insomnio, confusin, enlentecimiento y mareos. En altas concentraciones plasmticas pueden inducir alucinaciones y convulsiones. Los efectos adversos se relacionan con los niveles plasmticos de la droga y son ms frecuentes en adultos mayores. La rimanatadina tiene menos efectos adversos. Amantadina tiene adems efectos anticolinrgicos, por lo que puede causar sequedad de boca y midriasis. Est contraindicado en pacientes con glaucoma de ngulo cerrado no tratados. UsosTeraputicosEsta droga ha cado un poco en desuso como agente antiviral, debido al advenimiento de drogas ms eficaces como la ribavirina. Sin embargo la amantadina ha sido una droga muy utilizada con fines profilcticos y teraputicos contra virus de la influenza tipo A, sobre todo en epidemias, debido a que alivia la fiebre y otros sntomas y evita la diseminacin. Aunque es preferible la vacuna contra el virus de la influenza en estos casos. Debido a que la amantadina y la rimantadina no interfiere con la respuesta inmune de la vacuna, los pacientes pueden ser vacunados al mismo tiempo de los sntomas de resfriado y reciben este agente (amantadina o ribavirina) durante dos semanas. Inhibidores de la neuraminidasa: Zanamivir y OseltamivirOseltamivir & Zanamivirlos anlogos del cido silico , interfieren con la liberacin de los virus de la influenza progenie de las clulas husped infectadas , deteniendo as la propagacin de la infeccin en el tracto respiratorio. Estos agentes competitivos reversible interactan con el sitio activo de la enzima para inhibir la actividad de la neuraminidasa viral a bajas concentraciones nanomolares . La inhibicin de la neuraminidasa viral da como resultado la formacin la aglomeracin en forma de grumos de los viriones de la gripe recin liberados y hacia la membrana de la celula recin infectada. Sin embargo Las tasas de resistencia al oseltamivir entre los virus estacionales H1N1 han aumentado bruscamente y de forma espectacular en todo el mundo , alcanzando el 97,4 % en las cepas analizadas en los Estados Unidos desde 2008 hasta 2009. (Katzung , Masters, & Trevor, 2012)ZanamivirEl zanamivir es idntica a 2-desoxi-2,3-deshidro-N-acetilneuramnico excepto que posee un grupo guanidino en la posicin 4 en lugar de un grupo hidroxilo. REAEstos estudios sugirieron que la sustitucin de la 4-hidroxi con un grupo amino o el grupo guanidino ms grande debera aumentar de unin del inhibidor de la neuraminidasa. El derivado de 4-amino se encontr que se unen a un cido glutmico (Glu119) en el receptor a travs de un puente de sal, mientras que el guanidino fue capaz de formar tanto un puente de sal a Glu119 y una interaccin carga-carga con Glu227. El resultado de estas sustituciones fue un aumento dramtico en la capacidad de unin a la neuraminidasa de los derivados de amino y guanidino, conduce a la inhibicin competitiva efectiva de la enzima como un agente eficaz contra influenza virus A y B. (Lemke & Williams, 2008) (Block & Beale, 2004)

Oseltamivir

Oseltamivir es en realidad un profrmaco en su forma de ster acetato. La hidrlisis del ster libera las molculas activas oseltamivir. (Block & Beale, 2004)Las estructuras cristalinas de rayos X de la neuraminidasa y el sitio receptor viral mostraron claramente que existen sitios de unin adicionales para el grupo carbonilo C-acetamido 5 y el residuo arginina en la posicin 152 del sitio del receptor. Adems, el grupo carboxilo C-2 de cido silico se une a Arg 118, Arg 292, y Arg 371. Posicin C-6 es capaz de experimentar una interaccin hidrfoba con diversos aminocidos, incluyendo Glu, Ala, Arg, y Ile. La unin a la neuraminidasa mxima se produce cuando el sustituyente C-6 se sustituye con una cadena no polar. En oseltamivir, este grupo no polar es 3-pentilo. Una caracterstica importante de oseltamivir es el ster de etilo, lo que hace que el frmaco por va oral eficaz. (Block & Beale, 2004)Efectos adversosLos posibles efectos adversos incluyen nuseas, vmitos y dolor abdominal, lo que ocurre en el 5-10 % de los pacientes al inicio del tratamiento , pero tienden a resolverse espontneamente . Tomar oseltamivir con alimentos no interfiere con la absorcin y puede reducir las nuseas y los vmitos . Dolor de cabeza , fatiga y diarrea tambin han sido reportados y parecen ser ms comunes con el uso profilctico . El sarpullido es raro. Eventos neuropsiquitricos transitorios (autoflagelacin o delirio) se han reportado , especialmente en adolescentes y adultos que viven en Japn El oseltamivir por va oral produce alteraciones por posible irritacin de la mucosa gastrointestinal, nauseas, vmitos. Tambin pueden presentarse dolores abdominales y cefalea. (Katzung , Masters, & Trevor, 2012)ContraindicacionesLa nica seria aquellas personas con historia de anafilaxia severa al huevo u otros componentes de la vacuna. En presencia de un sndrome febril agudo, se debe posponer la vacunacin. Las concentraciones sricas de oseltamivir carboxilato , el metabolito activo de oseltamivir , aumenta con la disminucin de la funcin renal ; Por lo tanto , la dosis debe ser ajustada en estos pacientes (Katzung , Masters, & Trevor, 2012)ToxicidadLa toxicidad est relacionada con la dosis. El oseltamivir no est aprobado en nios menores de un ao. PosologaIndividuos Dosis

Mayores de 1 ao y peso /= 16 23 kg45mg dos veces x da durante 5 das

>/= 24 40 kg60mg dos veces x da durante 5 das

>40 kg75 mg dos veces x da durante 5 das.

