antivirales y la gripe a a fecha 22 de octubre de 2009
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ANTIVIRALES Y
LA GRIPE A
A FECHA 22 DE OCTUBRE DE 2009
Antivirales en la Gripe A
In vitro Virus An/H1N1 : Resistente a adamantanos : amantadina y
rimantadina. Sensible a Inhibidores de Neuraminidasa
(IN): oseltamivir y zanamivir.
Se ha estudiado el efecto de estos fármacos para la gripe estacional, no habiéndose publicado hasta la fecha ningún ensayo clínico sobre su utilidad en la gripe pandémica
Son inhibidores selectivos de las enzimas neuraminidasas
del virus influenza. Estas enzimas favorecen la entrada del
virus en las células sanas, la liberación de las partículas
virales recién formadas y la diseminación del virus
infeccioso por el organismo.
Son efectivos contra todos los subtipos de neuraminidasas
→ Efectivos contra todas las cepas de virus de la gripe.
Oseltamivir Zanamivir
Oseltamivir Zanamivir
Oseltamivir (Tamiflu® ):
Tratamiento y profilaxis de la gripe en adultos y niños > 1 año cuando el virus influenza está circulando en la población.
Tratamiento de la gripe en niños de 6 a 12 meses durante un brote pandémico de gripe.
Mayo 2009: EMEA aprobó su uso en niños de cualquier edad Posología : Oral
Adultos y niños > 40 kg: Tratamiento: 75 mg /12 h durante 5 dias. Profilaxis: 75 mg /24 h durante 10 dias Niños: Consultar Notas informativas AEMPS 8/5/2009 y 7/8/2009
Zanamivir (Relenza®) :
Tratamiento y profilaxis de la gripe en adultos y niños > 5 años Posología : Inhalatoria
Adultos y niños : Tratamiento: 2 inh 5 mg/12 h durante 5 dias Profilaxis: 2 inh /24 h durante 10 dias
Eficacia clínica : ADULTOS
En tratamiento de la gripe: Administrados antes de las 48 h tras inicio de los síntomas:
Los IN reducen de forma modesta la duración de la gripe en adultos sanos con gripe confirmada (ne 1).
Los IN pueden reducir la duración de los síntomas de 0,5 a 1 día en pacientes con síntomas gripales (ne 2)
OS reduce la tasa de complicaciones secundarias a la gripe en adultos sanos (ne 1) OS puede reducir el uso de antibióticos y hospitalizaciones en adultos con gripe
confirmada (ne 2)
Z puede reducir la duración de la gripe en 2 días en pacientes de alto riesgo (ne 2) Z en pacientes con gripe puede reducir la utilización de antibióticos en subsecuentes
complicaciones respiratorias (ne 2)
Los antivirales pueden reducir la mortalidad en adultos hospitalizados por gripe (ne 2)
Fuente: DynaMed. Evidence-based Influenzae information. Influenzae antiviral treatment and prophylaxis. Updated 2009 oct 13
http://hldemo.ebscohost.com/Influenza/DynaMed?id=474389#eurofluviewne: nivel de evidencia
Los datos proceden de ensayos clínicos en pacientes con gripe estacional adquirida de forma natural
En profilaxis de la gripe:
Post-exposición (contactos con casos): Los IN son modestamente efectivos para la profilaxis de la gripe
estacional en adultos sanos (ne 1)
Prevención durante un brote de gripe en la población: Los IN en tratamientos prolongados (4-6 semanas) pueden ser
efectivos en la prevención de la gripe (ne 2)
OS (75 mg /24 x 6 semanas) previene los síntomas de la gripe y las complicaciones en ancianos vacunados ingresados en residencias (ne 1)
Z (10 mg/24 h x 4 semanas) puede reducir la incidencia de gripe durante un brote de gripe en ancianos no vacunados ingresados en una residencia (ne 2)
Eficacia clínica : ADULTOSLos datos proceden de ensayos clínicos en pacientes con gripe estacional adquirida de forma natural
Prescription of anti-influenzae drugs for healthy adults: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Infect Dis 2009 Sep; 9(9):537-545
...”En vista de las ventajas y desventajas de las diferentes estrategias para manejar la gripe estacional en adultos sanos, recomendar el uso de antivirales para el tratamiento de las personas con síntomas gripales es improbable que sea el modo mas apropiado de actuar”….
Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst Rev 2009 Apr 15; (2): CD001265
…“No recomendados para gripe estacional rutinaria; en epidemia grave o pandemia deberían emplearse junto a otras medidas de salud pública. No estamos seguros de la generalización de nuestras conclusiones de la gripe estacional a la pandémica o aviar.”
Eficacia clínica : ADULTOSAlgunas conclusiones de los principales trabajos
Revisión de la eficacia y seguridad de los antivirales en la nueva gripe A/H1N1 2009. Subdirección de Compras de Farmacia y Productos Sanitarios. Madrid Sept 2009 .
