JORNADA: DEBATE SOBRE HEPATITIS C

Evidencias disponibles en eficacia y seguridad de los fármacos antiviralesSede OMC, 5-mar-2015

Miguel A Martín de la Nava, Galo A Sánchez Robles

Grupo evalmed-GRADE

PREVALENCIA DE INFECCIÓN POR VIRUS DE HEPATIIS C EN ESPAÑA Y ESTADOS UNIDOS.

20060315-Prev e Incid Hepatitis C en España. Bruguera

Bruguera M, Forns X. Hepatitis C en España.Med Clin (Barc). 2006 Mar 15;127(3):113-7

Reuniendo los resultados de 14 encuestas serológicas en varias CCAA sobre población general, escolares y embarazadas, Bruguera y Forns estimaron que la prevalencia de anticuerpos frente al VHC en España oscila entre el 1 y el 2,6%. Los investigadores afirman que aproximadamente el 75% de los sujetos con anticuerpos frente al VHC son virémicos, lo que les lleva a estimar que la prevalencia de infección activa por el VHC podría situarse entre el 1,2 y el 1,9%, de modo que el número de personas infectadas en España por el VHC estaría entre 480.000 y 760.000.

20140304-Enc 30000 NAHNES USA 03-10, 1pc anti-VHC más RNA VHC.Denniston

Denniston MM, Jiles RB, Drobeniuc J, Klevens RM, Ward JW, McQuillan GM, Holmberg SD. Chronic hepatitis C virus infection in the United States, National Health and Nutrition Examination Survey 2003 to 2010. Ann Intern Med. 2014 Mar 4;160(5):293-300.

De las 43.898 personas de 6 años o más en la muestra en NHANES entre 2003 y 2010, un total de 34.039 (77,5%) fueron entrevistados y 32.791 (96,3% de los entrevistados) fueron examinadas. Las muestras de suero aptas y disponibles para la serología anti-VHC fueron de 30.074 personas (el 91,7% de los examinados). De éstas, hubo 386 positivas para anti-VHC, de las cuales 332 pudieron ser testadas adicionalmente mediante la prueba de ARN del VHC, quedando confirmadas 273 como positivas para el ARN del VHC, es decir un 82% de los serológicamente positivos.

Una vez hechos los cálculos sobre estos 273, los investigadores estimaron en Estados Unidos una prevalencia de infección por VHC del 1.0% (IC 95%, 0.8% a 1.2%).

HISTORIA NATURAL EN PERSONAS NO TRATADAS CON ANTIVIRALES.

19990422-EstPro 17y Irla, VHC x AntiD, 41y52pc InflLevymod 41 Fibr, 7 Cirr [2 –ol].KennyKenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin. Irish Hepatology Research Group. N Engl J Med. 1999 Apr 22;340(16):1228-33.

Sin tratamiento con los antivirales porque se contaminaron desde 1970 a 1978 con antiD de un solo donante. De esto se dieron cuenta en 1994. Se localizó a 363 entre 62.000 mujeres testadas con test del suero más PCR.

Pasados 17 años, las biopsias hepáticas mostraron inflamación en 356 (98%); en la mayoría de los casos, la inflamación fue leve (41%) o moderada (52%). Aunque las muestras de biopsia de 186 mujeres (51%) mostraron evidencia de fibrosis, sólo 7 mujeres (2%) tenían cirrosis probable o definitiva. Dos de las siete informaron el consumo excesivo de alcohol.

19990422-EstRet, VHC Crón, 28pc regres 49 no progr 27 progr. LevineLevine RA, Sanderson SO, Ploutz-Snyder R, Murray F et al. Assessment of fibrosis progression in untreated irish women with chronic hepatitis C contracted from immunoglobulin anti-D. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 Oct;4(10):1271-7.

En un estudio de seguimiento retrospectivo a 184 mujeres con Hepatitis crónica, el 49% de los pacientes no mostró ningún cambio en la fibrosis, el 24% mostró una regresión, y sólo el 27% mostró avances, incluyendo 4 pacientes (2,1%) que desarrollaron cirrosis. Dada la edad actual de estas mujeres en su quinta década, algunos todavía pueden tener un riesgo para la enfermedad hepática más avanzada, pero para la mayoría de estos pacientes parece poco probable.

En el inicio, 1994, las muestras de biopsia (tamaño,> o = 15 mm; áreas del portal,> o = 5) y las biopsias secuenciales fueron evaluados por puntaje Ishak por cambio de calificación (aumento o disminución de> o = 2 puntos) y la progresión o regresión etapa (incremento o reducción del > o = 1 punto), este último se correlacionó con la cuantificación digital del porcentaje de fibrosis.

20051031-EstPro 25y, tras VHC AntiD, precirr 1,5pc cirr 0,5, HCC 0,05, Mort 0,5.WieseWiese M, Grüngreiff K, Güthoff W, Lafrenz M, Oesen U, Porst H; East German Hepatitis C Study Group. Outcome in a hepatitis C (genotype 1b) single source outbreak in Germany--a 25-year multicenter study. J Hepatol. 2005 Oct;43(4):590-8.