Usos TeraputicosSe inicia el tratamiento 5 das de terapia dentro de 36-48 horas despus de la aparicin de los sntomas, a la dosis correcta la enfermedad se redujo en 1-2 das. As mismo una vez al da es 70-90 % efectiva en la prevencin de la enfermedad despus de la exposicin. La dosis es de 75 mg dos veces al da durante 5 das de tratamiento y 75 mg una vez al da para la prevencin; dosis debe ser modificado en pacientes con insuficiencia renal (Katzung , Masters, & Trevor, 2012)AGENTES CONTRA EL VIRUS HERPES (HSV) Derivados de purina (adenina-guanosina)Aciclovir Agentes para el tratamiento del herpes (HSV)Aciclovir requiere tres pasos de fosforilacin para la activacin. En el cual se convierte primero en el derivado de monofosfato por la timidina quinasa de un virus especifico y luego se vuelve a fosforilar para dar di-y trifosfato compuestos por enzimas de la clula husped. Debido a que requiere la quinasa viral para la fosforilacin inicial, el aciclovir es activa slo en las clulas infectadas. La forma activa, el Trifosfato de aciclovir inhibe la sntesis del ADN del virus, mediante dos mecnicos de accin: al competir con el deoxyGTP para la ADN polimerasa viral, lo que resulta en la unin a la plantilla de ADN como un complejo irreversible, causando la inhivicion de la replicacin de ADN viral y terminacin de la cadena despus incorporacin en el ADN viral. (ver imagen)

REALa fosforilacin triple de la estructura base fosfonometil alquilan purina es esencial para la actividad ya que debido a los 3 grupos fosforo se une al ADN viral, donde acta como un terminador de cadena. Debido a que no posee un grupo 3 -hidroxilo, no se puede formar 3,5- fosfodister puede lo cual es esencialmente una inhibicin suicida porque la plantilla de ADN terminado que contiene aciclovir como un ligando se une a , y de forma irreversible inactiva. (Block & Beale, 2004)

Nombre RX

Aciclovir -O

PeneclovirCH2OHCH2

GanaciclovirCH2OHO

BuciclovirOHO

Efectos adversosEl aciclovir es generalmente bien tolerado. Ocasionalmente se han reportado nusea, diarrea, y dolor de cabeza. La infusin intravenosa puede estar asociada con toxicidad renal reversible ( es decir , la nefropata cristalina o nefritis intersticial ) o efectos neurolgicos ( por ejemplo , temblores , delirio , convulsiones ) . Sin embargo, stos no son comunes con la hidratacin y prevencin adecuada de las tasas de infusin rpida. Altas dosis de aciclovir causa dao cromosmico y atrofia testicular en ratas, pero no ha habido ninguna evidencia de teratogenicidad , la reduccin en la produccin de esperma , o alteraciones citogenticas en linfocitos de sangre perifrica en los pacientes que recibieron la supresin diaria de herpes genital durante ms de 10 aos . Un estudio reciente no encontr pruebas de un aumento de defectos de nacimiento en 1.150 nios que fueron expuestos al aciclovir durante el primer trimestre. (Katzung , Masters, & Trevor, 2012)ContraindicacionesEl uso concomitante de frmacos nefrotxicos puede aumentar el potencial de nefrotoxicidad. El probenecid y cimetidina disminuir el aclaramiento de aciclovir y aumentan la exposicin . La somnolencia y letargo pueden ocurrir en pacientes que reciben zidovudina concomitante y aciclovir. (Katzung , Masters, & Trevor, 2012)Usos teraputicosEl aciclovir oral tiene mltiples usos. En los primeros episodios de herpes genital, aciclovir oral reduce la duracin de los sntomas en aproximadamente 2 das, el tiempo para lesionar la curacin por 4 das, y la duracin de la excrecin del virus por 7 das. En el herpes genital recurrente, el curso de tiempo se acorta por 1-2 das . Tratamiento del herpes genital firstepisode no altera la frecuencia o la gravedad de los brotes recurrentes. Supresin a largo plazo con aciclovir oral en pacientes con recurrencias frecuentes de herpes genital disminuye la frecuencia de las recidivas sintomticas y de la diseminacin viral asintomtica, lo que disminuye la tasa de transmisin sexual. Sin embargo, los brotes pueden reanudar al suspender el aciclovir supresora. El aciclovir oral slo es moderadamente beneficioso en herpes labial recurrente. En contrast , la terapia de aciclovir disminuye significativamente el nmero total de lesiones , la duracin de los sntomas , y la excrecin del virus en pacientes con varicela ( si inicia un plazo de 24 horas despus de theonset de erupcin) o zoster cutneo ( si se inicia dentro de las 72 horas) (Katzung , Masters, & Trevor, 2012)Las pruebas de ensayos clnicos recientes sugiere que el uso de aciclovir al da ( 400 mg dos veces al da ) puede reducir la carga viral en plasma de VIH - 1 y el riesgo de progresin de la enfermedad asociada al VIH en individuos doblemente infectadas con el VHS - 2 y VIH - 1 . (Katzung , Masters, & Trevor, 2012)

OTROS AGENTES ANTIVIRALES RibavirinaEfectos adversos El ribavirn es poco txico en aerosol. Por va oral o i.v. puede producir anemia transitoria, probablemente hemoltica, con disminucin de hemoglobina, hematocrito, incremento de reticulocitos y de bilirrubina.Dosis altas pueden afectar la serie eritroide medular. Ribavirn no se puede administrar en el embarazo, es un agente potencialmente embriotxico y carcingeno. Los tratamientos prolongados por va oral se asocian con tras tornos gastrointestinales. El ribavirin aerosolizado es bien tolerado, aunque puede producir irritacin conjuntival, rash, dificultades respiratorias transitorias ocasionalmente. ContraindicacionesHipersensibilidad a la droga, embarazo, historia de enfermedad cardaca severa preexistente (incluida la cardiopata inestable o no controlada, en los seis meses anteriores), hemoglobinopatas tales como talasemia, anemia de clulas falciformes, estados patolgicos debilitantes severos (falla renal crnica o un clearance de creatinina < 50ml/min), existencia o historia de un proceso psiquitrico severo, disfuncin heptica severa o cirrosis heptica descompensada, hepatitis autoinmune, o historia de enfermedad autoinmune y enfermedad tiroidea preexistente, salvo que pueda controlarse con tratamiento convencional.Toxicidad Estudios adecuados para evaluar el potencial carcinognico de la ribavirina no han sido realizados. De todas maneras la ribavirina es un anlogo de nuclesido que ha producido resultados positivos en mltiples ensayos in vitro y ensayos de genotoxicidad en animales, y debe ser considerado potencialmente carcinognico. La ribavirina demostr un aumento de la incidencia de mutaciones y transformaciones celulares en mltiples ensayos de genotoxicidad. Un estudio letal dominante fue conducido en ratas con resultados negativos, indicando que las mutaciones producidas en ratas no fueron trasmitidas a travs de las gametas masculinas.

