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VIH INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (NRTI) Vásquez Vásquez Erick

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Presentación de fármacos antivirales inhibidores de la transcriptasa inversa

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VIHINHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA(NRTI)Vásquez Vásquez Erick

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VIH

Se han identificado dos tipos diferentes del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), el VIH-1 y el VIH-2, los cuales comparten propiedades epidemiológicas, pero desde el punto de vista serológico y geográfico son relativamente diferentes. Al parecer la patogenicidad del VIH-2 es menor a la del VIH-1

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Una vez que el VIH ha logrado entrar al organismo, la gp 120 de la envoltura viral se une a la molécula CD4 en la membrana de los linfocitos T CD4+, macrófagos, células dendríticas, monocitos y en general a cualquier célula que exprese en su superficie al receptor CD4 (serie linfocitaria).

Posteriormente la envoltura viral se fusiona con la membrana celular permitiendo de esta manera la entrada de la cápside viral. Dentro de la célula las proteínas de la cápside permanecen asociadas al RNA viral (RNAv) mientras se copia a una cadena de DNA por medio de la DNA polimerasa dependiente de RNA/DNA y de la transcriptasa reversa.

Después el RNA es degradado por la ribonucleasa H y se sintetiza la cadena complementaria de DNA para generar DNA de doble cadena (provirus), el cual se integra al genoma celular mediante una serie compleja de reacciones que son catalizadas por la enzima integrasa.

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El provirus integrado puede permanecer latente por tiempo indefinido o puede forzar a la maquinaria celular para producir RNAv, el cual puede ser usado para la producción de proteínas virales, las que con el genoma del virus ensamblan nuevos viriones. Eventualmente, las células infectadas se lisan y finalmente los nuevos viriones se liberan. Debido a la capacidad de mutación del virus, es posible obtener diversas variantes antigénicas.

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El VIH se puede transmitir por tres mecanismos bien establecidos: Transmisión sexual. Exposición directa a secreciones de personas

infectadas como semen y secreciones vaginales. Transmisión sanguínea. Exposición a sangre o sus derivados, ya

sea por transfusiones y transplantes o por vía parenteral debido al uso de agujas contaminadas.

Transmisión perinatal. Transmisión de una madre infectada a su producto, esto se ha llamado transmisión vertical. La infección del producto se puede dar durante el embarazo, durante el parto o durante la lactancia.

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Al cabo de unas semanas de la infección se presenta una enfermedad leve similar a la mononucleosis, que se caracteriza por la presencia de fiebre, faringoamigdalitis, malestar general y linfadenopatía cervical, que persisten durante una o dos semanas.

Después de este tiempo, los síntomas desaparecen por completo y las personas infectadas permanecen asintomáticas durante años (5-15 años en promedio). Posteriormente se presentan síntomas inespecíficos, como linfadenopatía, anorexia, fiebre y sudores nocturnos.

Es frecuente la presencia de enfermedades oportunistas, como el herpes zóster, la candidiasis orofaríngea o vulvovaginal, etc. Finalmente aparece diarrea crónica, tuberculosis pulmonar y extrapulmonar, diferentes tipos de displasias (como el sarcoma de Kaposi o el linfoma de Burkitt), retinitis por citomegalovirus (CMV), otras micobacteriosis, síndrome de desgaste y encefalopatía por VIH. La severidad de las infecciones oportunistas generalmente se correlaciona con la disfunción del sistema inmune.

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Los pacientes infectados se pueden clasificar en diferentes categorías clínicas con base en sus niveles de linfocitos CD4 y las manifestaciones clínicas asociadas (Cuadro 3). La categoría A incluye individuos seropositivos asintomáticos, la categoría B incluye individuos con infecciones oportunistas y la categoría C, así como los A3 y B3 son casos de SIDA.