De las 1980 mujeres contaminadas con anti-D en Alemania, 1833 de las receptoras desarrollaron una hepatitis C aguda. Después de 25 años de curso natural, el 86% de las 1833 mujeres afectadas todavía dio positivo a los anticuerpos del VHC y el 46% al ARN del VHC. De las 1833, 836 (46%) se habían recuperado espontáneamente, 14 (0,8%) habían permanecido en el estadio inicial, 643 (35%) tenían hepatitis crónica. Sólo 9 (0,5%) desarrolló cirrosis hepática manifiesta, 30 mujeres (1,5%) desarrollaron estadios pre-cirróticos y se diagnosticó a 1 (0,1%) con carcinoma hepatocelular (CHC). Diez (0,5%) murieron de complicaciones relacionadas con el VHC, la mitad de ellas relacionadas con la comorbilidad adicional. En los últimos 5 años se observó un continuo, aunque bajo, incremento en la puntuación de fibrosis.

20061031-RevNar Est hist natural Hep C crón, aún falta por saber. Ghany Ghany MG, Seeff LB. Efforts to define the natural history of chronic hepatitis C continue. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 Oct;4(10):1190-2.

Mucha controversia rodea el tema de la historia natural de la infección por virus de la hepatitis C (VHC). Muchas autoridades consideran la enfermedad como inexorablemente progresiva con una alta probabilidad de avanzar con el tiempo hacia la cirrosis y el carcinoma hepatocelular (HCC) y, por tanto, susceptible de ser responsable de causar la muerte. Otros consideran que la hepatitis C crónica tiene un resultado variable, la mayoría de las personas infectadas no mueren de la enfermedad, sino que es más probable que sea de las condiciones comórbidas que tan a menudo acompañan a la infección por este agente, o de las patologías médicas más comunes.

Los desacuerdos probablemente se deben a la forma de realización del estudio y las poblaciones estudiadas. Los esfuerzos por determinar la historia natural se ven perjudicadas por las principales características de la enfermedad, es decir, que su aparición rara vez se reconoce y su curso se prolonga excesivamente. Por lo tanto, diferentes resultados han provenido de estudios restrospectivos en lugar de provenir de estudios prospectivos, pero ambos han concluido que al menos el 20% de los adultos infectados crónicamente desarrollan cirrosis dentro de los 20 años.

Estudios más recientes que utilizan un enfoque retrospectivo / prospectivo, centrándose en gran parte de las personas jóvenes infectadas, han dado resultados diferentes. Entre estos jóvenes, especialmente las mujeres jóvenes, la resolución espontánea de la infección viral es más común de lo que se pensaba y la cirrosis se ha identificado en un 5% o menos de ellos.

La principal limitación de todos los grupos estudiados, jóvenes y mayores, es que los estudios de historia natural rara vez han superado las primeras 2 décadas, por lo que el resultado más allá de este tiempo no se conoce más que a través de modelos. Varios factores relacionados con el huésped y factores extraños probablemente afectan a la historia natural.

20141219-deUpToDate-Manifest clínica e Hª Natural VHC crónica. ChopraChopra S. Clinical manifestations and natural history of chronic hepatitis C virus. Actualizado el 19-dic-2014. Disponible en http://uptodate.papisalud.gobex.es/contents/clinical-manifestations-and-natural-history-of-chronic-hepatitis-c-virus-infection?source=search_result&search=hepatitis+c&selectedTitle=3~150

● La infección con el virus de la hepatitis C (HCV) puede dar lugar a hepatitis aguda y crónica. El proceso agudo es más a menudo asintomática; si los síntomas están presentes, por lo general desaparecen en unas pocas semanas. La infección aguda rara vez causa insuficiencia hepática. Aunque en una minoría de infectados el virus desaparece espontáneamente, en la mayoría de los pacientes con infección aguda por VHC el virus no desaparece espontáneamente y desarrollan hepatitis crónica.● La mayoría de los pacientes con infección crónica son asintomáticos o tienen síntomas inespecíficos leves.● Varios estudios han proporcionado estimaciones de la proporción de pacientes con infección crónica que desarrollan cirrosis en 20 años. Como regla general, las estimaciones de los estudios retrospectivos (17 a 55 por ciento) han sido superiores a los estudios prospectivos (7 a 16 por ciento), posiblemente reflejando el sesgo de referencia en los estudios retrospectivos. Ghany en su revisión (en 2006) de estudios retrospectivos, prospectivos y ambispectivos, encuentra que al menos el 20% de los adultos infectados crónicamente desarrollan cirrosis dentro de los 20 años.

● La supervivencia se reduce en pacientes con VHC, especialmente una vez que se desarrolla cirrosis.● Las muertes asociados con la hepatitis C crónica en los Estados Unidos son más probablemente debidas a enfermedad hepática en fase terminal en lugar de hepatocarcinoma (HCC). Estos hepatocarcinomas de VHC representan la tercera parte de los hepatocarcinomas totales en los Estados Unidos.● Hay varios factores que pueden ser determinantes importantes de la progresión de la enfermedad en pacientes individuales, como la edad, el origen étnico, el género, la respuesta inmune celular específica frente al VHC, la diversidad viral (6 genotipos), el consumo de alcohol, el uso diario de la marihuana, la coinfección viral, los factores ambientales y la geografía. ● Un número de enfermedades extrahepáticas se han asociado con la infección crónica por el VHC, que pueden ser graves. La mayoría de los casos parecen estar directamente relacionados con la infección viral, y se refieren a crioglobulinemia y linfoma, glomerulonefritis membranoproliferativa, tiroiditis en presencia de anticuerpos, porfiria cutánea, liquen plano y diabetes mellitus.

FIBROSIS

El sistema METAVIR (con Fibroscán) puntúa la fibrosis en una escala de 5 puntos, con F0 que equivale a no fibrosis. Los pacientes con F2 se considera que tienen "fibrosis significativa", con F3 o superior se considera que tienen “fibrosis avanzada”, y F4 que equivale a cirrosis.

