23/03/15

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Tratamiento de osteoporosis

Dr. Chih Hao Chen Ku Farmacología Clínica

Hospital San Juan de Dios

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Objetivos

•  Revisar generalidades de osteoporosis •  Farmacología de tratamiento:

– Calcio y vitamina D – Calcitonina – Bifosfonatos – Reemplazo hormonal – Tibolona – SERMs – Tratamiento anabólico: PTH y estroncio

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Generalidades

•  Osteoporosis es la patología ósea más frecuente

•  Incidencia aumenta con la edad •  Cursa asintomático hasta presentarse con

fracturas – Colles, vertebral, costal, cadera

•  Fracturas con alta morbimortalidad

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2

Generalidades

•  Diagnóstico se establece con base en densitometría ósea – T score: comparación con pico de masa ósea

en personas jóvenes de mismo sexo – Z score: comparación con masa ósea de

edad similar – Diagnóstico se establece con T score:

•  > -1.0: normal •  -1.0 a -2.5: osteopenia •  < -2.5: osteoporosis

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IOF

•  Hombres y mujeres mayores de 50 años – Con fractura de cadera o vertebral – T <-2.5 en cuello femoral o columna – T entre -1.0 y -2.5 y riesgo fractura >3% en

cadera o >20% fractura osteoporótica mayor – Juicio clínico y preferencias de pacientes

puede inclinar la balanza en algunas situaciones de mayor o menor riesgo

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Bone remodeling

Bone marrow precursors Hematopoietic cells Mesenchymal cells

Osteoblast Osteoclast

Lining cells

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Calcio

•  Constituye la terapia más barata para prevención de osteoporosis –  Ingesta diaria dietética debe ser superior a

800 mg/d •  Suplementos en calcio deben ser

600-1200 mg/día •  Reducción de fracturas vertebrales y no

vertebrales no significativos

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Calcio

•  Aumento de DMO en 1.6% a 2 años plazo •  Al parecer es superior carbonato de calcio

a citrato de calcio

8

Vitamina D

•  Reducción de 37% en riesgo relativo de fracturas vertebrales

•  Resultados menos consistentes con fracturas no vertebrales

•  Efecto sobre DMO son consistentes cuando se administran más de 43 µg/d de hidroxivitamina D – Resultados mucho menor con vitamina D

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4

Caídas: vitamina D

Michael YL. Ann Intern Med. 2010;185:815 10

Calcitonina

•  Calcitonina de salmón – Vida media más larga, más potente – Se usa intranasal ó subcutánea – Eliminación renal

•  Efecto antiresortivo en hueso –  Inhibición de acción osteoclástica – Aumenta calciuria

•  Efecto analgésico

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Calcitonina

•  Spray nasal con 200 UI 1 vez por día •  Reduce la incidencia de fracturas

vertebrales (20%) •  Reducción no significativa de fracturas no

vertebrales •  Debe tomarse en cuenta que todos los

participantes en el estudio recibieron además calcio y vitamina D

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Bifosfonatos

•  Análogos de pirofosfatos •  Baja biodisponibilidad (<10%) •  Alimentos disminuyen su absorción •  Recomendaciones para administración •  Contraindicado en insuficiencia renal •  I generación: etidronato •  II generación: pamidronato •  III generación: alendronato y risedronato,

ibandronato, zoledronato 13

Bifosfonato Dosis diaria Dosis alternativa

Alendronato 10 mg por día 70 mg semanales

Risedronato 5 mg por día 35 mg semanales

Ibandronato 2.5 mg por día 150 mg mensuales ó 3 mg IV cada 3 meses

Ácido zoledrónico No disponible 5 mg IV anuales

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Bifosfonato Reducción fractura vertebral

Reducción fractura no vetebral

Osteoporosis inducida por GC

Osteoporosis masculina

Alendronato 48% 43-55% Sí Sí

Risedronato 36% 27% Sí Sí

Ibandronato 52% NS no no

Ácido zoledrónico

70% 25% sí Sí

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Aumento de DMO Bifosfonato Vertebral cadera

