tratamiento de osteoporosis-2014 - endodrchen.com

17/03/14

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Tratamiento de osteoporosis

Dr. Chih Hao Chen Ku Farmacología Clínica

Hospital San Juan de Dios

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Objetivos

•  Revisar generalidades de osteoporosis •  Farmacología de tratamiento:

– Calcio y vitamina D – Calcitonina – Bifosfonatos – Reemplazo hormonal – Tibolona – SERMs – Tratamiento anabólico: PTH y estroncio

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Generalidades

•  Osteoporosis es la patología ósea más frecuente

•  Incidencia aumenta con la edad •  Cursa asintomático hasta presentarse con

fracturas – Colles, vertebral, costal, cadera

•  Fracturas con alta morbimortalidad

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Generalidades

•  Diagnóstico se establece con base en densitometría ósea – T score: comparación con pico de masa ósea

en personas jóvenes de mismo sexo – Z score: comparación con masa ósea de

edad similar – Diagnóstico se establece con T score:

•  > -1.0: normal •  -1.0 a -2.5: osteopenia •  < -2.5: osteoporosis

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IOF

•  Hombres y mujeres mayores de 50 años – Con fractura de cadera o vertebral – T <-2.5 en cuello femoral o columna – T entre -1.0 y -2.5 y riesgo fractura >3% en

cadera o >20% fractura osteoporótica mayor – Juicio clínico y preferencias de pacientes

puede inclinar la balanza en algunas situaciones de mayor o menor riesgo

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Bone remodeling

Bone marrow precursors Hematopoietic cells Mesenchymal cells

Osteoblast Osteoclast

Lining cells

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Calcio

•  Constituye la terapia más barata para prevención de osteoporosis –  Ingesta diaria dietética debe ser superior a

800 mg/d •  Suplementos en calcio deben ser

600-1200 mg/día •  Reducción de fracturas vertebrales y no

vertebrales no significativos

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Calcio

•  Aumento de DMO en 1.6% a 2 años plazo •  Al parecer es superior carbonato de calcio

a citrato de calcio

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Vitamina D

•  Reducción de 37% en riesgo relativo de fracturas vertebrales

•  Resultados menos consistentes con fracturas no vertebrales

•  Efecto sobre DMO son consistentes cuando se administran más de 43 µg/d de hidroxivitamina D – Resultados mucho menor con vitamina D

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Caídas: vitamina D

Michael YL. Ann Intern Med. 2010;185:815 10 EndoDrChen.com

Calcitonina

•  Calcitonina de salmón – Vida media más larga, más potente – Se usa intranasal ó subcutánea – Eliminación renal

•  Efecto antiresortivo en hueso –  Inhibición de acción osteoclástica – Aumenta calciuria

•  Efecto analgésico

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Calcitonina

•  Spray nasal con 200 UI 1 vez por día •  Reduce la incidencia de fracturas

vertebrales (20%) •  Reducción no significativa de fracturas no

vertebrales •  Debe tomarse en cuenta que todos los

participantes en el estudio recibieron además calcio y vitamina D

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Bifosfonatos

•  Análogos de pirofosfatos •  Baja biodisponibilidad (<10%) •  Alimentos disminuyen su absorción •  Recomendaciones para administración •  Contraindicado en insuficiencia renal •  I generación: etidronato •  II generación: pamidronato •  III generación: alendronato y risedronato,

ibandronato, zoledronato 13 EndoDrChen.com

Bifosfonato Dosis diaria Dosis alternativa

Alendronato 10 mg por día 70 mg semanales

Risedronato 5 mg por día 35 mg semanales

Ibandronato 2.5 mg por día 150 mg mensuales ó 3 mg IV cada 3 meses

Ácido zoledrónico No disponible 5 mg IV anuales

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Bifosfonato Reducción fractura vertebral

Reducción fractura no vetebral

Osteoporosis inducida por GC

Osteoporosis masculina

Alendronato 48% 43-55% Sí Sí

Risedronato 36% 27% Sí Sí

Ibandronato 52% NS no no

Ácido zoledrónico

70% 25% sí Sí

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Aumento de DMO Bifosfonato Vertebral cadera

Alendronato 7.5% a 3 años 5.6% a 3 años

Risedronato 4.5% a 1 año 2.75% a 1 año

Ibandronato 6.5% a 3 años 3% a 3 años

Ácido zoledrónico 6.7% a 3 años 4% a 3 años

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Efectividad: reducción fractura vertebral

Molécula Estudio RRA NNT Alendronato FIT 7.0% 15 Ibandronato BONE 4.9% 21 Risedronato VERT-NA 5.0% 20 Zoledronato HORIZON 7.6% 14 Raloxifeno MORE 6.5% 16 Ranelato stroncio SOTI 11.9% 9 Teriparatide Neer et al 9.0% 12 Denosumab FREEDOM 4.9% 20

