antivirales y gestación

Farmacología de los

Antivirales y Embarazo

Dr. Juan Rodríguez-Tafur D.

Profesor Asociado

Facultad de Medicina

Universidad Nacional Mayor

de San Marcos

HISTORIA

Estela de Roma, el

cuidador

de la puerta.

18/19ava dinastía

(1300 AC)

Variolización 1721

Vacunación 1796

Vacuna de Rabia 1885

• La existencia de los virus se estableció en 1892, cuando el

científico ruso Dmitry I. Ivanovsky, descubrió unas partículas

microscópicas, conocidas más tarde como el virus del mosaico

del tabaco.

• En 1898 el botánico holandés Martinus W. Beijerinck denominó

virus a estas partículas infecciosas. Pocos años más tarde, se

descubrieron virus que crecían en bacterias, a los que se

denominó bacteriófagos.

• En 1935, el bioquímico estadounidense Wendell Meredith Stanley

cristalizó el virus del mosaico del tabaco, demostrando que estaba

compuesto sólo del material genético llamado ácido ribonucleico

(ARN) y de una envoltura proteica.

• En la década de 1940 el desarrollo del microscopio electrónico

posibilitó la visualización de los virus por primera vez. Años

después, el desarrollo de centrífugas de alta velocidad permitió

concentrarlos y purificarlos.

Historia - Antivirales


• En el 2009, se cumplen 50 años de que la síntesis de 5-iodo-2´-deoxiuridina (IDU), el primer antiviral conlicencia para uso clínico fue reportada por Prusoff(1959).

• 50 años después de este reporte, existenaproximadamente 50 antivirales disponibles en elmercado, de los cuales 25 son para tratar HIV y losotros 25 para el tratamiento de VHS, CMV, VHB, VHC,o influenza.

• En 1955, Frank Horsfall Jr. escribió “la mayor dificultadno ha sido encontrar sustancias que inhiban lareproducción de virus… sino descubrir sustancias querestrinjan la multiplicación de virus en el ser humano sincausar al mismo tiempo daño al paciente”


• La selectividad de la acción anti viral del aciclovir,fue anunciada en la edición de diciembre de1977 de “Proceedings of the US NationalAcademy of Sciences” (Elion et al.,1977), y supotencial antiviral fue documentado mesesdespués en marzo de 1978 en Nature.

• BVDU (descrito en 1979 en “Proc. Natl. Acad.Sci. USA) De Clerq et al., 1979) y aciclovir fueronlos primeros antivirales verdaderamenteselectivos.

Virus

“Los virus son parásitos intracelulares

obligados que consisten en ADN o

ARN con cubierta proteica llamada

capside”

• GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF

THERAPEUTICS

Los Virus

Replicación normal :

– No se replican a si mismos.

– Se unen e ingresan a las células del

huésped para reproducirse a traves de

receptores específicos.

– Usan la energía de las células para

sintetizar:

• proteínas, ADN, & ARN

Virus : parásitos obligados

•Su replicación depende de procesos de síntesis en las células del

huésped

• Su replicación máxima puede producirse antes de las

manifestaciones clínicas.

Replicación vírica

•Fase de entrada : adsorción y penetración a la célula del huésped

• Pérdida de la cubierta del ácido nucleico

•Síntesis inicial de proteínas reguladoras ( no estructurales)

•Síntesis de ADN y ARN vírico (síntesis tardía de proteínas

estructurales )

• Autoensamblaje ( maduración ) , liberación de la célula

ADN y ARN CaracterísticasADN

– deoxiribosa

– citosina con guanina

C - G

– adenina con timina

A - T

ARN

– ribosa

– citosina con guanina

C - G

– adenina con uracilo

A - U

Clasificación

Virus DNA

• Poxvirus (viruela)

• Herpesvirus (varicella,

herpes zoster, oral y

genital)

• Adenovirus (conjuntivitis,

dolor de garganta)

• Hepadnavirus (hepatitis B)

• Papillomavirus (verrugas)

Virus RNA

• Rubella virus (German measles)

• Rhabdovirus (rabia)

• Picornavirus (poliomielitis, meningitis, resfríos, hepatitis A)