El sistema de Ishak utiliza una escala de 7 puntos con F0 indica que no hay fibrosis; F5, cirrosis incompleta; y F6, cirrosis definitiva.

FÁRMACOS

FÁRMACOS DE ACCIÓN INESPECÍFICA SOBRE EL VHC.Interferón es un estimulador del sistema inmunitario.

Ribavirina es un nucléosido análogo de la guanosina [guanina + ribosa], de la que se diferencia en que la ribosa se halla unida, en lugar de a guanina, a 1,2,4-triazol-3-carboxamida. Este nucleósido “malo” interfiere la síntesis de ARN, inhibiendo así la replicación viral.

FÁRMACOS DE “ACCIÓN DIRECTA” SOBRE EL VHC: INHIBIDORES DE LA PROTEASA E INHIBIDORES DE LA POLIMERASA.

Primero la traducción, que genera a una poliproteína de 3000 aminoácidos, que después corta la polimerasa. En esta fase actúan los inhibidores de la polimerasa (telaPREVIR, bocePREVIR, simePREVIR).

Luego la replicación (duplicación), gracias a una de las proteínas no estructurales (NS5B), una ARN polimerasa-ARN dependiente, la cual produce una hebra de ARN(-). Ésta sirve como molde para fabricar hebras ARN(+) que son el genoma de los virus hijos. La polimerasa viral NS5B es una ARN polimerasa dependiente de ARN que se encarga de la replicación viral. Hay 2 grandes grupos de fármacos en esta clase, los análogos de nucleósidos, que son fármacos con una estructura similar a los sustratos naturales de la enzima y que actúan como terminadores de la cadena de polimerización del ARN (sofosBUVIR, desaBUVIR), y los no análogos de nucleósidos, que son inhibidores alostéricos de la ARN polimerasa, e inducen cambios conformacionales en la enzima inactivando el complejo de replicación (daclatASVIR, ledipASVIR).

SOFOSBUVIR: Resumen de los estudios NEUTRINO, FISSION y POSITRON, que analizan la RVS.

1. EstPro NEUTRINO (n=327) (no es un ensayo clínico)

Grupo intervención: sofosbuvir + peginterferón alfa + ribavirina

Grupo control: NO HAY GRUPO CONTROL

Variable principal: Porcentaje de participantes que logró respuesta virológica sostenida, que se definió como ARN del VHC < el límite inferior de cuantificación (es decir, 25 UI / ml) 12 semanas después del cese de la terapia (RVS-12).

RESULTADOS:

Genotipo 1: RVS-12: 90 % (262/292)

Genotipo 4, 5 ó 6: RVS-12: 97 % (34/35)

2. ECA FISSION (n=499) (ensayo abierto controlado con fármaco activo de no inferioridad)

Grupo intervención: sofosbuvir + ribavirina

Grupo control: peginterferón alfa + ribavirina

Variable principal: Porcentaje de participantes que logró RVS-12.

Estudió los genotipos 2 y 3 del VHC.

En este ensayo, la eficacia de SOF+ RBV es la misma que la del tratamiento clásico (PEG+RBV), en ambos casos del 67 %.

SOF + RBV

12 semanas

(n = 256)

PEG + RBV

24 semanas

(n = 243)

RVS-12 global 67 % (171/256) 67 % (162/243)

3. Ensayo POSITRON (n=278) (ensayo doble ciego controlado con placebo)

Grupo intervención: sofosbuvir + ribavirina (n=207)

Grupo control: placebo (n=71)

Variable principal: Porcentaje de participantes que logró RVS-12.

Estudió los genotipos 2 y 3 de VHC.

SOF + RBV

12 semanas

(n = 207)

Placebo

12 semanas

(n = 71)

RVS-12 global 78 % (161/207) 0% (0/71)

ASOCIACIÓN ENTRE LA RESPUESTA VIRAL SOSTENIDA Y VARIABLES DE RESULTADOS EN SALUD.

Como a los medicamentos para el Virus de la Hepatitis C (VHC) se les pide "evitación de la morbi-mortalidad", conviene hacer algunas precisiones.

En ningún ensayo se utilizan resultados en salud duros, es decir, morbi-mortalidad por causa hepática y mortalidad por todas las causas. Desde la introducción del interferón en el año 2000 se utilizó una variable intermedia, a la que se denominó "Respuesta Viral Sostenida (RVS)", que consiste en "carga viral no detectada 24 semanas después del terminar el tratamiento con los fármacos. Se considera no detección o indetectabilidad un valor de ≤ 25 UI/ml de cadenas de ARN del virus de Hepatitis C mediante la PCR (Polimerase Chain Reaction: análisis de la Reacción en Cadena de la Polimerasa).

Muy esquemáticamente, en los estudios, la terapia Interferón+Ribavirina consigue que de cada 100 tratados, hasta 50 alcancen la RVS.

Con la terapia triple Interferón+Ribavirina+BocePREVIR (ó TelaPREVIR) se consigue que hasta 70 alcancen la RVS y 30-25 no la alcancen.

Con la terapia triple: Interferón+Ribavirina+SofosBUVIR se consigue que hasta 90 alcancen la RVS y 10 no.

Como los signos graves de la enfermedad suelen desarrollarse entre 10 y 30 años desde la infección, hay pocas quejas con esa variable intermedia, pero la ciencia biomédica nos obliga a buscar qué valor predictivo de la morbi-mortalidad hepática y mortalidad total tiene la variable RVS.