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Inhibidores de la Transcriptasa inversa nucleosidos Los NRTI actúan por inhibición competitiva de la

transcriptasa inversa del VIH-1; la incorporación a la cadena de DNA viral en crecimiento produce su terminación prematura por inhibición de la entrada del nucleótido entrante. Cada fármaco requiere activación intracitoplasmática por fosforilación por enzimas celulares a la forma trifosfato.

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ZIDOVUDINA Análogo de la desoxitimidina Buena absorción (63%) Distribución en casi todos los tejidos incluido LCR Semivida sérica promedio de 1.1 h, semivida intracelular de 3 a

4 h Eliminación principalmente renal después de la glucoronidación

en el hígado. Metabolismo de primer paso Tmax 0.5 – 1.5 h por via oral Esta disponible como formulación combinada en dosis fijas con

lamivudina o con abacavir.

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Actividad potente in vitro contra un amplio espectro de retrovirus que comprenden a VIH-1, VIH-2 y virus linfotrópico de células T humanas (human T-cell lymphotrophic viruses, HTLV) I y II

No cura la infección viral por el VIH.

Ha mostrado disminuir la tasa de avance de la enfermedad clínica y prolongar la supervivencia de los individuos infectados con VIH.

Eficacia como tratamiento de la demencia y la trombocitopenia vinculadas a la infección por VIH.

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Su administración oral durante el embarazo (semanas 14- 34), su administración intravenosa durante el parto y en forma de jarabe al recién nacido desde el nacimiento hasta las 6 semanas de edad disminuyen hasta en un 23% la tasa de transmisión vertical de VIH.

Se ha demostrado la seguridad a corto plazo para la madre y el lactante.

Resistencia notable a la zidovudina en cepas con 3 o más de las siguientes mutaciones más frecuentes: M41L, D67N, K70R, T215F, K219Q.

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Ciertas mutaciones aumentan la susceptibilidad (L74V, confiere resistencia a la didanosina; M184V, confiere resistencia a la lamivudina).

La eliminación de la exposición a la zidovudina puede permitir la reversión de cepas de VIH-1 resistentes aisladas hacia el fenotipo natural susceptible.

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Efectos adversos Frecuentes: anemia macrocítica por mielosupresión (1 a 4%),

leucopenia, neutropenia(2 a 8%) Intolerancia gastrointestinal, cefalea intensa, insomnio, nauseas,

mialgias, tienden a resolverse durante el tratamiento.

Poco frecuentes: variaciones en la cuenta de plaquetas, hiperpigmentación en las uñas.

Raras: hepatotoxicidad, debilidad muscular, atrofia muscular, cambios en el estado de ánimo, confusión, temblores, convulsiones.

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Contraindicaciones Hipersensibilidad a la zidovudina.

Deficiencia de ácido fólico o vitamina B12.

Durante el embarazo o la lactancia considerar riesgo-beneficio.

Su administración concomitante con depresores de la médula osea, fármacos que producen discrasias sanguíneas o radioterapia aumenta el efecto mielodepresor.

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Interacciones con otros medicamentos Pueden presentarse concentraciones séricas

aumentadas de zidovudina con la administración simultanea de probenecid, fenitoína, metadona, fluconazol, atovacuona, ácido valproíco o lamivudina, ya sea por supresión del efecto de primer paso o disminución de la depuración.

La zidovudina puede disminuir la concentración de fenitoína.

Los efectos tóxicos hematológicos tal vez se incrementen con la administración simultanea de mielodepresores como ganciclovir, ribavirina y fármacos citotóxicos.

Evitarse los esquemas con zidovudina y estavudina por antagonismo in vitro.

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TENOFOVIR Fosfato de nucléosido de la a adenosina Solo requiere dos fosforilaciones en lugar de 3 para

ejecer una inactivación activa de la síntesis de DNA Activo contra el VIH-1, VIH-2 También está aprobado para el tratamiento de

infección de HBV. Biodisponibilidad oral 25% en ayuno, 39% después de

la ingesta de grasas. Semivida (12-17 hrs) Eliminación por filtración glomerular y secreción

tubular activa

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A menudo se administra junto con emtricitabina o efavirens.

