fármacos antivirales

• Se unen directamente a la transcriptasa inversa de VIH-1, produce inhibición alostérica de RNA dependiente de la actividad de la DNA polimerasa

• Sitio de unión cercano al de lo NRTI, pero diferente• No compiten con los trifosfatos de nucleósido ni requieren fosforilación para su actividad• Tasas de resistencia primaria de 2-8% . La resistencia se desarrolla pronto con

monoterapia• Pueden provocar grados variables de intolerancia gastrointestinal y exantema,

infrecuentemente grave (Stevens-Johnson)• Son sustratos de CYP3A4 interacciones farmacológicas

INHIBIDORES NO NUCLEOSIDICOS DE LA TRNASCRIPTASA INVERSA

• Biodisponibilidad oral de casi 85% disminuye con antiácidos o antagonistas de H2

• Se una a proteínas plasmáticas con amplitud, alcanza pocas concentraciones en LCR

• Semivida sérica de 6 hrs• Exantema en casi 38% de pacientes entre 1ª y 3ª semana. No impide re

administración • Posibles efectos adicionales: cefalea, fatiga, nausea, diarrea, aumento de

la concentración de aminotransferasas séricas• Teratógeno en ratas evitarse el embarazo• Numerosas interacciones farmacológicas


DELAVIRIDINA

• Semivida 40-55 hrs se administra 1 vez al día• SE absorbe moderadamente bien después de administración VO tomarse

con el estomago vacío• Se degrada hasta metabolitos inactivos. Resto se elimina en las heces

como fármaco sin cambios• Efectos adversos: involucran al SNC mareos, somnolencia, insomnio,

cefalea. Hasta trastornos psiquiátricos como depresión, manía y psicosis pueden requerir suspensión del fármaco

• Exantema en etapas tempranas del tratamiento• Debe evitarse en las embarazadas


EFAVIRENZ

• Eficaz en cepas de VIH que han desarrollado resistencia a NNRTI de primera generación

• Efectos adversos: exantema leve, nausea, diarrea• Efectos anómalos en laboratorio: aumento del colesterol

sérico, triglicéridos, glucosa, transaminasas hepáticas.


ETRAVIRINA

• Biodisponibilidad oral >90%. No depende de alimentos.• Altamente lipofílico, concentraciones en LCR de 45% de las séricas• Semivida 25-30 h• Una sola dosis de 200 mg eficaz para evitar transmisión de VIH madre-

hijo durante el parto, seguida por dosis oral de 2 mg/kg durante 3 días• Exantema leve en palmas de las manos, autolimitado en algunos

pacientes. Otros efectos adversos: fiebre, nausea, cefalea y somnolencia• Reduce concentración de metadona pacientes tratados con ambos

fármacos pueden presentar síndrome de supresión de opioides


NEVIRAPINA

• Proteasa se encarga de la fragmentación de poliproteínas en proteínas estructurales maduras

• Inhibidores de la proteasa impiden procesamiento de proteínas virales hacia conformaciones funcionales producción de partículas virales inmaduras, no infectantes

• No requieren activación intracelular

• Alteraciones genotípicas especificas confieren resistencia fenotípica

INHIBIDORES DE PROTEASA

• Se ha observado síndrome de redistribución y acumulación de grasa corporal que causa obesidad central, crecimiento dorsocervical bajo, consuncion periférica y facial, crecimiento mamario y aspecto cushingoide en algunos pacientes

• También se han observado aumento de la concentración de LDL, hiperglucemia y resistencia a la insulina

• Fármacos PI se vinculan con pérdida ósea y osteoporosis después de su uso a largo plazo

• También se relacionan con una incidencia de hemorragia activa en pacientes con hemofilia

• Provocan prolongación de intervalo QT y PR• Son fragmentados por CYP3A4 interacción farmacológica