BASELINE Cohorte "Sí RVS" Cohorte "No RVS" Valor de pCirrosis

GT1 382/4248 (8,99%) 1182/7918 (14,93%) < 0,001

GT2 146/2089 (6,99%) 98/815 (12,02%) < 0,001

GT3 132/1097 (12,03%) 139/697 (19,94%) < 0,001Total 660/7434 (8,88%) 1419/9430 (15,05%) < 0,001

DiabetesGT1 680/4288 (15,86%) 1821/7918 (23%) < 0,001

GT2 334/2089 (15,99%) 155/815 (19,02%) < 0,001

GT3 154/1097 (14,04%) 132/697 (18,94%) < 0,001

Total 1168/7434 (15,71%) 2108/9430 (22,35%) < 0,001

DOS FACTORES PRONÓSTICOS NO EQUILIBRADOS EN LA BASELINE, que tras el análisis final, Diabetes mostró independiente de muerte en G1, y cirrosis en G1 y G3

1) En 2011 Backus y col publicaron un estudio restrospectivo de 5 años de seguimiento de 16.864 pacientes de VHC (G1, G2 y G3) tratados con Interferón más Ribavirina. Es necesario destacar que los pacientes sin RVS tienen más factores en la dirección de los riesgos medidos que los pacientes con RVS, por lo que no son estrictamente comparables, si no se hacen los ajustes estadísticos adecuados

Tal y como puede observarse en la tabla, los resultados muestran que la RVS se asocia sustancialmente con menos muertes por cualquier causa en 5 años en los pacientes infectados por el VHC de los genotipos G1, G2 ó G3, si bien con un patrón distinto en cada uno de ellos:

20110630-EstRet 5y Veterans, PEGint+Ribav [RVS vs noRVS], -Mort G1 G2 G3. Backus

OJO: HUBO DIFERENCIAS EN LA BASELINE ENTRE AMBAS COHORTES

DATOS SIN AJUSTAR Cohorte "Sí RVS" Cohorte "No RVS" RR (IC 95%) RAR (IC 95%) NNT (IC 95%) PotenciaMortalidad por año

GT1 57/4248 (1,34%) 228/7918 (2,88%) 0,47 (0,35-0,62) 1,54% (1,04% a 2,06%) 65 (48 a 96) 99,69%GT2 30/2089 (1,46%) 26/815 (3,18%) 0,46 (0,27-0,77) 1,72% (0,22% a 2,89%) 58 (35 a 465) 98,07%GT3 18/1097 (1,6%) 34/697 (4,88%) 0,33 (0,19-0,58) 3,28% (1,33% a 4,93%) 30 (20 a 75) 99,58%

DATOS SIN AJUSTAR Cohorte "Sí RVS" Cohorte "No RVS" RR (IC 95%) RAR (IC 95%) NNT (IC 95%) PotenciaMortalidad en 5 años

GT1 285/4248 (6,7%) 1140/7918 (14,4%) 0,47 (0,41-0,53) 7,7% (6,64% a 8,79%) 13 (11 a 15) 100%GT2 152/2089 (7,3%) 130/815 (15,9%) 0,46 (0,37-0,57) 8,6% (5,74% a 11,24%) 12 (9 a 17) 100%GT3 88/1097 (8%) 170/697 (24,4%) 0,33 (0,26-0,42) 16,4% (12,77% a 19,91%) 6 (5 a 8) 100%

Backus LI, Boothroyd DB, Phil l ips BR, Belperio P, Halloran J, Mole LA. A sustained virologic response reduces risk of all-cause mortality in patients with hepatitis C. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011 Jun;9:509-516.e1.

2) En el año 2010 Morgan y col publicaron un estudio prospectivo de 7,5 años de seguimiento en el que analizaron los resultados en salud de 526 pacientes de Hepatitis C avanzada tratados con Interferón más ribavirina, de los cuales hubo 140 que alcanzaron la RVS, 79 que tuvieron un rebrote o recaída y 307 no respondedores. Los resultados, que exponemos en la siguiente tabla, mostraron que los que alcanzaron la RVS y los que sufrieron un rebrote o recaída, en 7,5 años tuvieron ambos grupos una marcada reducción en las variables: Muerte por causa hepática o transplante de hígado, Enfermedad hepática descompensada y Hepatocarcinoma. Hubo también una pequeña diferencia en las mismas variables entre los que alcanzaron la RVS y los que tuvieron un rebrote o recaída en la carga viral, sin embargo esta diferencia no fue estadísticamente significativa, si bien la potencia estadística es baja como para detectar esta diferencia si fuera cierta.

OJO: HUBO DIFERENCIAS EN LA BASELINE EN CIRROSIS (20%, 31% y 42%) Y GENOTIPO 1 (72%, 85% y 94%)

Acumuladas a los 7,5 años RVS, n=140Rebrote/Recaída,

n=79No Respondedores,

n=307RR (IC 95%) RAR (IC 95%) NNT (IC 95%) Potencia

3/140 (2,24%) 3/79 (4,35%) 0,51 (0,11-2,32) 2,11% (-5,03% a 6,98%) 47 (14 a -20) 17,74%

3/140 (2,24%) 65/307 (21,29%) 0,11 (0,03-0,32) 19,05% (13,92% a 24,86%) 5 (4 a 7) 99,31%

3/79 (4,35%) 65/307 (21,29%) 0,2 (0,07-0,59) 16,94% (11,3% a 25,1%) 6 (4 a 9) 79,45%

1/140 (0,99%) 3/79 (4,1%) 0,24 (0,03-1,73) 3,11% (-3,83% a 7,41%) 32 (13 a -26) 44,03%