Alendronato 7.5% a 3 años 5.6% a 3 años

Risedronato 4.5% a 1 año 2.75% a 1 año

Ibandronato 6.5% a 3 años 3% a 3 años

Ácido zoledrónico 6.7% a 3 años 4% a 3 años

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Efectividad: reducción fractura vertebral

Molécula Estudio RRA NNT Alendronato FIT 7.0% 15 Ibandronato BONE 4.9% 21 Risedronato VERT-NA 5.0% 20 Zoledronato HORIZON 7.6% 14 Raloxifeno MORE 6.5% 16 Ranelato stroncio SOTI 11.9% 9 Teriparatide Neer et al 9.0% 12 Denosumab FREEDOM 4.9% 20

Modificado de Ringe JD. Rheumatol Int. 2010;30:863

Cummings SR. N Engl J Med. 2009;361:756

Reducción de fractura cadera Molécula Estudio RRA NNT Alendronato FIT 1.1% 91 Risedronato HIP 1.1% 91 Zoledronato HORIZON 1.1% 91 Ranelato stroncio TROPOS 2.1% 48 Denosumab FREEDOM 0.5% 200

Modificado de Ringe JD. Rheumatol Int. 2010;30:863

Cummings SR. N Engl J Med. 2009;361:756

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FLEX: DEXA al 5to año y predicción de fracturas

Schwartz AV. J Bone Min Res. 2010;25:976 19

Efectos adversos

•  Osteonecrosis de mandíbula •  Fracturas subtrocantéricas •  Efectos adversos gastrointestinales •  Mialgias •  Fibrilación auricular? •  Forma de ingesta de medicamentos •  Contraindicado en insuficiencia renal

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Terapia reemplazo hormonal

•  Reduce 34% el riesgo relativo de fracturas vertebrales

•  Reduce 13% riesgo relativo de fracturas no vertebrales

•  Depende mucho del tipo de estrógeno utilizado: estrógenos conjugados, etinilestradiol, estrógenos transdérmicos, etc.

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Terapia reemplazo hormonal

•  Aumento de DMO en columna lumbar de 5.4% y 2.5% en cadera luego de 1 año de tratamiento

•  Estrógenos vaginales no se consideran TRH

•  Efectividad es mayor en DMO para tratamiento que para prevención

•  La adición de progestágenos no afecta el beneficio sobre hueso

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23

Women’s Health Initiative - First randomized, controlled trial in women (50-79 years) treated with HRT

6700 women with 5.2 years of follow-up

-37% -34% -34%

+29% +26% +41%

+112%

-80

-40

0

40

80

120

160

Inte

stin

al c

ance

r

Diff

eren

ce %

vs.

pla

cebo

Vert

ebra

l fra

ctur

e

Hip

frac

ture

Car

diov

ascu

lar

dise

ases

Stro

ke

Bre

ast c

ance

r

Advantages Trom

b. v

enou

s

Disadvantages

Manson JE at al, N Engl J Med, 2003;349:523-534

Tibolona

•  No aprobado aún por FDA •  Tibolona no tiene efectos como tal •  Utilización basado en estudios clínicos

pequeños •  LIFT: único ensayo grande adecuado para

valoración de reducción de fracturas vertebrales – Reducción 50% fracturas vertebrales – Aumenta riesgo de AVC

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Raloxifeno •  Riesgo relativo de fractura vertebral de 0.60 y no

vertebral de 0.92 (NS) •  Aumento de 2.5% en DMO en columna vertebral

y 2.11% en cadera luego de 1 año de tratamiento

•  Efectos adversos: –  Bochornos –  Trombosis venosas

•  En menor incidencia comparado con tamoxifeno –  Síndrome tipo influenza –  calambres

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26

Effects of raloxifene on vertebral fractures (MORE study)

0

5

10

15

20

% o

f pat

ient

s w

ith in

cide

nt

Vert

ebra

l Fra

ctur

es

- 50%

- 30%

Placebo Raloxifene 60 mg/d

Placebo Raloxifene 60 mg/d

Vertebral fractures

Group 1 (n=4,524) BMD -2.5 no prevalent fractures

Group 2 (n=2,304) BMD -2.5 prevalent fractures

N

OH

O O

HO S

Ettinger B et al, JAMA, 1999;282:637-645

27

Effects of raloxifene on non-vertebral and hip fractures

(pooled data 60 mg and 120mg)