• Es un PI azapeptidico• Perfil farmacocinético permite dosificación una vez al día• Debe tomarse con una comida ligera aumentar su biodisponibilidad• Requiere medio acido para su absorción y muestra solubilidad en agua

dependiente de pH• Puede penetrar el LCR y el liquido seminal• Semivida 6-7 hrs aumenta hasta 11 cuando se administra con ritonavir• Vía de eliminación primaria biliar• Efectos adversos diarrea, nausea, dolor abdominal, cefalea, neuropatía

periférica, exantema. Hiperbilirrubinemia manifiesta• No causa dislipidemia, redistribución de grasa o síndrome metabólico


ATAZANAVIR

• Puede administrarse una vez al día en pacientes sin tratamiento previo

• Efectos adversos diarrea, nausea, cefalea, exantema• Laboratorio aumento de amilasa y transaminasas

hepáticas efectos tóxicos hepáticos• Contiene fracción sulfonamida precaución en

pacientes con alergias• Inhibe CYP3A4 interacciones farmacológicas


DARUNAVIR

• Profarmaco de amprenavir que se hidroliza rápidamente en el epitelio intestinal

• Se absorbe rápidamente del tubo digestivo y se puede tomar con o sin alimentos alimentos con grasas disminuyen su absorción

• Semivida plasmática 7-11 hrs• Se degrada por CYP3A4 interacción farmacológica• Efectos adversos cefalea, nausea, diarrea, parestesis peribucales,

depresión, exantema.


FOSAMPRENAVIR

• Requiere ambiente ácido para solubilidad optima consumirse con estomago vacío o poco contenido sin grasa ni proteína

• Semivida sérica: 1.5 – 2 hrs• Unión de proteínas de casi 60%• Penetración en LCR (76% de con. Sérica)• Consumo de al menos 1.5 l de agua al día• Efectos adversos: hiperbilirrubinemia indirecta y nefrolitiasis por

cristalización se produce días después del inicio del tratamiento• Otros efectos adversos: trombocitopenia, elevación de

aminotransferasas séricas, nausea, diarrea, insomnio, faringe seca, piel seca, hiperbilirrubinemia indirecta


INDINAVIR

• Se presenta actualmente junto con ritonavir, fórmula que inhibe el metabolismo de lopinavir mediado por la CYP3A4 produce un aumento de la exposición al fármaco

• Debe tomarse con alimentos para aumentar su biodisponibilidad• Presenta intensa unión a proteínas 98%• Promedio de vida: 5-6 hrs• Efectos adversos: diarrea, dolor abdominal, nausea, vomito,

astenia, elevaciones de colesterol y triglicéridos séricos• Interacciones farmacológicas parciales


LOPINAVIR

• Absorción importante sin ayuno 70-80%• Degradación por CYP3A4 interacciones farmacológicas• Se excreta por las heces• Semivida plasmática 3.5 – 5 hrs• SE une en >98% a proteínas• Efectos adversos diarrea y flatulencias• Perfil de seguridad y farmacocinética favorable para

embarazadas, sin datos de teratogenicidad


NELFINAVIR

• Alta biodisponibilidad ≅ 75% aumenta con los alimentos• Se une 98% a proteínas• Semivida 3-5 hrs• Degradación a metabolito activo por CYP3A y CYP2D6• Excreción por la heces• Efectos adversos: trastornos gastrointestinales, parestesias, aumento de la

cifra de aminotransferasas séricas, disgesia, cefalea, aumento de cinasa creatinina sérica; nausea, vómito, diarrea, dolor abdominal disminuye si se toma con alimentos

• Inhibidor de CYP3A4 interacciones farmacológicas potenciales se administra con cualquiera de los otros PI a dosis bajas