• Arenavirus (meningitis, fiebre de Lassa)

• Flavivirus (West Nile meningoencefalitis, fiebre amarilla, hepatitis C)

• Ortomixovirus (influenza)

• Paramixovirus (sarampion, paperas)

• Coronavirus (resfríos, SARS)

• Retrovirus (HIV)

Replicación Virus ARN

Inserción

Genoma

del

Huésped

VIH

ARN

VIH

mARN

VIH

ARN

VIH

ARN

S. S.

VIH

ADN

VIH

proteínas

precursoras

VIRUS

NUEVO

RIBOSOMAS

VIH LG. PROTEINAS

INTEGRASA

TRANSCRIPTASA

REVERSA

VIRUS

INFECTANTE

CICLO DEL VIH

EMSAMBLAJE

D. S.

VIH

ADN

TRANSCRIPCION

REVERSAINTEGRACION

Inserción

Genoma

del

Huésped

VHB

ADN

VHB

mARN

VHB

ADN

VHB

proteínas

VIRUS

NUEVO

RIBOSOMAS

PROTEINAS

VIRUS

INFECTANTE

VHB

CICLO DEL VHB

EMSAMBLAJE

EN EL RE

INTEGRACION

Core/Pol

Fármacos Antivirales

Características:

– Habilidad para entrar a las células

infectadas con un virus

– Interfiere con la sint/regul. de los ácidos

nucléicos

– Interfiere con la habilidad del virus para

unirse con las células

– Pueden estimular al sistema inmune

Fármacos Antivirales

• Análogos, sintéticos, y nucleósidos de

purina

– sintéticos = hecho químicamente

– nucleósidos de purina = adenina o guanina

– análogos = similares químicamente a purinas

FARMACOS CATEGORIAS

ACICLOVIR B

FAMCICLOVIR B

VALACICLOVIR B

GANCICLOVIR C

FOSCARNET C

ABACAVIR C

AMANTADINA C

RIMANTADINA C

RIBAVIRINA X

ZIDOVUDINA C

DIDANOSINA B

INDINAVIR C

RITONAVIR B

FARMACOS MAS USADOS COMO ANTIVIRALES

Y SUS CATEGORIAS

Antivirales

Infecciones por HSV

• Aciclovir

• Valaciclovir

• Famciclovir

• Penciclovir (uso topico)

• Idoxuridina (uso topico)

• Trifluridina (uso topico)

• Vidarabina (ya no es utilizado)

Infecciones por VZV

• Aciclovir

• Valaciclovir

• Famciclovir

• Brivudina

Infecciones por CMV• Ganciclovir

• Valganciclovir

• Foscanet

• Cidofovir

• Fomivirsen

Antivirales

Infecciones crónicas por

HBV

• Lamivudina

• Adefovir dipivoxil

• Entecabir

• Telvibudina

• Clevudina

• Tenofovir disoproxil

fumarato (TDF)

Infecciones crónicas por

HCV

• Ribavirina + Interferón a-

pegilado

Infecciones por el virus de

la Influenza

• Amantadina

• Rimantadina

• Zanamivir

• Oseltamivir

• Area poco explorada en la literatura médica

• Farmacología de antivirales durante la gestación

• Pasaje a través de la placenta

• Teratogenicidad y efectos adversos sobre la

gestante

• Concentración en leche materna y posibles efectos

sobre lactantes

Farmacología de los antivirales

durante la gestación

Parámetro farmacocinético Efecto durante la gestación

Volumen de distribución aumentado

Eliminación renal aumentado

Vida media aumentado o reducido

Concentración-tiempo (AUC) aumentado o reducido

Biodisponibilidad aumentado o reducido

Fijación a proteínas aumentado o reducido

Circulación enterohepática aumentado o reducido

Metabolismo hepático aumentado o reducido

Farmacología de los antivirales


23

• Mayor volumen de distribución durante la

gestación

– incremento en el volumen plasmático

– clearance más rápido en algunos antivirales

– reducción en la vida media de ciertos antivirales , se

extendería hasta el puerperio

• menor concentración sérica de antivirales

• necesidad de corregir dosis durante la gestación ?