1/140 (0,99%) 45/307 (14,73%) 0,07 (0,01-0,36) 13,74% (9,27% a 18,63%) 7 (5 a 11) 96,42%

3/79 (4,1%) 45/307 (14,73%) 0,28 (0,09-0,84) 10,63% (5,5% a 18,38%) 9 (5 a 18) 52,25%

1/140 (0,94%) 4/79 (4,65%) 0,2 (0,03-1,45) 3,71% (-3,43% a 8,15%) 27 (12 a -29) 54,79%

1/140 (0,94%) 36/307 (11,68%) 0,08 (0,01-0,45) 10,74% (6,6% a 15,33%) 9 (7 a 15) 90,22%

4/79 (4,65%) 36/307 (11,68%) 0,4 (0,14-1,13) 7,03% (2,03% a 14,79%) 14 (7 a 49) 30,76%

2/140 (1,1%) 4/79 (5,5%) 0,2 (0,03-1,23) 4,4% (-3,04% a 9,15%) 23 (11 a -33) 62,42%

2/140 (1,1%) 27/307 (8,84%) 0,12 (0,02-0,62) 7,74% (3,94% a 12,12%) 13 (8 a 25) 75,26%

4/79 (5,5%) 27/307 (8,84%) 0,62 (0,23-1,66) 3,34% (-1,6% a 11,2%) 30 (9 a -63) 11,64%

3/140 (2,14%) 2/79 (2,53%) 0,85 (0,14-4,96) 0,39% (-6,01% a 4,76%) 257 (21 a -17) 4,07%

3/140 (2,14%) 37/307 (12,05%) 0,18 (0,06-0,57) 9,91% (5,56% a 14,99%) 10 (7 a 18) 82,76%

2/79 (2,53%) 37/307 (12,05%) 0,21 (0,05-0,85) 9,52% (5,01% a 16,52%) 11 (6 a 20) 51,01%

Morgan TR, Ghany MG, Kim HY, Snow KK, on behalf of the HALT-C Trial Group. Outcome of sustained virological responders with histologically advanced chronic hepatitis C. Hepatology. 2010 Sep;52(3):833-44.

20100930-EstPro7,5y, VHC I+RBV [RVS vs BrotRecaíd vs NoResp] –Mort MorbHep.Morgan

Muerte por cualquier causa

Muerte por cualquier causa o transplante higado

Muerte por causa hepática o transplante higado

Enfermedad hepática descompensada

Hepatocarcinoma

3) En 2012 Maruoka y col publicaron los resultados de un estudio prospectivo en Japón con 10 años de seguimiento sobre 721 pacientes. El seguimiento se inició en la fecha de la biopsia hepática positiva en los 577 pacientes que comenzaron terapia con interferón y los 144 pacientes no recibieron tratamiento con interferón. Los 144 pacientes que no recibieron tratamiento con interferón fue debido a las siguientes razones: preocupación por los efectos adversos de este tratamiento (20,8%), sin cobertura de seguro de salud (12,5%), ALT normal o casi normal (16,0%), falta de tiempo para la terapia (11,8%), decisión del médico basándose en la presencia de comorbilidades (23,6%) y sin una razón específica conocida (15,3%). Del grupo de interferón, 221 alcanzaron una RVS y 356 no. La tabla de resultados muestra que, tras los 10 años de seguimiento, hubo menor incidencia de mortalidad por causas hepáticas, por causa de hepatocarcinoma y mortalidad por cualquier causa.

OJO: HUBO DIFERENCIAS EN LA BASELINE EN FIBROSIS F3 y F4 (14% y 10% en tratados con INF y 12,5% y 19,5% en no tratados)

Sí RVS, Nº Eventos (%); n=221

No RVS, Nº Eventos (%); n=356

10/221 (4,39%) 70/356 (19,8%) 0,22 (0,12-0,42) 15,4% (10,52% a 20,62%) 6 (5 a 10) 99,67%

10/221 (4,39%) 46/144 (31,72%) 0,14 (0,07-0,27) 27,33% (19,09% a 35,22%) 4 (3 a 5) 100%

70/356 (19,8%) 46/144 (31,72%) 0,62 (0,45-0,86) 11,92% (3,07% a 20,26%) 8 (5 a 33) 96,46%

2/221 (1,01%) 30/356 (8,53%) 0,12 (0,03-0,46) 7,52% (4,08% a 10,96%) 13 (9 a 24) 92,86%

2/221 (1,01%) 27/144 (18,41%) 0,05 (0,01-0,21) 17,4% (10,24% a 23,38%) 6 (4 a 10) 100%

30/356 (8,53%) 27/144 (18,41%) 0,46 (0,29-0,75) 9,88% (2,34% a 16,31%) 10 (6 a 43) 98,58%

2/221 (1,01%) 44/356 (12,32%) 0,08 (0,02-0,31) 11,31% (7,43% a 15,16%) 9 (7 a 13) 99,24%

2/221 (1,01%) 36/144 (25,1%) 0,04 (0,01-0,15) 24,09% (16,4% a 30,9%) 4 (3 a 6) 100%

44/356 (12,32%) 36/144 (25,1%) 0,49 (0,33-0,73) 12,78% (4,54% a 20,21%) 8 (5 a 22) 99,64%

Muerte relacionada con hepatocarcinoma (HCC)

Muerte por causa hepática

Tratados con interferón

Muerte por cualquier causa

No Tratados con interferón, Nº Eventos

(%); n=144RR (IC 95%) RAR (IC 95%) NNT (IC 95%)

Tras biopsia positiva, seguimiento 10 años, Japón

Potencia

Maruoka D, Imazeki F, Arai M, Kanda T, Fujiwara K, Yokosuka O. Long-term cohort study of chronic hepatitis C according to interferon effi cacy. J Gastroenterol Hepatol. 2012 Feb;27(2):291-9.