Usos teraputicos El ribavirn es un agente virosttico de amplio espectro, est indicado en infecciones virales respiratorias producidas por el virus sincytial respiratorio, virus A y B de la influenza y parainfluenza, virus de sa rampin, hepatitis A y B, adenovirus, herpes virus, poxvirus. Tambin se utiliza este agente en el tratamiento del SIDA, pero no en forma conjunta con AZT, debido a que se produce antagonismo. Se puede administrar en ciclos alternos, un ciclo de AZT y luego otro ciclo de ribavirn. En recin nacidos y en nios pequeos hosp talizados: se utiliza en aerosol, con mascarilla de oxgeno, sobre todo en infecciones severas del tracto respiratorio (neumonas, bronquiolitis).La mayora de los nios con infeccin por virus sincytial no tiene infeccin del tracto respiratorio inferior. Por lo general presentan infeccin viral media, autolimitante y no requieren hospitalizacin o terapia antiviral.En algunos estudios se vio que el ribavirn en aerosol, en adultos jvenes, produce mejora en infecciones virales por influenza A y B. En estos casos no es efectiva la va oral.

AGENTES ANTIRRETROVIRALESAntiretrovirales Ciclo de vida del virusEl VIH, pertenece a la familia de los retrovirus; posee una cubierta externa o membrana formada por protenas, grasa y azcar, que envuelve a un grupo de genes; estas se unen a los receptores CD4 de los linfocitos T4 del husped (Garca, 2009). En su interior contiene ARN (cido Ribonucleico) y una enzima (Reversotranscriptasa) que convierte este ARN en ADN en la clula husped. Los pasos del ciclo de vida son los siguientes: 1. Unin: La cubierta externa del virus posee protenas, las cuales son atradas con fuerza hacia el receptor de superficie CD4 que se encuentra ubicado en la superficie exterior de la clula T4. Al unirse el virus a la superficie de CD4 activa a otras protenas en la superficie de la clula, permitiendo que la cubierta del virus se fusione con la superficie exterior de la clula (Garca, 2009).2. Transcripcin reversa: Los genes del VIH son transportados en dos cadenas de ARN. En este paso se genera una copia de ADN a partir del ARN del virus; luego se libera la capside (parte interna del virus que contiene el ARN y enzimas importantes) dentro de la clula receptora. Aqu una enzima conocida como trascriptasa reversa hace una copia del ADN generado, el cual es llamado ADN proviral (Garca, 2009).3. Integracin: El nuevo ADN es llevado al ncleo de la clula. Una enzima llamada integrasa oculta el ADN del virus dentro del ADN de la clula. Entonces, cuando la clula trata de producir nuevas protenas, puede producir accidentalmente nuevos VIH (Garca, 2009).4. Transcripcin: Dentro del ncleo, las cadenas de ADN viral se separan, y enzimas especiales crean una hebra complementaria de material gentico que se conoce como ARN mensajero (ARNm) (Garca, 2009).5. Traduccin: Se crean nuevas protenas virales desde el ncleo, creadas por las instrucciones que manda el ARNm. Cada seccin del ARNm corresponde a un eslabn de la cadena de protenas para construir una parte del VIH. A medida que se procesa cada cadena de ARNm, se forma una cadena de protenas. Este proceso contina hasta que la cadena de ARNm se ha transformado o "traducido" en las nuevas protenas virales necesarias para formar nuevos virus (Garca, 2009).6. Ensamble viral: Una enzima llamada proteasa corta las cadenas de protenas formando protenas ms pequeas. Algunas de estas protenas se convierten en elementos estructurales de un nuevo VIH, otras forman enzimas (transcriptasa reversa). Una vez formadas y ensambladas las partculas virales, se desprenden de la clula receptora creando un virus nuevo (Garca, 2009).7. Maduracin: Este es el paso final del proceso y es requisito para que el virus pase a ser infeccioso. Al estar completos los pasos 6 y 7 el virus ya es capaz de infectar otras clulas, repitindose el proceso. Cada clula infectada es capaz de producir muchos virus nuevos (Garca, 2009).