Modificado de Ringe JD. Rheumatol Int. 2010;30:863

Cummings SR. N Engl J Med. 2009;361:756

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Reducción de fractura cadera Molécula Estudio RRA NNT Alendronato FIT 1.1% 91 Risedronato HIP 1.1% 91 Zoledronato HORIZON 1.1% 91 Ranelato stroncio TROPOS 2.1% 48 Denosumab FREEDOM 0.5% 200

Modificado de Ringe JD. Rheumatol Int. 2010;30:863

Cummings SR. N Engl J Med. 2009;361:756

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FLEX: DEXA al 5to año y predicción de fracturas

Schwartz AV. J Bone Min Res. 2010;25:976

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Efectos adversos

•  Osteonecrosis de mandíbula •  Fracturas subtrocantéricas •  Efectos adversos gastrointestinales •  Mialgias •  Fibrilación auricular? •  Forma de ingesta de medicamentos •  Contraindicado en insuficiencia renal

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Terapia reemplazo hormonal

•  Reduce 34% el riesgo relativo de fracturas vertebrales

•  Reduce 13% riesgo relativo de fracturas no vertebrales

•  Depende mucho del tipo de estrógeno utilizado: estrógenos conjugados, etinilestradiol, estrógenos transdérmicos, etc.

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Terapia reemplazo hormonal

•  Aumento de DMO en columna lumbar de 5.4% y 2.5% en cadera luego de 1 año de tratamiento

•  Estrógenos vaginales no se consideran TRH

•  Efectividad es mayor en DMO para tratamiento que para prevención

•  La adición de progestágenos no afecta el beneficio sobre hueso

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Women’s Health Initiative - First randomized, controlled trial in women (50-79 years) treated with HRT

6700 women with 5.2 years of follow-up

-37% -34% -34%

+29% +26% +41%

+112%

-80

-40

0

40

80

120

160

Inte

stin

al c

ance

r

Diff

eren

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vs.

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Vert

ebra

l fra

ctur

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frac

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Car

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lar

dise

ases

Stro

ke

Bre

ast c

ance

r

Advantages Trom

b. v

enou

s

Disadvantages

Manson JE at al, N Engl J Med, 2003;349:523-534

Tibolona

•  No aprobado aún por FDA •  Tibolona no tiene efectos como tal •  Utilización basado en estudios clínicos

pequeños •  LIFT: único ensayo grande adecuado para

valoración de reducción de fracturas vertebrales – Reducción 50% fracturas vertebrales – Aumenta riesgo de AVC

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Raloxifeno •  Riesgo relativo de fractura vertebral de 0.60 y no

vertebral de 0.92 (NS) •  Aumento de 2.5% en DMO en columna vertebral

y 2.11% en cadera luego de 1 año de tratamiento

•  Efectos adversos: –  Bochornos –  Trombosis venosas

•  En menor incidencia comparado con tamoxifeno –  Síndrome tipo influenza –  calambres

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Effects of raloxifene on vertebral fractures (MORE study)

0

5

10

15

20

% o

f pat

ient

s w

ith in

cide

nt

Vert

ebra

l Fra

ctur

es

- 50%

- 30%

Placebo Raloxifene 60 mg/d

Placebo Raloxifene 60 mg/d

Vertebral fractures

Group 1 (n=4,524) BMD -2.5 no prevalent fractures

Group 2 (n=2,304) BMD -2.5 prevalent fractures

N

OH

O O

HO S

Ettinger B et al, JAMA, 1999;282:637-645

27

Effects of raloxifene on non-vertebral and hip fractures

(pooled data 60 mg and 120mg)

% o

f pat

ient

s w

ith i

ncid

ent

non-

Vert

ebra

l fra

ctur

es

Non-vertebral fractures

15

10

Raloxifene

Placebo

5

0 0 6 12 18 24 30 36

Months Months

Hip fractures

3

2

1

0 0 6 12 18 24 30 36

Placebo

Raloxifene

N

OH

O O

HO S

Ettinger B et al, JAMA, 1999;282:637-645 No group differences

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Denosumab

•  Aplicación SC semestral •  Puede usarse en insuficiencia renal

crónica •  Reducción de fracturas vertebrales y no

vertebrales •  Riesgo menor de ONJ

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Terapia anabólica

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Generalidades

•  Tratamiento disponible hasta hace poco tiempo es antiresortivo, pero no favorece formación de hueso nuevo

•  Primer agente demostrado de este grupo fue el fluor, agente que a pesar de aumentar DMO no logra reducir la incidencia de fracturas

•  Nuevas alterantivas: PTH 1-34 y estroncio

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Effect of PTH on BMD over 18 months