• dosis más altas de algunos antivirales son requeridas para

obtener igual eficacia

Farmacología de antivirales


24

• Poca información en relación con importantes

parámetros farmacocineticos relacionados con

eficacia, como:

– perfil concentración-tiempo

– pico/MIC

– AUC/MIC

– tiempo de concentración sérica sobre MIC

Farmacología de antivirales


Farmacología de

agentes para

infecciones por HSV y

VZV

Aciclovir y Valaciclovir

E. De Clercq / Journal of Clinical Virology 30 (2004) 115–133

Aciclovir

• 200:1 TK HSV>TK

mamíferos

• ACV-TP 41-100 veces más

en células infectadas

• Micofenolato de Mofetilo

acción anti HSV al dGTP

• Mecanismos de resistencia

• Biodisponibilidad oral: 10 –

30%

Aciclovir

• t1/2eliminación plasmática

2.5 horas, rango 1.5 – 6 h

en pacientes con FR

normal

• Eliminación es por FG y ST

principalmente

• Se distribuye ampliamente

en los fluidos corporales,

incluyendo fluido vesicular,

humor acuoso y fluido

cerebroespinal.

USOS

APROBADOS

Tratamiento de HSV

• Herpes Labial

• Herpes Zoster

• Encefalitis HSV

• HSV Neonatal

• HSV Mucocutánea en inmunocomprometidos

• Varicella-Zoster

EN INVESTIGACIÓN

Prevención de reactivación de HSV:

• En HIV Positivos

• Durante períodos de neutropenia en pacientes con leucemia aguda.

• En Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.

Valaciclovir

• Se transforma rápida y

completamente en

aciclovir luego de la

administración oral.

• Metabolismo de primer

paso-hidrólisis

• Biodisponibilidad

relativa de ACV hasta

70%

Usos Valaciclovir

Aprobados

• Tratamiento de Herpes Zoster en pacientes inmunocomprometidos

• Tratamiento de Herpes Genital de primer episodio.

• Tratamiento para supresión de Herpes Genital recurrente y reducción de la transmisión heterosexual de Herpes Genital en pacientes inmunocomprometidos.

• Supresión de Herpes Genital en infectados con HIV.

• Tratamiento de Herpes Labial.

Aciclovir y Valaciclovir

Efectos adversos

• Aciclovir, generalmente bien

tolerado.

– Poca frecuencia: nauseas,

diarrea, rash o dolor de cabeza.

• Dosis de Valaciclovir, asociado con

confusión, alucinaciones,

nefrotoxicidad.

• Aciclovir IV: IR y efectos en SNC; IR

reversible en 5% pacientes.

Neurotoxicidad en 1 a 4% pacientes.

La Hemodialisis podría ser útil en

casos severos.

Interacciones

• Zidovudina + Aciclovir:

somnolencia severa y

letargo

• Ciclosporina + Aciclovir:

riesgo de nefrotoxicidad

• Aciclovir depuración

renal de drogas que se

eliminan por secreción

renal activa como

Metrotexate

Farmacología de

agentes para

Infecciones por CMV

Ganciclovir y Valganciclovir

• Valganciclovir

prodroga de

ganciclovir

– Biodisponibilidad

oral GCV: 6 a 9%

con alimentos

– Luego de la

administración oral

de VGCV: 61% GCV

Ganciclovir y Valganciclovir

• Mecanismo de acción: GCV

inhibe la síntesis de DNA

– GCV-MP HSV-TK o

fosfostransferasa codificada

por UL 97 en la infección por

CMV

– GCV-DP y GCV-TP se

forman por enzimas celulares

– GCV-TP se incorpora al DNA

– Al menos 10 veces es la

Conc. de GCV-TP en células

infectadas que en las no

infectadas

• t1/2 de eliminación intracelular>

24 horas

• 90% de GCV se elimina intacto

por secreción renal por medio de

Filtracion Glomerular y secrecion

tubular.