Disponible en https://www.seguridadmedicamento.sanidadmadrid.org/noticias/Efectividad%20antivirales.pdf 9/10/09
Summary of prescribing guidance for the treatment and prophylaxis of influenzae-like illness. Use of antiviral drugs in an influenzae pandemic – scientific evidence base. 5 Oct 2009. Health Protection Agency .
Disponible en http://www.hpa.org.uk/web/HPAwebFile/HPAweb_C/1243581475043
Eficacia clínica : ADULTOSNo dejar de leer
Evidencias (en la gripe estacional):
La administración de IN al comienzo de la enfermedad acorta la duración de los síntomas entre 0,5 y 1,5 días (1 a).
En niños asmáticos la utilización de OS no fue eficaz en la prevención de las crisis asmáticas (1 a)
La administración de IN podria tener algún efecto en la disminución de la prescripción de antibióticos (1b).
No información suficiente acerca de que el uso de IN reduzca el riesgo de hospitalización (4). Idem con la mortalidad.
El uso de IN para la profilaxis post exposición tiene una eficacia limitada en la prevención de la gripe (1 a).
Recomendaciones (en la gripe pandémica)
No se recomienda el uso general de IN en niños con gripe pandémica
En niños pertenecientes a grupos de riesgo de complicaciones de la gripe:
De forma individualizada, podrían recomendarse los IN para la profilaxis post-exposición, comenzando en las primeras 48 h tras el contacto
Podrían utilizarse los IN para el tratamiento, valorando individualmente en cada caso la verosimilitud del diagnostico, la enfermedad de base y el grado de afectación del paciente. Iniciar en las primeras 48 h tras inicio síntomas.
En menores de 1 año se puede utilizar OS para tratamiento y profilaxis post exposición
Actualización del informe sobre la gripe pandémica en pediatría 13/09/09Asociación Española de Pediatría http://www.aeped.es/gripe/index.htm
Eficacia clínica : NIÑOS
En animales OS y Z no han mostrado tener efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo
Pero no existen datos suficientes en seres humanos OS y Z no se deben utilizar a menos que los beneficios potenciales justifiquen el riesgo. Se ha descrito mayor riesgo de abortos y complicaciones perinatales en gestantes con gripe estacional
y anteriores pandemias. También mayor riesgo de complicaciones cardio - respiratorias y neumonía (3er trimestre).
En esta pandemia, la gestación parece conferir mal pronóstico; no se conocen las causas. Recomendaciones de la AEMPS:
Valoración individualizada Iniciar tto si la gravedad de la madre lo aconseja o existen factores de riesgo Informar a la paciente y compartir con ella la decisión De elección Oseltamivir. Zanamivir de 2ª elección (menor efecto sistémico)
Profilaxis post-exposición: No recomendada (Sep 2009)
Notas informativas AEMPS 8/5/2009 y 7/8/2009Prevención y tratamiento de la infección por el nuevo virus de la gripe A en la mujer embarazada. AEMPS Sep 2009.
Eficacia clínica : EMBARAZADAS
¿A quien tratar con antivirales? Recomendaciones MSYPS Subcomité Vigilancia.
Plan Nacional de Preparación y Respuesta ante una pandemia de gripe. 28/07/09 Casos sospechosos de gripe que requieran hospitalización Casos con un riesgo más elevado de sufrir complicaciones por gripe (a) :
Mujeres embarazadas Enfermedades cardiovasculares crónicas (excl hipertensión) Enferm respiratorias crónicas (incl displasia bronco-pulmonar, fibrosis quística y asma
moderada-grave persistente) DM tipo I y tipo II con tto farmacologico Insuficiencia renal moderada – grave Hemoglobinopatias y anemias moderadas-graves Asplenia Enfermedad hepática crónica avanzada Enfermedades neuromusculares graves Pacientes con inmunodepresión (incl infecc VIH, por fármacos, receptores trasplantes) Obesidad mórbida Niños y adolescentes con tto prolongado con AAS
No en niños cuya clínica no sea grave o no requiera hospitalización No en mayores de 65 años sin complicaciones No profilaxis a los contactos de casos detectados
(a): Modificado de acuerdo al documento “PROPUESTA DE GRUPOS DE POBLACION PARA LA ADMINISTRACION DE ANTIVIRALES” aprobado por la CSP el día 6/8/09
Oseltamivir patient decisión aids Ayuda en la toma de decisión de utilizar o no antivirales dirigido a médicos y pacientes
Herramienta gráfica del National Prescribing Center para expresar los beneficios y riesgos del tratamiento con Oseltamivir
Resultados expresados por intención de tratar (todas las personas con síntomas gripales, tanto confirmadas o no por test virológico).
Realizado para 4 grupos de población: Niños y adolescentes de riesgo Niños sanos menores de 13 años Adultos con factores de riesgo Adultos sanos (13 – 64 años)
Aviso: Evidencia proporcionada por estudios con gripe estacional. Se desconoce si los efectos beneficiosos de oseltamivir en gripe A serán o los mismos, o más o menos que en la gripe estacional
4 - septiembre - 2009
Tratamiento con oseltamivir en paciente adulto sano (13 -64 años)
El nº de personas probables de obtener un
beneficio es 3 de cada 100
Seguridad
Oseltamivir: Mas frecuentes: nausea,
vómitos, diarrea, dolor abdominal y dolor de cabeza. Disminuyen si se toma con las comidas.