Mutación K65R confiere resistencia al tenofovir. Se recomienda tomarlo con los alimentos Evitar la administración concomitante con Didanosina

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Efectos adversos Molestias gastrointestinales (náusea, diarrea, vómito,

flatulencia), ocurren más a menudo en personas intolerantes a la lactosa.

Cefalea, astenia. Tubolopatía renal proximal perdida excesiva de fosfato y

calcio renales y defectos de la hidroxilación de la vitamina D.

Osteomalacia Atraviesa la placenta Puede competir con otros fármacos que se secretan

activamente por los riñones (cidofovir, ganciclovir, aciclovir).

Atazanavir, lopinavir/ritonavir pueden aumentar su concentración sérica.

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Lamivudina Analogo de citosina con actividad contra VIH-1, VIH-2

y HBV. Biodisponibilidad oral mayor de 80% y no se modifica

con los alimentos. Semivida sérica 2.5 h La mayor parte se elimina sin cambios en la orina. Es uno de los antirretrovíricos con menos efectos

adversos Es sinérgica con la mayor parte de los demás

análogos nucleosídicos Se ha demostrado la seguridad a corto plazo para la

madre y el lactante.

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Efectos adversos

Cefalea Mareo Insomnio Fatiga Malestar gastrointestinal

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Interacciones Trimetroprim-sulfametoxazol aumentan la

biodisponibiliada de lamivudina Lamivudina y zalcitabina pueden inhibir la

fosforilación intracelular una de la otra, por lo que no deben administrar simultáneamente.

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Inhibidor de la proteasa

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ATAZANAVIR

El atazanavir es un azapé´ptido inhibidor de la proteasa del VIH-1. Previene la formación de viriones maduros inhibiendo selectivamente el procesamiento específico del virus virales poliproteínas Gag y Gag-Pol en VIH-1 las células infectadas

Puede penetrar en el LCR y el líquido seminal. Semivida de 6 a 7 hrs, que aumenta a casi 11 hrs si se

administra simultáneamente junto con ritonavir. Eliminación primaria por via biliar.

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Debe tomarse con una comida ligera para aumentar su biodisponibilidad

Requiere un medio ácido para su absorción y tiene solubilidad en agua dependiente de pH, por lo que debe separarse su dosificación de los antiácidos por al menos 12 horas

La resistencia a atazanavir se relaciona con múltiples mutaciones (150L)

La mutación 150L se relaciona con mayor susceptibilidad a otros inhibidores de la proteasa.

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Efectos adversos Más frecuentes: diarrea, nausea. Vómito, dolor abdominal, cefalea, neuropatía periférica

y exantema. Hiperbilirrubinemia con ictericia manifiesta por

inhibición de la enzima de glucoronización UGT1A1. Aumento de enzimas hepáticas en pacientes con

infeccion concomitante subyacente por HCB O HBV. En contraste con otros PI no parece causar dislipidemia,

redistribución de grasa o síndrome metabólico. Produce prolongación del intervalo electrocardiográfico

PR y de QT, que por lo general carece de trascendencia.

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Interacciones

Ritonavir aumenta las concentraciones séricas de atazanavir Didanosisna, efivarenz, etravirina, nevirapina, estavudina, tenofovir,

tripanavir, disminuyen las concentraciones séricas de atazanavir. La biodisponibilidad de atazanavir disminuye 76% cuando se combina

con omeprazol. La administración de atazanavir con otros fármacos que inhiben la

UGT1A1(UDP-glucuronosyltransferase) está contraindicada por su mayor toxicidad.

El tenofovir y efavirenz no deben administrarse con atazanavir, al menos que se agregue ritonavir para impulsar las concentraciones.

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Contraindicaciones

Insuficiencia hepática grave. Hipersensibilidad al atazanavir. El uso concomitante con alfuzosina, cisaprida, derivados de la ergotamina,

indinavir, irinotecan, lovastatina, midazolam (administración oral), nevirapina, pimozida, rifampicina, sildenafilo (para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar), la simvastatina, la hierba de San Juan o triazolam.