• Efectos adversos:

Mielosupresión principalmente

– Neutropenia: 15 a 40% pacientes

– Trombocitopenia: 5 a 20%

– Tx Neutropenia con G-CSF

(Filgrastim)

• VGCV oral

– Se asocia con dolor de cabeza y

molestias GI + neutropenia

USOS DEL GANCICLOVIR

Aprobados

Parenteral: Tx de retinitis CMV en inmuno comprometidos incluidos pacientes con SIDA.

Profilaxis de infección por CMV en pacientes trasplantados.

Oral: Alternativo a formulación IV para mantenimiento de tx de retinitis de CMV en pacientes inmunocomprometidos incluidos pacientes con SIDA.

Implante: Tx de retinitis por CMV

En Investigación

En combinación con Foscarnet en pacientes con recaídas después de monoterapia con cualquiera de las dos drogas.

USOS DEL VALGANCICLOVIR

Aprobados

• Tratamiento del CMV

• Retinitis en pacientes con SIDA

• Prevención de enfermedad por CMV en

pacientes de alto riesgo (trasplante de

riñón, corazón, riñón/páncreas)

Farmacología de

agentes para

infecciones por

Influenza

Hayden F. N Engl J Med 2006;354:785-788

Mecanismo de Accion of Amantadina y Desarrollo de Resistencia a Inhibidores M2

ADAMANTANOS

• Activas con virus de influenza A.

• Mecanismo de acción: unión a M2 y bloqueo de los

canales iónicos. Impide el desnudamiento (no permite la

disminución del pH en el interior de la partícula viral

contenida en endosoma (función controlada por M2),

que es esencial para inducir cambios conformacionales

en la HA para permitir la fusión de membranas

(envoltura viral-membrana del endosoma) y liberación de

ribonucleoproteína al citoplasma.

AMANTADINA

• Buena absorción

• Biodisponibilidad: 86-90%

• Unión a proteínas: Func Renal normal ~ 67%; Hemodiálisis ~ 59%

• Vida media de eliminación: Func Renal normal 16 ±6h, Enfermedad renal de último estadío

• Metabolismo: No apreciable.

• Excreción: Orina (80-90% sin cambios) por filtración glomerular y secreción tubular.

• INTERACCIONES: Aumentan el efecto: a nivel de SNC los anticolinérgicos. Trimetroprim.

USOS

Aprobados:

• Profilaxis y Tratamiento de infección por

influenza tipo A.

• Tx de Parkinson

– Altera dopamina, propiedades como

anticolinérgico, pero más importante es el bloqueo

de receptores NMDA.

• Tx para síntomas extrapiramidales inducidos

por drogas.

RIMANTADINA

• Vida media de eliminación: 25,4h

• Metabolismo: Hepático

• Excreción: Orina (<25% sin cambios)

INTERACCIONES:

• Aumentan el efecto: Cimetidina

• Disminuyen el efecto: Acetaminofén.

USOS

Aprobados:

• Profilaxis (adultos y niños mayores de

un año) y tratamiento por infección viral

→ Influenza tipo A.

Inhibidores de Neuraminidasa

• Todos los virus de la gripe presentan en su superficiedos glicoproteínas: una hemaglutinina y unaneuraminidasa, que son los antígenos que definenun tipo particular de virus de la gripe.

• Sin la acción de la neuraminidasa, la infección viralquedaría limitada a una sola replicación del virus,insuficiente para causar la enfermedad de la gripe.

• Mecanismo: Inhibe el Virus de Influenza A y Balterando la agregación y liberación de la partículaviral.

Moscona A. N Engl J Med 2005;353:1363-1373

Mecanismo de Accion de los Inhibidores de Neuraminidasa


ZANAMIVIR

• Absorción: Inhalación:4-17%

• Unión a Proteínas: Plasma: <10%

• Vida media de eliminación: 2,5-5,1h

• Metabolismo: Ninguno

• Excreción: Orina y heces

• Interacciones:

• Disminuye el efecto terapéutico de la vacuna viva atenuada del virus de influenza

USOS

Aprobados

• Tx de enfermedad aguda no

complicada debido a virus de la

influenza A y B.

• Profilaxis contra virus influenza A y B

OSETALMIVIR

• Buena absorción

• Biodisponibilidad: 75% como osetalmivir carboxilato.