20120228-EstPro10y Jap, VHC Crón [INTF RVS vs No] vs NoTto] –Mort MorbHep. Maruoka

4) En 2010 Singal y col publicaron un metaanálisis de 20 estudios retrospectivos y 4 prospectivos, que incluyeron a 15.621 pacientes. La duración media fue de 5,9 y 6,3 años para pacientes con fibrosis en cualquier etapa y en fibrosis avanzada respectivamente. Tal y como puede observarse en la tabla, los resultados muestran que la RVS se asocia sustancialmente con menor incidencia de cirrosis descompensada, hepatocarcinoma y mortalidad relacionada con el hígado.

Promedio de seguimiento 5,87 y 6,35 años respectivamente

Sí RVS, % Eventos/año

No RVS, % Eventos/año

RR (IC 95%) RAR (IC 95%) NNT (IC 95%)

Mortalidad por causa hepáticaEn cualquier etapa de fibrosis hepática (seguim 5,87 años)

0,19% 0,81% 0,23 (0,1-0,52) 0,62% (0,39% a 0,73%) 160 (137 a 257)

En fibrosis avanzada (seguim. 6,35 años) 0,52% 2,73% 0,19 (0,1-0,37) 2,21% (1,72% a 2,46%) 45 (41 a 58)

HapatocarcinomaEn cualquier etapa de fibrosis hepática (seguim 5,87 años)

0,39% 1,84% 0,21 (0,16-0,27) 1,45% (1,34% a 1,55%) 69 (65 a 74)

En fibrosis avanzada (seguim. 6,35 años) 0,52% 2,73% 0,19 (0,1-0,37) 2,21% (1,72% a 2,46%) 45 (41 a 58)

Cirrosis descompensada (ascitis, encefalopatía hepática o hemorragia de varices esofágicas)En cualquier etapa de fibrosis hepática (seguim 5,87 años)

0,09% 0,54% 0,16 (0,04-0,59) 0,45% (0,22% a 0,52%) 220 (193 a 452)

En fibrosis avanzada (seguim. 6,35 años) 0,38% 2,92% 0,13 (0,06-0,27) 2,54% (2,13% a 2,74%) 39 (36 a 47)

Singal AG, Volk ML, Jensen D, et al. A sustained viral response is associated with reduced liver-related morbidity and mortality in patients with hepatitis C virus. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:280–288.

20101231-MA 26EstCoh, VHC Int+-RBV RVS [SíRVS vs No] -MorbiMort Hepat.Singal

5) En 2011 Vivian Ng y col publicaron una exhaustiva revisión sistemática de estudios observacionales encuentra una menor incidencia de mortalidad, hepatocarcinoma y cirrosis descompensada en el grupo que alcanza la RVS frente a la no RVS.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS MEDICAMENTOS

Es muy sabido que los efectos secundarios más relevantes de peginterferón son síntomas similares a la gripe, fatiga y síntomas neuropsiquiátricos (especialmente la depresión). Y de ribavirina, la anemia y otros trastornos hematológicos.

Las fichas técnicas, basadas en los ensayos clínicos, apuntan a que los antivirales de acción directa tienen efectos adversos que son tolerables. Sin embargo éstos dan sólo una mínima idea de los efectos adversos, pues se han hecho sobre muy pocos individuos y durante poco tiempo.

ANTE LA AUSENCIA DE DATOS DE EFECTOS ADVERSOS DE BAJA FRECUENCIA Y A MEDIO O LARGO PLAZO, TENEMOS QUE ESTAR PENDIENTES DE:

1) La Farmacovigilancia (EUDROVIGILANCE): notificaciones de casos en los que hay una “sospecha” de asociación entre el fármaco y el desenlace.

2) Los estudios observacionales de investigadores independientes o de los Planes de Gestión de Riesgos acordados entre el regulador (EMA, FDA) y los titulares de comercialización.

FARMACOVIGILANCIA (EUDROVIGILANCE)

La base de datos europea contiene reacciones adversas que se sospecha pueden haber sido asociadas al fármaco. Los datos llegan desde la notificación espontánea de los profesionales sanitarios y de los ensayos clínicos en curso.

Por otra parte la tasa de notificación es muy baja por parte de los profesionales sanitarios (algunas autores la cifran en menos del 10 %) por lo que en realidad el nº de reacciones adversas graves en la práctica será bastante mayor.

En farmacovigilancia se investiga el desenlace de las reacciones adversas, de forma que este puede ser fatal (muerte del paciente), recuperado, no recuperado o desconocido. Este seguimiento lo hacen técnicos de las CCAA coordinados por la Agencia Española de Medicamentos, que afluye, junto con los demás países de la UE, en la base de datos EUDROVIGILANCE de la Agencia Europea de Medicamentos.

La tabla contiene el número de casos por cada tipo de reacción adversa. Estos tipos luego se agrupan dentro de su correspondiente órgano y sistema, para permitir una mejor visualización del riesgo. La columna de la derecha contiene el nº de casos por cada tipo de reacción adversa con desenlace fatal confirmado. Esto no quiere decir que no haya más, ya que un gran número se cargan como desenlace desconocido, ya que no se ha podido conocer el resultado final.