RITONAVIR

• Forma original en cápsula de gel duro baja biodisponibilidad (≅4%)• Debe tomarse en 2 hrs siguientes a comida gaseosa aumentar absorción• SE una 97% a proteínas• Semivida sérica 2 hrs• Gran volumen de distribución; penetración mínima a LCR• Excreción por heces• Efectos adversos: Malestar gastrointestinal y rinitis• Metabolismo amplio de 1er paso por CYP3A4 interacciones

farmacológicas• Sin pruebas de teratogenicidad


SAQUINAVIR

• Nuevo PI indicado para pacientes infectados con VIH-1• Se usa combinado con ritonavir concentraciones séricas mas efectivas• No aprobado para pacientes sin experiencia terapéutica• Mala biodisponibilidad aumenta con comida rica en grasa• Contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática• Contiene fracción sulfonamida no administrarse a alérgicos a las sulfas• Efectos adversos : diarrea, nausea, vomito, dolor abdominal, exantema• Hepatotoxicidad• Depresión, aumento de colesterol, triglicéridos, amilasa, disminución de

leucocitos


TIPRANAVIR

INHIBIDORES DE LA ENTRADA DEL VIRUS

• Péptido sintético de 36 aminoácidos, inhibidor de la fusión. Bloquea entrada a la célula

• Se una a gp41 evitando cambios conformacionales requeridos para fusión de membranas viral y celular

• Semivida de eliminación 3.8 hrs• Resistencia por mutación de g41• Efectos adversos: reacciones al sitio de

infección nódulos eritematosos dolorosos. Insomnio, cefalea, mareo, nausea


ENFUVIRTIDA

• Se une de manera selectiva a proteína CCR5, uno de dos receptores para quimiocina necesarios para el ingreso de VIH a Células CD4+

• Es efectivo contra VIH que usan receptor CCR5 exclusivamente se necesitan pruebas de tropismo antes de iniciar el tratamiento

• Absorción variable. Tiempo de absorción máxima 1-4 hrs

• >75% se excreta por heces. 20% por orina contraindicado en daño renal


MARAVIROC

Efectos adversos: tos, infecciones respiratorias superiores, hipotensión postural, dolor muscular y articular, dolor abdominal, diarrea, trastorno de sueño. Alergia, hepatotoxicidad

INHIBIDORES DE LA INTEGRASA DE TRANSFERENCIA DE CADENA

RALTEGRAVIR

• Análogo de la pirimididona que se une a la integrasa inhibe transporte de cadenas, el 3º y ultimo paso de la replicación del provirus impide la integración de DNA de VIH con transcripción inversa

• Degradado por glucoronización, no interactúa con citocromo P450 poca interacción farmacológica

• Resistencia dependiente de mutación puntual tratamientos estrictos y combinados

Efectos adversos: diarrea, nausea, fatiga, incremento en cinasa de creatinina, miopatía, rabdomiólisis

FÁRMACOS ANTIRETROVIRALES EN INVESTIGACIÓN

• NRTI: elvucitabina, racivir, apricitabina• NNRTI: rilpivirina, • Inhibidores de entrada: vicriviroc, PRO140• Inhibidor de fusión: TNX-355• Inhibidores de integrasa: elvitegravir• Ynihibidores de maduracion: bevirimat

FÁRMACOS CONTRA HEPATITIS

Tratamiento actual de supresión mas que de curación

INTERFERON α• Citosinas del hospedador que ejercen complejas acciones antivirales:

– Inhibición de la penetración, traducción, transcripción, procesamiento de proteínas, maduracion y diseminación virales

– Mayor expresión de antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad– Aumento de actividad fago citica de macrófagos– Incremento de proliferación y supervivencia de Células T citotóxicas

• Eliminación renal. Excreción biliar como vía menor• Efectos adversos: Síndrome seudogripal, aumento transitorio de

enzimas hepáticas,• Efectos adversos crónicos: nefrotoxicidad, mielosupresion, fatiga

intensa, disminución de peso, exantema, alopecia, inducción e enfermedad autinmunitaria