Inhibidores de la transcriptasa reversa La transcripcin inversa es el proceso por el cual m (Block & Beale, 2004)ediante el cual el ARN genmico del virus se convierte en un complejo de ADNc-ARN bicatenario listo para la integracin en el cromosoma husped. La enzima que cataliza esta serie de reacciones se denomina transcriptasa inversa. en realidad la RT opera dos veces antes de la etapa de integracin. Su primera funcin es la creacin del complejo de ADNc-ARN; RT acta solo en este paso. En el segundo paso, la cadena de ARN se digiere de distancia por la RNasa H, mientras que la RT crea el ADN no integrado de doble cadena. Este tipo de frmacos acota sobre la transcriptasa inversa. (Block & Beale, 2004) Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Nuclesidos y Nucletidos (NRTI)Los NRTI actan por inhibicin competitiva de la transcriptasa inversa. La incorporacin a la cadena de ADN vrico en crecimiento produce su terminacin prematura por inhibicin de la unin del nucletido entrante (Katzung, 2009). Los inhibidores de la transcriptasa inversa impiden la infeccin de las clulas propensas, pero no repercuten en las que ya se albergan al virus (Brunton, 2006). Los anlogos nucleosdicos y nucleotdicos deben entrar en la clula y someterse a fosforilacin para generar sustratos sintticos para la enzima, al estar fosforilados bloquean la reproduccin del genoma vrico al unir en forma competitiva la incorporacin de los nucletidos originales y al interrumpir la prolongacin del ADN provrico naciente. Todos los medicamentos de esta clase, excepto uno, son nuclesidos que deben someterse a fosforilacin triple a nivel de 5- hidroxilo para ejercer su actividad (Brunton, 2006).Efectos adversosEn cuanto a la toxicidad especfica de los ITIAN, es necesario destacar la produccin de dao mitocondrial. Las mitocondrias son los orgnulos celulares clave en la produccin de energa en forma de adenosn trifosfato (ATP). Adicionalmente estn implicadas en otras funciones biolgicas. La alteracin de la funcin mitocondrial, ya sea hereditaria o adquirida (por mutaciones espontneas del ADNmit o por toxicidad), dar lugar a diversos cuadros clnicos. La toxicidad mitocondrial puede expresarse clnicamente de diferentes maneras, pero predomina la afeccin de tejidos altamente dependientes de la funcin mitocondrial (msculo esqueltico y cardiaco, hgado, pncreas, etc.). As mismo, cada ITIAN posee mayor afinidad por determinados tejidos y no siempre los mecanismos patognicos estn bien definidos, aunque la inhibicin de la ADN polimerasa mitocondrial, que produce una alteracin en la sntesis de las enzimas mitocondriales, parece ser el ms aceptado. Los efectos adversos ms graves relacionados con la toxicidad mitocondrial son la acidosis lctica y la pancreatitis.La elevacin de las cifras de lactato en sangre es el resultado de una alteracin en el metabolismo mitocondrial del piruvato y representa el fracaso energtico de la clula (10). La hiptesis patognica ms aceptada afirma que el inicio del problema radica en la inhibicin de la ADN polimerasa mitocondrial (polimerasa g) en el hgado. Como consecuencia de la alteracin de esta enzima, necesaria para la replicacin del ADN, no se lleva a cabo la sntesis enzimtica para realizar el ciclo de Krebs y la fosforilacin oxidativa. Aunque los ITIAN son los antirretrovirales que ms se relacionan con la produccin de hiperlactatemia, no son los nicos.Contraindicaciones Estos se deben utilizar con precaucin en pacientes con cardiaca existente factores de riesgo debido a un posible aumento del riesgo de eventos de miocardio . pueden disminuir los niveles de metadona , los pacientes que reciben estos dos agentes al mismo tiempo deben ser monitorizados para detectar signos de opiceos retirada y puede requerir una dosis ms alta de la metadona . Inhibidores de la Transcriptas Inversa No Nucleosdicos (NNRTI) Los NNRTI comparten varias caractersticas bioqumicas y propiedades farmacolgicas en comn. A diferencia de la nuclesido antimetabolitos, los NNRTI no requieren bioactivacin por quinasas para producir steres de fosfato. Ellos no son incorporados en la cadena de ADN en crecimiento. En lugar de ello, se unen a un sitio alostrico el cual puede combinarse con la enzima libre o al complejo enzima-sustrato. Tal unin distorsiona la enzima, de modo que no puede formar el complejo enzima -sustrato en su tasa normal, evitando que no pueda ejercer su accin fisiolgica. El aumento de la concentracin de sustrato no revierte estos efectos. Se ha determinado que los NNRTI son extremadamente potente in vitro en ensayos de cultivo celular y en inhibir el VIH - 1 a concentraciones nanomolares. (Block & Beale, 2004) Clnicamente se ha notado que los NNRTI inhiben selectivamente RT y no tienen efecto sobre las RTs de otros retrovirus, como el VIH-2 y virus de la inmunodeficiencia del simio (SIV). Los NNRTI tienen altos ndices teraputicos (en contraste con los nuclesidos) y no inhiben la ADN polimerasas de mamferos. Sin embargo el principal problema con los NNRTI es la rpida aparicin de resistencia entre los aislados de VIH. La resistencia es un resultado de mutaciones puntuales en el gen que codifica para la enzima. El contacto incluso con una sola dosis de Nevirapina en ausencia de otros antirretrovirales conlleva mutaciones que generan resistencia. Estos frmacos son potentes y muy eficaces pero deben de combinarse por lo menos con otros dos frmacos activos, para evitar la resistencia (Block & Beale, 2004) (Brunton, 2006). NevirapinaNevirapina es un derivado dipiridodiazepinona al igual que sus anlogos exhiben efecto antirretroviral contra cepas de VIH resistentes a azidotimidina al unirse directamente a RT. Por lo tanto, bloquea las actividades de polimerasa de ARN dependiente de ADN interrumpiendo el sitio cataltico de la enzima. La actividad de la nevirapina no compite con el trifosfato de nuclesido. (Lemke & Williams, 2008) El VIH-2 RT y ADN polimerasas humanas no son inhibidas por nevirapina.

Delavaridina La delavirdina, un derivado biheteroarilpiperazina, es un inhibidor de la RT no nuclesido potente de la actividad especfica para el VIH-1. Al igual que la Nevaripina la delavirdina inhibe directamente la RT y las actividades ADN polimerasa de VIH-1 despus de que se forme el complejo de enzima-sustrato, causando de ese modo efectos de terminacin de cadena. (Lemke & Williams, 2008)

Efavirenz Efavirenz es un inhibidor no nuclesido de la RT que es un potente inhibidor de la de tipo salvaje, as como mutante resistente VIH-1. SARLos inhidiroes de la trascriptasa carbonica no nucleosidos, necesitan agrupaciones anilida o tioanilina de forma vital para ejercer su accin.