• Unión a proteínas: Osetalmivir carboxilato (3%),Osetalmivir (42%)

• Vida media de eliminación: Osetalmivir (1-3h),Osetalmivir carboxilato (6-10h)

• Metabolismo: Hepático (90%)

• Excreción: Orina (+90%) a Osetalmivir carboxilato,heces

• Interacciones: Disminuye el efecto de la vacuna delvirus de influenza

USOS

Aprobados

• Tratamiento de enfermedad aguda no complicada debido a

influenza A y B en niños mayores de un año y en adultos

que han manifestado síntomas por más de dos días.

• Profilaxis contra virus influenza A y B en niños mayores de

un año y adultos.

• Se ha convertido en el tratamiento de elección en:

– Gripe aviar

– Gripe por influenza A H1N1

Profilaxis

• La profilaxis con antivirales se dará solo en casos

muy calificados y previa valoración médica y

epidemiológica:

– Contactos cercanos de casos confirmados que

pertenecen a un grupo de alto riego

– Trabajadores de salud que no utilizaron el

equipo adecuado y estuvieron en contacto con

un caso confirmado o probable.

Farmacología de

agentes para

infecciones por VHB y

Hep. Crónica B

Interferón a-PEG y

Rivabirina

• Interferón descubierto en 1957 por Isaacs y

Lindenmann

• Rivabirina descrita inicialmente por Sidwell et

al. en 1976

• Actualmente la terapia estándar contra HCV

se basa en la combinación de Interferón a-

PEG y Rivabirina (Manns et al. 2007)

Interferones

• Potentes citoquinas

– Antiviral

– Inmunomodulación

– antiproliferación

• PEG

– Enlentece la absorción

– Disminuye el

aclaramiento

– Concentraciones

séricas mayores y mas

prologadas

• Efectos Adversos:

– Pseudoinfluenza

– Dosis limitante:

mielosupresión con

agranulocitosis y

trombocitopenia;

neurotoxicidad

2’5’ OAS

IFN

2’5’ OAS

2’5’ oligoadenilato

ARNasa L Inactiva

ARNasa L Activa

Cliva

ARN VIRAL

HIV Y SU TERAPIA

Inserción

Genoma

del

Huésped

VIH

ARN

VIH

mARN

VIH

ARN

VIH

ARN

S. S.

VIH

ADN

VIH

proteínas

precursoras

VIRUS

NUEVO

RIBOSOMAS

VIH LG. PROTEINAS

INTEGRASA

TRANSCRIPTASA

REVERSA

VIRUS

INFECTANTE

CICLO DEL VIH

EMSAMBLAJE

D. S.

VIH

ADN

TRANSCRIPCION

REVERSAINTEGRACION

PRINCIPIOS DE LA TERAPIA

EN EL HIV

1. Quimioterapia antiviral mata solamente virus en replicación

2. Sistema inmune mata solo a células con virus en replicación.

3. Células con infección latente no son susceptibles a la terapia

4. Inmunoterapia promueve replicación viral vía citoquinas

5. Inmunoterapia promueve citolísis vía citoquinas

Antiretrovirales Análogos Nucleósidos Sintéticos

Inhibitores de la Transcriptasa Reversa

Zidovudina (AZT)

Didanosina (ddI, o dideoxi-inosina)

Zalcitabina (ddC, o dideoxicitidina)

Stavudina (d4T)

Lamivudina (3TC)

Antiretrovirales Análogos No Nucleósidos

Inhibidores de la Transcriptasa Reversa

Nevirapina (Viramune)

Delavirdina (Rescriptor)

Antiretrovirales Inhibitores de Proteasas

Saquinavir (Invirase)

Ritonavir (Norvir)

Indinavir (Crixivan)

Nelfinavir (Viracept)

Toxicidad Asociada con el

HAART

• Lipoatrofia o lipodistrofia

• Acumulacion anormal de grasa

• Hiperlipidemia

• Resistencia a la Insulina

• Perdida ósea

• Supresion medular

• Pancreatitis

• Hepatitis

• Nefropatia

• Neuropatia

antivirales y gestación

Health & Medicine