• Abortivos en primates y no se administran durante embarazo

INTERFERON α

• Interferón α-2ª y α-2b: Administración por vía IV y subcutánea2-5 hrs

• Alfacon-1 Vía subcutánea6-10 hrs

Efectos adversos crónicos: nefrotoxicidad, mielosupresion, fatiga intensa, disminución de peso, exantema, alopecia, inducción e enfermedad autinmunitariaAbortivos en primates y no se administran durante embarazo

Propósitos del tratamiento:• Mantener la supresión de la replicación viral• Prevenir complicaciones• Disminuir necesidad de trasplante hepático

DNA circular cerrado de enlace covalente se encuentra dentro de las Células reactivación

TRATAMIENTO DE LA INFECCION POR VIRUS DE HEPATITIS B

• Profarmaco diester de adefovir fosforilado por cinasas celulares a forma de metabolito difosfato

• Inhibe competitivamente DNA polimerasa de HBV para causar la terminación de la cadena después de su incorporación a DNA viral

• Biodisponibilidad ± 59%, no se afecta por las comidas• Unión a proteínas <5%• Semivida intracelular 5-18 hrs dosificación 1 vez al día• Excreción renal• Nefrotoxicidad dependiente de la dosis, cefalea, astenia, dolor

abdominal, acidosis láctica, esteatosis hepática disfunción mitocondrial

TRATAMIENTO DE INFECCION POR HEPATITIS B

ADEFOVIR DIPIVOXILO

• Análogo de nucleósido de guanosina se administra VO• Inhibe competitivamente funciones d DNA polimerasa de HBV:

– Cebado de bases– Transcripción inversa de cadena negativa– Síntesis de cadena positiva de DNA de HBV

• Biodisponibilidad oral hasta 100% disminuye con alimentos• Semivida intracelular 15 hrs• Excreta por vía renal• Resistencia clínica rara• Efectos adversos: cefalea, fatiga, mareo, nausea


ENTECAVIR

• Semivida intracelular mas prolongada en en líneas celulares de HBV (17-19h) que en líneas celulares de VIH (10.5 – 15.5 h) permite uso de dosis menores y administración menos frecuente

• Inhibe DNA polimerasa de HBV y VIH terminación de la cadena• Alcanza supresión de DNA de HBV hasta cifras indetectables• Ocurre seroconversión de HBeAg de + a – en 17% de los

pacientes y se mantiene hasta por 3 años• El tratamiento puede verse afectado por mutaciones de HBV• Excelente perfil de seguridad. Cefalea y nausea en casos aislados


LAMIVUDINA

• Análogo de nucleótido de timidina con actividad contra DNA polimerasa (inhibición competitiva)

• Fosforila por cinasas celulares a trifosfato (forma activa) semivida intracel 14 hrs

• Biodisponibilidad oral no se afecta con alimentos• Unión baja a proteínas plasmáticas y distribución amplia• Semivida sérica 15 hrs• Puede ocurrir aparición de resistencia


TELVIBUDINA

Efectos adversos: Fatiga, cefalea, dolor abdominal, infecciones de vías respiratorias altas, aumento de concentración de fosfocinasa de creatinina, nausea, vomito, mialgias, miopatía, neuropatía periférica

• Propósito primario: erradicación del virus• Punto de valoración de eficacia Respuesta viral sostenida (SVR) :

ausencia de viremia detectable durante 6 meses después de concluido el tratamiento

• Hepatitis C aguda 15-30% de tasa de eliminación de virus. Si pruebas de RNA muestran viremia persistente 12 semanas después de seroconversión inicial tratamiento antiviral

• Factores vinculado con respuesta favorable:– Genotipos 3 o 3 de HCV– Ausencia de cirrosis en biopsia hepática– Bajas concentraciones de RNA de HCV antes del tratamiento

TRATAMIENTO DE LA INFECCION POR VIRUS DE HEPATITIS C

TRATAMIENTO DE INFECCION POR HEPATITIS C

RIBAVIRINA• Análogo de guanosina• Interfiere en síntesis de trifosfato de guanosina, inhibe cubierta

de RNA mensajero viral y polimerasa dependiente de RNA viral• Inhibe replicación de vario virus ( gripe A y B, paragripal, Cincitial

respiratorio, paramoxivirus, HCV, VIH-1)• Biodisponibilidad oral 45-64%. Absorción aumenta en comidas

ricas en grasas y disminuye por antiácidos• Unión a proteínas mínima, volumen de distribución grande.