Efectos adversosNevirapina : El efecto adverso ms comn es el exantema (rash), el cual puede ser leve hasta en un 17% y severo en un 5%. En 1% aproximadamente condicionar cambio de esquema teraputico. Las formas leves o moderadas, sin compromiso general pueden ser manejadas con antihistamnicos e incluso suspensin transitoria del frmaco. Si stas exceden los 7 das, deber reiniciarse con Nevirapina con 200 mg por 14 das. El otro efecto adverso importante es la hepatoxicidad con el desarrollo de transaminasemia alta y en ciertos casos hepatoxicidad fatal incluyendo hepatitis colestsica y fulminante. Se ha asociado a co-infeccin con virus de hepatitis B y C y es ms frecuente en el sexo femenino, sobre todo aquellas pacientes que inician su terapia con CD4>250 clulas/mL. Se han reportado reacciones severas como sndrome de Stevens-Johnson, necrlisis epidrmica txica y reacciones de hipersensibilidad, caracterizados por exantema, hallazgos constitucionales y disfuncin orgnica que ha ocasionado muerte. Se recomienda el control peridico en las primeras 18 semanas de tratamiento.Efavirenz: Los principales efectos adversos de Efavirenz consisten en exantema, elevacin de transaminasas y sntomas neuropsiqutricos. El exantema es mucho menos frecuente que con Nevirapina y raramente se han reportado casos severos que obliguen a la suspensin definitiva de este producto. La alteracin de la funcin heptica puede verse en 2% aproximadamente. Es importante sealar que no se han reportado casos de muerte severa por toxicidad o hipersensibilidad por este frmaco. Los sntomas neuropsiquitricos son un problema comn en los primeros das y semanas del tratamiento y puede manifestarse como mareos, somnolencia, sueos vividos, pesadillas y diversos cuadros psicticos. Estos sntomas de manera leve a moderada pueden verse hasta en un 50% de pacientes. Pueden ocurrir sntomas psiquitricos ms severos hasta en un 6% de pacientes y se ha calculado que estas manifestaciones obligan a cambiar de esquema retirando Efavirenz hasta en 2 a 3%. Otro aspecto fundamental es la teratogenicidad demostrada en monos, por lo que se recomienda que las pacientes mujeres que estn en este rgimen no se embaracen, de lo contrario, se tiene que cambiar este medicamento por el tiempo que dure la gestacin.

Los efectos secundarios de efavirenz incluyen mareos, insomnio, problemas de concentracin, sueos anormales, y la somnolencia. El efecto adverso ms comn es una erupcin cutnea. Otros efectos secundarios son la diarrea, dolor de cabeza y mareos. Se recomienda Efavirenz que deben tomarse a la hora de acostarse, con o sin comida. Los pacientes tratados con efavirenz deben evitar conducir o manejar maquinaria, y la ingesta de comidas ricas en grasas. Siempre se debe tomar en combinacin con al menos otro agente hormiga i-VIH Efavirenz est contraindicado con midazolam, triazolam, o derivados del cornezuelo de centeno.

INHIBIDORES DE PROTEASA (PI)

La proteasa del VIH es una enzima que escinde los propptidos-gag Pro para producir enzimas activos que funcionan en la maduracin y la propagacin de nuevos virus. Los inhibidores de la proteasa son sustancias qumicas parecidas a pptidos que inhiben por competencia la accin de la proteasa de aspartilo. La proteasa catalticamente activa es un dmero simtrico de dos subunidades de 99 aminocidos idnticos. El sitio preferente para la descomposicin de esta enzima es el extremo N-terminal de los residuos de prolina, en particular entre fenilalanina y prolina (Brunton, 2006). VIH-1 proteasa tiene una especificidad de sitio activo para la trada Tyr-Phe-Pro en la unidad de Ser-(Thr)-Xaa-Xaa-Tyr-Phe-Pro, donde Xaa es un aminocido arbitrario. (Block & Beale, 2004)

Algunos Inhibidores de la proteasa del VIH se han diseado para imitar el estado de transicin de hidrlisis en el sitio activo. La hidrlisis de un enlace peptdico procede a travs de un estado de transicin que es hibridacin sp3 y , por lo tanto , tetradrica. Los inhibidores anlogos poseen un centro con hibridacin sp3 que se unira con gran afinidad en el sitio activo. Estos frmacos inhiben la descomposicin proteoltica de las protenas Gag y pol del virus que comprenden componentes estructurales y enzimticos (transcriptasa inversa, proteasa e integrasa) que son esenciales. De esta manera impiden la metamorfosis de las partculas vricas hasta alcanzar su forma infectante madura (Brunton, 2006). Debido a inhibidores de la proteasa del VIH se dirige a la detencin de la replicacin del virus en la etapa de maduracin para evitar la propagacin de la infeccin celular, deben poseer una buena biodisponibilidad oral y una duracin relativamente larga de la accin . Una larga vida media tambin es deseable debido a la conocida desarrollo de resistencia por el VIH bajo presin. (Block & Beale, 2004)

La meta de los PI es evitar que la proteasa ayude a formar un virus nuevo . Los inhibidores de la proteasa del VIH suprimen la viremia durante un tiempo prolongado, elevan la cuenta de linfocitos CD4+, reducen el avance de la enfermedad y mejoran la supervivencia cuando se combinan con otros antirretrovirales activos. (Katzung, 2009)

Saquinavir

Es un derivado de carboxamida que est diseado especficamente para inhibir la proteasa del VIH, evitando as la formacin de las proteinas virales en la etapa post traduccional o madura. Contiene un resto hidroxietilamina en lugar del enlace escindible Phe-Pro presente en el sustrato normal para la proteasa del VIH. (Lemke & Williams, 2008)

IndinavirEl sulfato de indinavir, es un derivado de amida de cido pentanoico. Su mecanismo de accin se da inhibiendo por competencia la accin de la proteasa de aspartilo, al detener de la replicacin del virus en la etapa de maduracin para evitar la propagacin de la infeccin clula.