El uso concomitante con agentes altamente dependientes de CYP3A o UGT1A1 para su aclaramiento y cuyas concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con acontecimientos graves o potencialmente mortales.

El uso concomitante con inductores potentes del CYP3A que pueden reducir la exposición o la eficacia de atazanavir.

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Lopinavir-Ritonavir Lopinavir inhibe la proteasa del virus de la

inmunodeficiencia humana (VIH) y evita la escisión de la poliproteína Gag-Pol, reduciendo así la probabilidad de partículas virales de llegar a un estado infeccioso maduro

Ritonavir actúa para aumentar los niveles plasmáticos de lopinavir inhibiendo el metabolismo mediado por CYP3A de lopinavir

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Datos de biodisponibilidad Humanos para lopinavir solo o combinado con ritonavir no están disponibles.

El aumento de la biodisponibilidad con alimentos (única solución oral)

Seaumentó la biodisponibilidad de lopinavir cuando la solución oral se administra con una comida rica en grasas.

La administración de lopinavir / ritonavir comprimidos con alimentos no cambia significativamente el área bajo la curva (ABC) o la concentración máxima (Cmax)

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Proteína de unión: 98% a 99%, principalmente a la glucoproteína alfa-1-ácido (mayor afinidad) y albúmina

Metabolismo hepatico (lopinavir) extensivo por P450 CYP3A

Ritonavir es un potente inhibidor de CYP3A in vitro. El metabolismo del lopinavir está fuertemente inhibido por ritonavir (inhibición del CYP3A), incluso con dosis tan bajas como 1 mg

La excreción renal: aproximadamente el 2,2% sin cambios. 20% en heces sin cambios.

No hay pruebas de teratogenicidad humana (lopinavir)

Seguridad a corto plazo para la embarazada y el feto(lopinavir)

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Reacciones adversas Común:

Gastrointestinales: Diarrea (adulto, 19,5%; pediátrica, 12%), náuseas (10,3%), vómitos (adulto, 6.8%; pediátrica 21%)Neurológico: Dolor de cabeza, incluyendo migraña (6,3%)

Serias Cardiovascular: Bloqueo auriculoventricular, cardiotoxicidad, intervalo PR

prolongado, intervalo QT prolongado. Dermatológicos: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis

epidérmica tóxica

Metabólico endocrino: La glucosa en sangre anormal, mayores a 250 mg / dL, hipercolesterolemia, Mayor que 300 mg / dL (adultos sin tratamiento antirretroviral previo para un máximo de 48 semanas; los adultos sin tratamiento antirretroviral previo para un máximo de 360 semanas; proteasa adultos experimentados en inhibidores de hasta 48 semanas, el 6% a 20%; hipertrigliceridemia, superior a 750 mg/dl, lipodistrofia.

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Gastrointestinal: Pancreatitis Hematológicas: sangrado, aumentada en los pacientes con hemofilia,

Disminución de la hemoglobina, menos de 80 g / L, disminución del número de plaquetas, Menos de 50 x 10^9 / L, recuento de neutrófilos anormal, Menos de 0.75 x 10^9 / L

Insuficiencia hepática, hepatotoxicidad

Inmunológica: síndrome de reconstitución inmune Neurológicas: depresión del sistema nervioso central

Respiratorio: La depresión respiratoria

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Interacciones

Deben vigilarse las concentraciones de digoxina y teofilina cuando se administran de forma simultanea con ritonavir porque alteran su concentración.

Saquinavir + ritonavir eleva el riesgo de QT prolongado y de PR

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Contraindicaciones

La administración conjunta con fármacos que son altamente dependientes de CYP3A para su aclaramiento o son potentes inductores del CYP3A (alfuzosina, cisaprida, dihidroergotamina, ergotamina, la lovastatina, la metilergonovina, midazolam oral, pimozida, rifampicina sildenafil (para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar), simvastatina, triazolam

Hipersensibilidad (por ejemplo, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, urticaria, angioedema) a ritonavir o cualquier otro componente del producto.