1637 Postmenopausal women with prior vertebral fracture

Neer RM et al, N Engl J Med, 2001;344:1434-1441

-2 0 2 4 6 8

10

14 12

Placebo PTH 20 µg

Cha

nge

from

bas

elin

e in

BM

D (%

)

Lumbar spine

Femoral neck

1 5 10

1520

25 30

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His AsnLeu

GlyLysHisLeuAsnSerMetGluArgValGlu

Trp

LeuArg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe

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PTH effects on risk of new vertebral fractures

over 18 months

Ris

k re

duct

ion

(RR

)

Placebo (n=448)

rhPTH 20 (n=444)

64 22 100%

75%

50%

0%

25%

% o

f wom

en

8

0 2 4 6

10 12 14

RR 0.35

65%

N patients with 1 or more fractures

1 5 10

1520

25 30



Trp


Placebo PTH 20 µg Neer RM et al, N Engl J Med, 2001;344:1434-1441

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Effect of PTH on incidence of new non vertebral fractures and fragility

fractures over 18 months

Num

ber o

f wom

en

with

new

frac

ture

s

0 10 20 30 40 50 60

Total fractures Fragility fractures

*

Placebo PTH 20 µg

RR = 0.46

1 5 10

1520

25 30



Trp


Neer RM et al, N Engl J Med, 2001;344:1434-1441

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Strontium ranelate: Change in measured BMD

1649 postmenopausal women with osteoporosis (low BMD); at least 1 vertebral fracture

SR 2 g/d Placebo Meunier PJ et al, N Engl J Med, 2004;350:459-468

16

12

8

4

0

-4

Lumbar spine

months 0 12 36 24 6 18 30

+ 14%

16

12

8

4

0

-4

Femoral neck

months

+ 8%

0 12 36 24 6 18 30

Sr++ S N

CN

S++

CH 2

H 2 * C CO - O

CO - O

OC - O

OC - O

H 2 * C

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Effect of strontium ranelate on vertebral fracture risk

Placebo Strontium ranelate 2g/d

First year 0-3 years

Patie

nts

(%)

1649

pos

tmen

opau

sal

wom

en w

ith O

P (lo

w B

MD

); A

t lea

st 1

ver

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actu

re

0

10

20

RR = 0.59

30

40

*

*

50

RR = 0.51

Sr++ S N

CN

S++

CH 2

H 2 * C CO - O

CO - O

OC - O

OC - O

H 2 * C

Meunier PJ et al, N Engl J Med, 2004;350:459-468

Ranelato stroncio

•  Nuevas alertas – Aumento de eventos cardiovasculares – Aumento de trombosis venosa profunda

•  Contraindicado en prevención secundaria cardiovascular o el que desarrolla eventos durante su uso

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Duración de tratamiento

•  Recomendaciones AACE •  Bajo riesgo:

– 5 años de tratamiento – Suspender tratamiento por 1-2 años – Revalorar

•  Alto riesgo: – 10 años de tratamiento – Suspender tratamiento por 1-2 años

Watts NB. Endocrine Practice. 2010;16(Supl 3):1-37 EndoDrChen.com 37

Sin embargo…

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Classification by T-score alone misses patients with fractures

Æ  50% of women with vertebral fracture are not osteoporotic by BMD Æ  1/3 of women needing Rx are missed using BMD alone

Classification by BMD alone misses patients with fractures

WHO Classification (Spine or Hip BMD)

% w

ith S

pine

Fra

ctur

es

0

5

10

15

20

25

30

Osteoporosis Osteopenia Normal

Greenspan S et al, J Clin Densitom 2001;4:373-380

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Caídas

•  Es el predictor más importante de riesgo de las fracturas y mucho más potente que la DMO

•  Más del 80% de las fracturas se producen en las personas que NO tienen osteoporosis

•  El cambio en DMO producido por los antiresortivos explican sólo 4-30% de la reducción del riesgo de fracturas

Järvinen. BMJ. 2008;336;124-126 40 EndoDrChen.com

NNT y costos

•  NNT para fracturas de cadera con bifosfonatos es 1 en 577! ($240000)

•  El costo del tratamiento para reducir una fractura vertebral en Estados Unidos es de $47000


Caídas

•  Por lo menos 15% de las caídas son prevenibles

•  Intervenciones – Entrenamiento en balance y fuerza – Reducir número y dosis de drogas

psicotrópicas – Suplemento dietético con calcio y vitamina D – Reducción de riesgos en la casa


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Osteopenia

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Tratamiento

•  Más controversial aún •  Requiere tratar más pacientes para prevenir

fracturas •  Decisión de tratamiento basado en riesgo

absoluto de fracturas •  http://www.shef.ac.uk/FRAX/index.htm •  Tratamiento si:

–  Riesgo de fractura mayor a 10 años >20% –  Riesgo de fractura cadera a 10 años >3%

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