SAR

Estructuras dipetidos y tripeptidos, con molculas de alto peso molecular son esenciales para la accin. Sustituyentes butiloxicarbonico aumentan potencia El estereoismero R en el extromo OH, es presenta mas actividad que su contraparte L Al sustituir el indinavir el grupo indano se ha mostrado que se reduce actividad y se obtiene una mayor resistencia por mutacin. Al introducir un grupo cis-decahidroisoquinilina se influencia la potencia (Lemke & Williams, 2008)Efectos adversosLos inhibidores de proteasa actuales no estn exentos de efectos secundarios importantes por lo que en ocasiones la administracin del inhibidor de proteasa debe ser sustituida por intolerancia o toxicidad. Especial mencin merece el sndrome de lipodistrofia perifrica que se presenta con la administracin de todos los inhibidores de proteasa en una frecuencia variable segn las series, y puede ser una causa importante para la suspensin de un inhibidor de proteasa. El mecanismo de produccin de esta anomala es el bloqueo metablico del apidocito perifrico, lo que lo lleva a la muerte con la subsecuente movilizacin de triglicridos y colesterol; a nivel sanguneo, se encuentra elevacin de colesterol y triglicridos y en exploracin fsica se encuentra atrofia del tejido adiposo perifrico y acumulacin del mismo a nivel abdominal.ToxicidadEl uso del saquinavir por si solo requiere dosis altas para un tratamiento eficaz, sin embargo esto produce citotoxicidad, es por ello que se utiliza en combinacin con AZT, ddC, ddI a modo de aumentar su afectividad para tratar el VIH-1 sin aumento de la citotoxicidad. (Lemke & Williams, 2008)Usos teraputicos Saquinavir se utiliza en el tratamiento de VIH avanzada infection en pacientes seleccionados. El tratamiento se realiza de forma combinada con cualquiera de ZDV en pacientes no tratados o con ddC en pacientes previamente tratados con la terapia de ZDV prolongado.. La triple terapia con saquinavir, ZDV y ddC ha sido ms efectiva que la terapia doble con saquinavir ms ZDV o ddC. (Lemke & Williams, 2008)indinavir y los anlogos han mostrado en clnicos primarios, ha mostrado resistencia. Esta resistencia est causada por la mutacin del virus que se correlaciona con la expresin de sustituciones de aminocidos en la proteasa viral. La resistencia cruzada a indinavir se observa con otros inhibidores de la proteasa, pero no con el inhibidor de la RT. Por esta razn, indinavir es beneficiosa con ZDV y otros frmacos de nuclesidos.El nelfinavir cuasa dirarrea , rash y otros efectos adversos de esta tipo de medicamentos.INHIBIDORES DE LA INTEGRASA Son anlogos de la pirimidinona que une a la integrasa , una enzima viral esencial para la replicacin del VIH- 1 y VIH - 2. De este modo, se inhibe la transferencia de cadena, el tercero y ltimo paso de la integracin de provirus, interfiriendo as con la integracin de ADN del VIH a transcripcin inversa en los cromosomas de las clulas husped. (Katzung , Masters, & Trevor, 2012)

Desde cationes polivalentes (por ejemplo, magnesio , calcio y hierro ) se pueden unir inhibidores de la integrasa e interferir con su actividad La resistencia in vitro requiere slo un nico punto mutacin, en los codones 148 o 155. La barrera gentica baja para resistencia hace hincapi en la importancia de las terapias de combinacin y de la adherencia. No se espera que las mutaciones de la integrasa para afectar sensibilidad a otras clases de agentes antirretrovirales. (Katzung , Masters, & Trevor, 2012)

Raltagravir N-(2-(4-(4-fluorobenzylcarbamoyl)-5-hydroxy-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)propan-2Es el primer Frmaco que inhibe la integrasa, aprobado para el tratamiento del VIH.

Dolotegravir

Relacin estructura ActividadContiene 3 domins funcionales, estructuralmente independientes. El dominio N-terminal contiene un anillo de zinc HHCC y es necesario para la dimerizacin o unin a los factores celulares. El dominio nucleo cataltico, contiene residuos que conforman una tirada cataltica (D64, D116 y E152) que se requiere para coordinar los iones, metlicos divalentes esenciales para la actividad (Mg2+ Ca2+ y Fe2+)El dominio C-terminal se une al ADN de manera especficaEfectos adversosPuede causar efectos secundarios graves, potencialmente mortales, entre ellos, reacciones de la piel, reacciones alrgicas y problemas hepticos. Otros posibles efectos secundarios del raltegravir incluyen los siguientes:Cambios en el sistema inmunitario (sndrome inflamatorio de reconstitucin inmunitaria).Dolor, sensibilidad anormal o debilidad muscular sin causa aparente. Esta puede ser seal de un trastorno muscular grave que puede ocasionar trastornos de los riones.Contraindicaciones No se determinan con claridad las contraindicaciones sin embargo el Raltegravir es metabolizado por glucuronidacin y no interacta con el sistema del citocromo P450 ; por lo tanto, se espera que tenga un menor nmero de interacciones farmacolgicas que muchos de los otros agentes antirretrovirales. (Katzung , Masters, & Trevor, 2012)ToxicidadLos pacientes con disfuncin heptica preexistente, incluida la hepatitis crnica, tienen una mayor frecuencia de anomalas de la funcin heptica durante el tratamiento antirretroviral de combinacin y deben ser estrechamente vigilados. Si hubiera evidencia de empeoramiento de la enfermedad, se deber considerar la interrupcin o la suspensin del tratamiento.Usos teraputicos Fue licenciado inicialmente para uso en pacientes adultos tratados previamente infectados con cepas de VIH- 1 resistentes a mltiples otros agentes , pero ms recientemente ha recibido la aprobacin para su uso en la terapia inicial tambin. . Sin embargo , la experiencia clnica es limitada en pacientes sin tratamiento previo. En combinacin con rifampicina , un potente inductor de la UDP- glucuronosil transferasa 1A1 ( UGT1A1 ) , la dosis de raltegravir debera aumentarse de 400 mg dos veces al da a 800 mgdos veces al da. los anticidos deben utilizarse con precaucin y se toman por separado de raltegravir . (Katzung , Masters, & Trevor, 2012)

INHIBIDORES DE FUSIN Inhibidores de la entrada del virus (inhibidores de la fusin): Los inhibidores de la entrada se adhieren a las protenas de las clulas T y a las protenas de la superficie del VIH. Para que el VIH se una y pueda entrar a las clulas T, las protenas de la capa externa del VIH deben unirse a las protenas de superficie de las clulas T. Los inhibidores de la entrada evitan que este proceso ocurra. Algunos inhibidores de la entrada se adhieren a las protenas gp120 o gp41 de la capa externa del VIH. Otros inhibidores utilizan la protena CD4 o los receptores CCR5 o CXCR4 de la superficie de las clulas T. Si los inhibidores de la entrada logran adherirse eficientemente a las protenas, stas quedan bloqueadas y entonces el VIH no puede unirse a la superficie de las clulas T e ingresar a las mismas (Pozuelos, 2012). La enfuvirtida es el nico inhibidor de la penetracin o de fusin del VIH con que se cuenta en la actualidad. La e fuvirtida es un pptido sinttico que acta a nivel de la protena gp41 en la superficie del VIH (Brunton, 2006).