Efectos adversos más graves son muy raros:
Rash, reacciones alérgicas y problemas hepatobiliares.
Se han descrito problemas neuropsiquiátricos (convulsiones y delirio), fundamentalmente en niños y adolescentes, pero no se ha establecido la relación causal
Safety information on oseltamivir (Tamiflu) and zanamivir (Relenza) for pandemic swine influenza A/H1N1. Drug Safety Update August 2009
Zanamivir: Muy raros. Se han descrito reacciones
alérgicas (hinchazón de cara, boca o garganta, rash cutáneo y urticaria)
En pacientes con asma o EPOC se ha descrito broncoespasmo . También se ha descrito en pacientes sin antecedentes de enfermedad respiratoria.
Resistencias
El análisis filogenético de todas las cepas caracterizadas hasta el momento de virus AnH1N1 (A/California/07/2009(nH1N1)) muestra que son muy similares al resto de cepas de H1N1 pandémica que han circulado hasta el momento y, todas las analizadas hasta el momento, han presentado la mutación S31N (resistencia a los adamantanos) en la proteína M2.
Por otro lado, ninguna de las neuraminidasas estudiadas presenta mutaciones asociadas a resistencias a oseltamivir o zanamivir.
Boletín semanal del sistema de vigilancia de la Gripe en España. Semana 40/2009 (4 – 10 oct ) 20 oct 2009. Nº 1-1/7
Pero si observamos lo ocurrido anteriormente…..
The evolution of Influenza resistance and treatment.JAMA 2009;301(10):doi:10.1001/jama.2009.324).
El desarrollo de la resistencia del virus de la gripe a OS parece ser independiente de la prevalencia de uso del fármaco:
gripe estacional 2007/8 el % cepas H1N1 resistentes:
Noruega 67%
Japón 3% (mayor uso per capita de OS mundial)
Más probable la aparición de resistencias a OS que a Z. Mecanismo de resistencia:
Os y Z inhiben la neuraminidasa (NA). La unión de OS (pero no la de Z) al lugar activo de la NA requiere que ésta cambie de forma para adaptarse a la molécula de OS.
La mutación espontánea en el gen de la NA H274Y es la responsable de la resistencia, pues impide la unión de OS, pero si permite la de Z. Dado que Z no necesita que la NA cambie de forma para fijarse, es más dificil que se desarrolle resistencia a su acción.
¿Futuro?
Es predecible la resistencia a OS entre las cepas con NA grupo 1
Puede que Z mantenga actividad contra algunas cepas resistentes a OS
La resistencia a OS probablemente se desarrollará durante el tratamiento
de otras cepas N1, incluida la gripe aviar H5N1
JAMA. 2009;301(10):doi:10.1001/jama.2009.324).
Ya han aparecido resistencias en el virus pandémico de la gripe A (mutación
H274Y en neuraminidasa N1):
Primeros casos junio-julio 2009: 3 casos (Dinamarca, Japón y Hong Kong (el
paciente no tomó OS).
Actualmente 31 casos (WHO Disease Oubreak News 2009 9 Oct)
¿O presente?
WHO reports of antiviral susceptibilities of circulating viruses
Antiviral Susceptibilities of Circulating Influenza Viruses as of June 2009
Oseltamivir Zanamivir
Amantadine or Rimantadine (M2 Inhibitor)
Pandemic A (H1N1) 2009
Susceptible, except small number of isolated cases of resistance
Susceptible
Resistant
Seasonal A (H1N1)
Mostly resistant Susceptible
Mostly susceptible
Seasonal A (H3N2)
Susceptible Susceptible
Resistant
Influenza B Susceptible Susceptible
Resistant
Avian influenza (H5N1)
Susceptible Susceptible
Variably resistant
Reference - WHO guidelines for pharmacological management of pandemic (H1N1) 2009 influenza and other influenza viruses (WHO 2009 Aug 20 PDF)
Fuente: DynaMed. Evidence-based Influenzae information. Influenzae antiviral treatment and prophylaxis. Updated 2009 oct 13
http://hldemo.ebscohost.com/Influenza/DynaMed?id=474389#eurofluview
“….Las resistencias llegarán, el virus de la gripe continuará evolucionando.
Para anticiparnos a los rápidos y continuos cambios en la biología del
virus influenza necesitaremos diagnósticos más precisos para
caracterizar especímenes, una vigilancia intensiva en humanos y
animales, y ser capaces de trasladar con rapidez la investigación básica
y epidemiológica a intervenciones clínicamente aplicables.
Por el momento, las mejores herramientas para mitigar la infección por el
virus de la gripe son las probadas y verdaderas (tried-and-true ) :
vacunación, medidas de aislamiento, lavado de manos y sentido común. “
The evolution of influenza resistance and treatment.
JAMA. 2009;301(10):(doi:10.1001/jama.2009.324).