Concentrac en LCR=70% de conc sérica• Eliminación a través de orina

Efectos adversos:• Anemia hemolítica dependiente de dosis• Depresión fatiga, irritabilidad, insomnio, nausea, prurito.Contraindicaciones• Anemia no corregida• Insuficiencia renal en etapa terminal• Enfermedad vascular isquémica• Embarazo (teratógeno y embriotoxico. Múgateno)


RIBAVIRINA

Inhibidores de la proteasa HCV NS3– Telaprevir– Bocoprevir


FÁRMACOS EN INVESTIGACION

FÁRMACOS ANTIGRIPALES

INFLUENZA

Proteínas centrales

Especies de origen

Sitio geográfico de aislamiento

• AÚnica cepa que causa pandemias

• B

• C

• H (hemaglutininas) 16

• N (neuroaminidasas) 9

• Inhibidores de la neuraminidasa• Análogos de ácido sialico• Interfieren con la liberación de la progenie del virus de las células

infectadas a otras células detienen la diseminación viral• Poseen actividad contra virus A y B • Administración temprana crucial (primeras 24 – 72 hrs pico de

replicación viral) – Duración de la enfermedad decrece (2 días)– Gravedad disminuye– Incidencia de complicaciones secundarias disminuye

FÁRMACOS ANTIGRIPALESOSELTAMIVIR Y ZANAMIVIR

OSELTAMIVIR• Aprobado para pacientes >1 año• Dosis: (VO)

– 74 mg/2 veces al día/5 días tratamiento

– 75 mg/1 vez al día profilaxis• Biodisponibilidad oral 80%• Unión baja a proteínas plasmáticas• Semivida 6-10 hrs• Excreción urinaria• Efectos adversos:

– Nausea, vomito, cefalea, fatiga, diarrea, dolor abdominal

– Fenómenos neuropsiquatricos (lesión autoinflingida, delirio)

ZANAMIVIR• Uso desde 7 años• Administración por inhalación 10-

20% alcanza pulmones• Semivida pulmonar 2.8 hrs• Dosis:

– 10 mg/12 hrs/5dias tratamiento– 10 mg/24 hrs profilaxis

• 5 – 15 % se absorbe y excreta por orina sin cambios metabólicos

• Efectos adversos:– Tos, broncoespasmo– Disminución de función pulmonar– Malestar nasal y faríngeo transitorio

• Resistencia por mutación puntual


• Aminas tetraciclinas de la familia de adamantano• Bloquean conducto iónico de protones M” viral e inhiben

descubrimiento de RNA viral bloquean replicación• Activos solo en influenza A• Dosis de 100-200 mg diarios• Virus resistentes por mutaciones puntuales• Efectos adversos:

– Gastrointestinales– SNC ( nerviosismo, poca concentración, mareo)– Graves: cambios de comportamiento, delirios, alucinaciones, agitación y

convulsiones) neurotransmisión alterada de dopamina

FÁRMACOS ANTIGRIPALESAMANTADINA Y RIMANTADINA

• Unión a proteínas 67%• Semivida 12 – 18 hrs• Se excreta sin cambios en la

orina

• Unión a proteínas 40%• Semivida 24-36 hrs• LCR 52-96% de sérica• Presenta metabolismo

amplio por hidroxilación, conjugación y glucoronización antes de excreción urinaria

AMANTADINA RIMANTADINA


fármacos antivirales

Health & Medicine