OBTENCIN Y PREPARACIN AntiviralesLos principios que se involucran en el diseo de agentes antivirales son similares a aquellos usados en los agentes quimioteraputicos, las drogas en esta categora se realizan para tener como blanco algn proceso en el virus que no est presente en la clula husped, los ejemplos ms recientes con los agentes antivirales que no logran esto por lo que son txicos en un espectro limitado teraputico, un variedad de factores hacen el diseo de estos frmacos es muy complicado, incluyendo la habilidad de cambiar por impulsos antignicos, sus periodos de latencia y su adhesin a enzimas y otros procesos metablicos. Este problema est compuesto por que la inmunidad del husped no se ha comprendido bien y los sntomas de una infeccin viral no aparecen hasta que la replicacin es completa y el genoma viral ha sido incorporado a las clulas infectadas. Sin embargo, la continua identificacin de nuevos blancos para los agentes antivirales provee nuevos sitios para el descubrimiento de nuevas terapias con pequeas molculas. Antiretrovirales Los antiretrovirales son diseados en base a diseo racional de frmacos para que su accin sea exactamente para inhibir en algn proceso del virus y de esta manera no daar las dems clulas, debido a que los procesos virales son parecidos a los procesos celulares de ensamblaje proteico, los componentes deben estar a bajas concentraciones para evitar su toxicidad y que causen un mayor dao a las clulas.

PROPIEDADES FSICAS Y QUMICASANTIVIRALESSuele ser en diversas formas dependiendo del virus al que se est atacando y como se desee administrar encontramos compuestos como:

AcyclovirEs compuesto es un slido blanco inodoro con un valor de PH de 5.8 en solucin saturada del mismo, posee un punto de fusin de 254-258 0C y es un compuesto soluble en agua, cloroformo y HCl diluido eh insoluble en etanol y ter, es un compuesto estable a temperatura ambiente. As como varios compuestos que presentan caractersticas similares que entran en el mismo grupo de antivirales como el velacyclovir, famciclovir y ganciclovir asi como compuestos que poseen las mismas propiedades fsicas pero se presentan en solucin acuosa donde se mantienen estables como el cidoforir, cytarabina, fomivirsen, foscarnet. IdoxuridinaEs un slido cristalino de color blanco es inodoro, posee un punto de fusin de aproximadamente 1800C un pH en solucin acuosa de 5.5 6.5 es un compuesto capaz de rotar la luz polarizada entre (+28,0) (+32,0), posee una solubilidad pobre en agua y etanol y es insoluble en cloroformo, por lo que podemos decir que es ms soluble en solventes polares tambin hay compuestos de las mismas caractersticas como el Adefovir dipivoxil el cual es un slido blanco inodoro con un punto de ebullicin de 1000C.ANTIRETROVIRALESInhibidores de la transcriptasa reversa nucleosdica ZidovudinaEs un slido cristalino o agujas, de color blanco a beige, es soluble en ter de petrleo y se une a l, posee un punto de fusin de 106-1120C soluble en agua y etanol posee una rotacin ptica de +99 y una disociacin constante a un pKa de 9.68. DidanosinaPolvo cristalino blanco no higroscpico con punto de ebullicin de 160-1630C soluble en agua a pH 6.2 y 250C soluble en dimetilsulfoxido poco soluble en etanol y metanol insoluble en cloroformo, estable en pH neutro o alcalino pero muy inestable en acido a pH menos de 3 pasa su completa hidrolisis, posee un pKa de 9.13 y una rotacin ptica de -25.7 +- 2 ZalcitabinaPolvo cristalino de blanco a blanco apagado con un punto de ebullicin de 215-2170C, es soluble en agua, soluble en dimetilsulfoxido, poco soluble en etanol y metanol insoluble en acetonitrilo, cloroformo, butanol, etil acetato y tolueno, tiene una rotacin ptica de +81

Inhibidores del RT nucleosdico NevirapinaSolido Cristalino de color blanco a blanco plido con punto de fusin de 2470C, es insoluble en agua, soluble en cloroformo y poco soluble en alcohol, estable a condiciones normales pero se debe mantener refrigerado, es ligeramente inflamable. DelavirdinaEs un slido dividido de color blanco, se descompone al calentar por lo que no se puede determinar puntos de fusin y ebullicin, es parcialmente soluble en agua es estable a condiciones normales. EfavirenzPolvo cristalino de blanco a blanco palido con un punto de abullicon de 161 - 1660C, es insoluble en agua pero poco soluble en alcohol, es toxico a concentraciones superiores a las teraputicas es inflamable y estable bajo condiciones normales.Inhibidores de la proteasa del VIH RitonavirEs un polvo blanco a un color poco bronceado sabor amargo metlico, es altamente soluble en metanol y etanol, soluble en isopropanol y prcticamente insoluble en agua con un punto de fusin de 120-1250C. IndinavirPolvo cristalino de color blanco, inodoro, con punto de fusin de 150-1530C, insoluble en agua, no posee datos de estabilidad ni pH. AtazanavirCristales que se forman en etanol o agua, punto de fusin de 207-2090C, Soluble en etanol eh insoluble en agua, posee una rotacin ptica de -47. TipranavirSlido blanco plido, estable bajo condiciones normales, incompatible con materiales oxidantes.