En el caso de sofosBUVIR hay que tener en cuenta que en la clínica se administra en combinación con otros que también pueden asociarse con reacciones adversas por sí solos o en combinación con sofosBUVIR. Hasta la fecha de la descarga (31-ene-2015) hay un total de 1094 casos notificados con 2638 reacciones adversas notificadas, y 142 con resultado fatal confirmados.

En el caso de simePEVIR, que también se administra en combinación con otros fármacos, hasta la fecha de la descarga (31-ene-2015) hay un total de 664 reacciones adversas notificadas, y 25 con resultado fatal confirmados.

Grupo Nº casos Casos desenlace fatal confirmadoSangre y sistema linfático 110 4

Anemia 65Médula ósea 4Coagulopatía 8 3Leucopenia 8

Neutropenia 16Pancitopenia 9 1

Trombocitopenia 16Trastornos cardíacos 61 10Infarto de miocardio 8 4

Angina de pecho 4Arritmia 8

Fibrilació auricular 5Parada cardíaca 6 6

Insuficiencia cardíaca 10Trastornos endocrinos 11

Trastorno tiroides / hipotiroidismo 5

Datos EUDRAVIGILANCE presuntas reacciones adversas SOFOSBUVIR (enero 2015)

Grupo Nº casos Casos desenlace fatal confirmadoSangre y sistema linfático 110 4

Trastornos cardíacos 61 10Trastornos endocrinos 11

Trastornos oculares 34Trastornos gastrointestinales 203 4

Trastornos generales 491 57Trastornos hepatobiliares 123 20

Trastornos sistema inmune 16Infecciones 194 12

Alteraciones laboratorio 282Trastornos metabolismo y nutrición 66 6

Tejido musculoesquelético y conectivo 55Neoplasias 18 4

Trastorno sistema nervioso 194 6Trastornos psiquiátricos 134 3

Trastornos renal y urinario 60 7Trastornos respiratorios 91 6

Trastornos piel y tejido subcutáneo 124 1Trastornos vasculares 52 2

Total 2319 142

Datos EUDRAVIGILANCE presuntas reacciones adversas SOFOSBUVIR (enero 2015)

16-feb-2015, Hépatite C: alerte aux arythmies cardiaques avec le sofosbuvir et le daclatasvir

En Francia, L’Agence nationale de Sécurité du Médicament (ANSM), ha informado de casos graves de arritmias cardíacas del tipo bradicardias sinusales o trastornos en la conducción auriculoventricular en pacientes tratados con Sofosbuvir y Daclatasvir simultáneamente, pero también en pacientes tratados por Sofosbuvir en combinación con otros antivirales, especialmente en el caso de toma concomitante de medicamentos bradicardizantes (especialmente amiodarona).

A título de precaución y a la espera de los resultados de la evaluación de la Agencia Europea de Medicamentos, la ANSM recomienda a los prescriptores:

- estar particularmente vigilantes cuando se inicie una prescripción de sobosbuvir y daclatasvir en pacientes con problemas de ritmo cardíaco, especialmente si están tratados con amiodarona;

- alertar a estos pacientes sobre la necesidad de consultar inmediatamente en caso de sobrevenirles síntomas que puedan evocar un trastorno del ritmo (malestar, falta de aliento, mareos.http://ansm.sante.fr/S-informer/Travaux-de-l-Agence-Europeenne-des-Medicaments-EMA-Comite-pour-l-evaluation-des-risques-en-matiere-de-pharmacovigilance-PRAC/Finalisation-de-la-reevaluation-des-medicaments-contenant-de-l-ambroxol-ou-de-la-bromhexine-retour-d-information-sur-le-PRAC-de-janvier-2015-Point-d-information

Grupo Nº casos Casos desenlace fatal confirmadoSangre y sistema linfático 21

Trastornos cardíacos 16 1Trastornos endocrinos 5

Trastornos oculares 5Trastornos gastrointestinales 57

Trastornos generales 123 11Trastornos hepatobiliares 57 7

Infecciones 37 2Alteraciones laboratorio 100

Trastornos metabolismo y nutrición 19Tejido musculoesquelético y conectivo 15

Neoplasias 2Trastorno sistema nervioso 48

Trastornos psiquiátricos 27Trastornos renal y urinario 23 4

Trastornos respiratorios 30Trastornos piel y tejido subcutáneo 61

Trastornos vasculares 18

Total 664 25

Datos EUDRAVIGILANCE presuntas reacciones adversas SIMEPREVIR (enero 2015)

ESTUDIOS OBSERVACIONALES DE INVESTIGADORES INDEPENDIENTES O DE LOS PLANES DE GESTIÓN DE RIESGOS DE LOS TITULARES DE COMERCIALIZACIÓN.

No disponemos de datos.

COSTES DENTRO DEL SISTEMA NACIONAL DE SALUD

Enfermos VHCEnfermos no VHC y

Usuarios sanosTotal

Buena voluntad

Total 167.000.000 € 15.613.179.126 € 15.780.179.126 €

1,06%

Enfermos VHCEnfermos no VHC y

Usuarios sanosTotal

Buena voluntad

Total 409.333.333 € 15.370.845.793 € 15.780.179.126 €

2,59%

Año 2015: Habrá una provisión adicional de 727 millones de euros para los nuevos Mtos contra VHC, para 2015, 2016 y 2017 (242 millones de euros por año), inicialmente dirigidos a 52.000 pacientes.