Uso simultaneo con rifampicina por el mayor riesgo de hepatotoxicidad.

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Inhibidores de la transcriptasa inversaNo nucleosidos (NNRTI)

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Los NNRTI se unen directamente a la transcriptasa inversa de VIH-1 lo que produce inhibición alostérica de RNA (y DNA) dependiente de la actividad de la DNA polimerasa. El sitio de unión de los NNRTI es cercano al de los NRTI, aunque diferente. No compiten con los trifosfatos de nucleosido ni requieren fosforilación para su actividad.

Se recomienda un análisis genotípico inicial, antes de iniciar tratamiento con NNRTI, ya que las tasas de resistencia primaria varían entre el 2 y 8%. La resistencia a los NNRTI se desarrollo pronto con la monoterapia y puede ser resultado de una sola mutación.

Las mutaciones K103N y Y181C confieren resistencia a toda la clase de NNRTI excepto a la etravirina.

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EFAVIRENZ

Gran actividad contra el VIH-1, la actividad contra el VIH-2 y otros retrovirus es mínima.

se absorbe bastante bien en el aparato digestivo (45%) y alcanza su concentración plasmática máxima en las primeras 5 h. Su absorción disminuye al aumentar la dosis.

Su biodisponibilidad aumenta 22% con los alimentos que contienen abundante grasa.

Más de 99% del efavirenz se fija a las proteínas plasmáticas.

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se elimina por metabolismo oxidativo, principalmente a través de CYP2B6 y en menor grado de CYP3A4. El fármaco original no se excreta por vía renal. Se elimina en heces.

Se elimina lentamente y su semivida de eliminación es de 40 a 55 h. De esta manera puede administrarse una sola vez al día.

Evitar su uso en embarazadas, sobre todo en el primer trimestre.

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Hasta 53% de los pacientes manifiesta algún efecto secundario psiquiátrico o del SNC.

Los síntomas del SNC aparecen con la primera dosis y en ocasiones se prolongan durante varias horas. Los síntomas más graves tardan varias semanas en desaparecer.

Depresión, manía, psicosis. Mareo, dificultad para la concentración, disforia, sueños vívidos

inquietantes e insomnio, cefalea. Exantema de intensidad leve a moderada. Náusea, vomito, diarrea, cristaluria, aumento de enzimas

hepáticas, aumento de colesterol sérico en

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Interacciones

El efavirenz es un inductor moderado de las enzimas hepáticas, en particular de CYP3A4.

Se autoinduce en forma limitada. El efavirenz reduce la concentración de fenobarbital,

fenitoína y carbamazepina. Reduce la concentración de etravirina, indinavir,

fosamprenavir, lopinavir/ritonavir, maraviroc, saquinavir, tipranavir.

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Rifampicina, etravirina, nevirapina, nelfinavir reducen la concentración de efavirenz

Darunavir aumenta su concentración.

Puede reducir la concentración de metadona por lo que los pacientes que reciben ambos fármacos al mismo tiempo deben vigilarse en busca de signos de abstinencia opioide.

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Contraindicaciones

A) concomitant use with voriconazole at standard doses; if concomitant use required, voriconazole 400 mg twice daily and efavirenz 300 mg once daily recommended [2]B) hypersensitivity (eg, Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme, or toxic skin eruptions), clinically significant; to efavirenz or any component of the product

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Referencias

http://www.facmed.unam.mx/deptos/microbiologia/virologia/sida-vih.html

Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. Goodman & Gilman. Las base farmacológicas de la terapéutica. 12ª ed. McGraw-Hill, USA, 2012

Katzung B, Masters S,Trevor A. Farmacología básica y clínica. 12ª Ed. McGraw-Hill-Interamericana, México, 2012.

Micromedex