COMPUESTOS OFICIALES

Antivirales: Agentes contra la influenza: Amantadine: USP 30-NF 25 pgina 1499 Rimantadine: USP 30-NF 25 pgina 3422

Agentes contra virus Herpes Idoxuridine: Farmacopea Internacional OMS, USP 30-NF 25 pgina 2607, Farmacopea Argentina 8 Edicin 2do Volumen. Cytarabine: USP 30-NF 25 pgina 1896 Trifluridine: USP 30-NF 25 pgina 3723 Vidarabine: USP 30-NF 25 pgina 3774 Acyclovir: USP 30-NF 25 pgina 1425, Farmacopea Argentina 8 Edicin 2do Volumen Ganciclovir: USP 30-NF 25 pgina 2467

Otros agentes antivirales: Ribavirin: USP 30-NF 25 pgina 3409 Stavudine: USP 30-NF 25 pgina 2269 Lamivudine: USP 30-NF 25 pgina 2723, Farmacopea Argentina 8 Edicin 2do Volumen

Antirretrovirales: Inhibidores de la transcriptasa reversa nucleosidica Zidovudina USP 30-NF 25 pgina 3808 Zalcitabina USP 30-NF 25 pgina 3805

Inhibidores del RT nucleosidico Nevirapina USP 30-NF 25 pgina 3030

Inhibidores de la proteasa del VIH Ritonavir USP 30-NF 25 pgina 3432 Indinavir USP 30-NF 25 pgina 2624

NOMBRES COMERCIALES EN GUATEMALA Antivirales:Agentes contra la influenza: Amantadine: Nombre comercial Virosol Oseltamivir: Nombre comercial Tamiflu, O. Sidus; Agucort Rimantadine: Nombre comercial Oclovir

Agentes contra virus Herpes: Idoxuridina: Nombre comercial Idulea Acyclovir: Nombre comercial: Lisovyr; Zovirax; Aciclovir Filaxis Ganciclovir: Nombre comercial Cytovene Cytarabine: Nombre comercial Ara-C; Aracytin; Citafarm

Otros agentes antivirales: Ribavirin: Nombre comercial Rivavirina Stavudine: Nombre comercial Zerit; Virclox:; Birac Lamivudine: Nombre comercial Birvac; Ganvirel; Lamilea

Antirretrovirales:Inhibidores de la transcriptasa reversa nucleosidica Zidovudina Nombre comercial Exovir; Zidovudine Asofarma Didanosina Nombre comercial Videx; Bandotn; DDI

Inhibidores del RT nucleosidico Nevirapina Nombre comercial Viramune; Neviralea; Ritvir Efavirenz Nombre comercial Stocrn

Inhibidores de la proteasa del VIH Ritonavir Nombre comercial Lopinavir, Kaletra Indinavir Nombre comercial Crixivn; Indilea; Arabn Atazanavir Nombre comercial Atazanavir Tipranavir Nombre comercial TipranavirBibliografa Block , J. H., & Beale, J. M. (2004). Wilson and Gisvold's textboox of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemestry . Philadelfia : Lappincott Williams & wilkins.Brunton, L. (2006). Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica. (12 ed.). Colombia: Editorial Mc Graw Hill. Clearsynth. (n.d.). Clearsynth docs. Retrieved abril 24, 2014, from http://www.clearsynth.com/docs/MSD-CS-T-31662.pdfFarmacopea Argentina 8va. Edicin, 2do. Volumen. Extrado el 20 de abril de 2014 desde: file:///C:/Documents%20and%20Settings/Lic.%20Miriam/Mis%20documentos/Downloads/Segundo_Volumen.pdfGarca, C. (2009). Manual De Induccin Dirigido A Los Estudiantes Que Realizan Su Experiencia Docente Con La Comunidad -EDC- Hospitalario De La Carrera De Qumica Farmacutica En La Clnica De Enfermedades Infecciosas Del Hospital Roosevelt. (Tesis de licenciatura). Universidad de San Carlos de Guatemala, Facultad de Ciencias Qumicas y Farmacia. IGSS (2009). Listado de Medicamentos ao 2009. Extrado el 20 de abril de 2014 desde: http://www.igssgt.org/listado_medicamentos/LM2011/Lista%20de%20medicamentos%20con%20modificaciones%202010.pdfKatzung , B., Masters, S., & Trevor, A. (2012). Basical and clinical Pharmacology. United States: Mcgraw hill.Lemke, T., & Williams, D. (2008). Foye's Priciples of Medicinal Chemestry. Filadelphia: Lippincott williams & wilkins.OMS. (n.d.). Monographs. Retrieved abril 24, 2014, from http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol76/mono76-8.pdfRossi, S. (2006). Treatment of medicines . Australia: Australian Medicin Handbook.

Comentario del artculo Galactosylceramide and Novel Synthetic Glycolipids Directly Induce the Innate Host Defense Pathway and Have Direct Activity against Hepatitis B and C Viruses.

El presente trabajo se refiere al estudio de la -Galactosylceramida y algunos glicolipidos novedosos estos reportan un actividad antiviral cuando se prob en animales como modelo de HBV, donde su mecanismo envuelve la activacin de las clulas NK T intrahepaticas, las cuales inhiben a este virus a travs de la secrecin de interferones gamma, pero sin embargo la actividad aun no ha sido probada y permanece como una posibilidad de tratamiento.En el estudio que se le realizo de estructura actividad result que se convierte en un anlogo de la NN-DGJ, N-9-oxadecyl-6-methyl-DGJ, la cual es potente y eficaz como molcula que se une al sitio activo con una mucho menor toxicidad a comparacin del anterior, el anlisis estructural indica que el grupo galactosa en los glicolipidos es primordial para la actividad, lo que muestra la importancia del grupo en la -Galactosylceramida para la actividad antiviral, si esta azcar se cambia en estos glicolipidos disminuye considerablemente la actividad.Tambin el presente artculo se encontr una caracterstica inesperada pero novedosa para la -Galactosylceramida de la que se asuma que nicamente actuaba en la activacin de las clulas NK T, pero sin embargo se report que la -Galactosylceramida acta como un agente directo inductor de la va defensa innata del husped, para desarrollar de mejor manera esta actividad en el estudio se realiz una nueva clase de glicolipidos que inducen esta actividad de mejor manera as como la actividad antiviral contra el virus HBV y el virus de la hepatitis C.