Año 2014

Presupuesto de medicamentos para la población de enfermos y usuarios sanos del SNS

Presupuesto de medicamentos para la población de enfermos y usuarios sanos del SNS

Enfermos VHCEnfermos no VHC y

Usuarios sanosTotal

Sí 409.333.333 € ? ?

No 1 € ? ?

Total 409.333.333 € 15.370.845.793 € 15.780.179.126 €

Buena voluntad

condicionada a la Misión

¿Año 2016 ó 2017 ó 2018…?Presupuesto de medicamentos para la

población de enfermos y usuarios sanos del SNS

A) LA BUENA VOLUNTAD SIN ESTAR CONDICIONADA A LA MISIÓN.

Sin estar condicionadas a la competencia, 100 de cada 100 actuaciones sanitarias hechas con buena voluntad podrían ser consideradas como aceptables. El que está en este nivel puede ignorar que confunde la calidad con el simple contaje o registro de actuaciones.

B) LA BUENA VOLUNTAD CONDICIONADA A LA MISIÓN, EN EL ESQUEMA CULTURAL DE ESPAÑA 1970-2015.

En esta formulación, las actuaciones sanitarias hechas con buena voluntad están condicionadas al cumplimiento de la misión de las intervenciones sanitarias3. Serían aceptables 100% x 25% = 25%; es decir, una de cada cuatro.

Las tres restantes pueden ser iguales o peores que no hacer nada, por lo que su coste por incremento de beneficio tiende a infinito.3 Grupo evalmed-GRADE. Competencia: Misión vs Culto al trámite, Actividades adiabáticas y Pseudociencia. Pág web evalmed, Ago-2014. Disponible en: http://evalmedicamento.weebly.com/varios/competencia-mision-vs-culto-al-tramite-actividades-adiabaticas-y-pseudociencia

RESUMEN

Para atajar el ciclo proliferativo del virus de la hepatitis C (VHC) dentro del citoplasma del hepatocito están los conocidos interferón y ribavirina, y los denominados fármacos “de acción directa” sobre el virus. En una idealización esquemática, el interferón es un estimulador del sistema inmunitario del enfermo, y ribavirina, por su similitud con la guanosina que necesita el virus, “lo engaña” inhibiendo su replicación.

Siguiendo con la idealización esquemática, los denominados “de acción directa” actúan: 1) en la fase de traducción, inhibiendo la proteasa (telaPREVIR, bocePREVIR, simePREVIR); o 2) en la fase de replicación, inhibiendo la acción de la polimerasa (sofosBUVIR, desaBUVIR) o su estructura espacial (daclatASVIR, ledipASVIR).

La variable de eficacia que se utiliza en los ensayos clínicos es el porcentaje de pacientes que alcanza una respuesta viral sostenida (RVS), que significa una cantidad indetectable de virus en sangre 24 semanas después de terminar el tratamiento, porque “se considera” curación, ya que a partir de aquí sólo alrededor del 1% tiene una recaída.

Sin embargo, como la RVS es una variable intermedia, nosotros hemos hecho una revisión para evaluar si es buen predictor de los resultados en salud que importan al paciente: fibrosis avanzada, cirrosis descompensada, cáncer de hígado y mortalidad. Y, en términos sencillos, a pesar de que en todos los estudios el grupo que alcanzó la RVS tenía mejor pronóstico en origen que el grupo que no alcanzó la RVS, el alcanzar la RVS se asocia con menor morbi-mortalidad hepática y mortalidad total.

Los nuevos fármacos en combinación con nuevos y clásicos pueden alcanzar hasta un 90% de pacientes con RVS, mejorando las cifras de hasta el 50% de interferón más ribavirina, y de hasta el 70% de estos dos más los primeros inhibidores de la proteasa (telaPREVIR y bocePREVIR).

Es muy sabido que los efectos secundarios más relevantes de interferón son síntomas similares a la gripe, fatiga y síntomas neuropsiquiátricos (especialmente la depresión), y los de ribavirina son la anemia y otros trastornos hematológicos.

Y también es sabido que se requiere pericia para saber manejarlos.

Las fichas técnicas, basadas en los ensayos clínicos, apuntan a que los nuevos antivirales de “acción directa” tienen efectos adversos que son tolerables.

Sin embargo éstos dan sólo una mínima idea de los efectos adversos, pues se han hecho sobre muy pocos individuos y durante poco tiempo. Ante la ausencia de datos de efectos adversos graves de baja frecuencia y a medio o largo plazo, tenemos que estar pendientes de:

1) La Farmacovigilancia (EUDROVIGILANCE): notificaciones de casos en los que hay una “sospecha” de asociación entre el fármaco y el efecto adverso; y

2) Los estudios observacionales de investigadores independientes o de los Planes de Gestión de Riesgos acordados entre el regulador (EMA, FDA) y los titulares de comercialización.

En el caso de sofosBUVIR hay que tener en cuenta que en la clínica se administra en combinación con otros que también pueden asociarse con reacciones adversas por sí solos o en combinación con sofosBUVIR. Hasta la fecha de la descarga (31-ene-2015) en EUDROVIGILANCE hay un total de 1094 casos notificados con 2638 reacciones adversas notificadas, y 142 con resultado fatal confirmados.

En el caso de simePREVIR, que también se administra en combinación con otros fármacos, hasta la fecha de la descarga (31-ene-2015) hay un total de 664 reacciones adversas notificadas, y 25 con resultado fatal confirmados.

La Agencia Francesa de Seguridad de los Medicamentos ha emitido en enero una alerta, pidiendo precaución a los médicos, por una sospecha de asociación de sofosBUVIR y daclatASVIR y arritmias cardíacas.