% o

f pat

ient

s w

ith i

ncid

ent

non-

Vert

ebra

l fra

ctur

es

Non-vertebral fractures

15

10

Raloxifene

Placebo

5

0 0 6 12 18 24 30 36

Months Months

Hip fractures

3

2

1

0 0 6 12 18 24 30 36

Placebo

Raloxifene

N

OH

O O

HO S

Ettinger B et al, JAMA, 1999;282:637-645 No group differences

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Denosumab

•  Aplicación SC semestral •  Puede usarse en insuficiencia renal

crónica •  Reducción de fracturas vertebrales y no

vertebrales •  Riesgo menor de ONJ

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The Effect of Denosumab on Fracture Risks at 36 Months

Phase 3: The FREEDOM Trial

ARR = absolute risk reduction; RRR = relative risk reduction Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:756-765.

7,2%

8,0%

1,2%

6,5%

0,7%

2,3%

0%

1%

2%

3%

4%

5%

6%

7%

8%

9%

New Vertebral Nonvertebral Hip

Inci

denc

e at

Mon

th 3

6 (%

)

Placebo Denosumab

ARR = 0.5% RRR = 40%

P = 0.04

ARR = 1.5% RRR = 20%

P = 0.01 ARR = 4.8% RRR = 68%

P < 0.001

Primary Endpoint

Miller et al. ASBMR; Minneapolis, MN; October 14, 2012

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Adverse Events Over 36/12

Adverse events, n (%)

Placebo

(n = 3,876)

Denosumab 60 mg Q6M (n = 3,886)

P value

Serious adverse events Malignancy 125 (3.2) 144 (3.7) 0.28 Infection 133 (3.4) 159 (4.1) 0.14 Cardiovascular events 178 (4.6) 186 (4.8) 0.74 Stroke 54 (1.4) 56 (1.4) 0.89 Coronary heart disease 39 (1.0) 47 (1.2) 0.41 Peripheral vascular disease 30 (0.8) 31 (0.8) 0.93 Atrial fibrillation 29 (0.7) 29 (0.7) 0.98

Serious adverse events occurring with ≥ 0.1% incidence and P ≤ 0.01

Cellulitis (includes erysipelas) 1 (< 0.1) 12 (0.3) 0.002 Concussion 11 (0.3) 1 (< 0.1) 0.004

Adapted from: Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:756-765.

Terapia anabólica

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Generalidades

•  Tratamiento disponible hasta hace poco tiempo es antiresortivo, pero no favorece formación de hueso nuevo

•  Primer agente demostrado de este grupo fue el fluor, agente que a pesar de aumentar DMO no logra reducir la incidencia de fracturas

•  Nuevas alterantivas: PTH 1-34 y estroncio

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Effect of PTH on BMD over 18 months

1637 Postmenopausal women with prior vertebral fracture

Neer RM et al, N Engl J Med, 2001;344:1434-1441

-2 0 2 4 6 8

10

14 12

Placebo PTH 20 µg

Cha

nge

from

bas

elin

e in

BM

D (%

)

Lumbar spine

Femoral neck

1 5 10

1520

25 30

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His AsnLeu

GlyLysHisLeuAsnSerMetGluArgValGlu

Trp

LeuArg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe

35

PTH effects on risk of new vertebral fractures

over 18 months

Ris

k re

duct

ion

(RR

)

Placebo (n=448)

rhPTH 20 (n=444)

64 22 100%

75%

50%

0%

25%

% o

f wom

en

8

0 2 4 6

10 12 14

RR 0.35

65%

N patients with 1 or more fractures

1 5 10

1520

25 30

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His AsnLeu

GlyLysHisLeuAsnSerMetGluArgValGlu

Trp

LeuArg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe

Placebo PTH 20 µg Neer RM et al, N Engl J Med, 2001;344:1434-1441

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Effect of PTH on incidence of new non vertebral fractures and fragility

fractures over 18 months

Num

ber o

f wom

en

with

new

frac

ture

s

0 10 20 30 40 50 60

Total fractures Fragility fractures

*

Placebo PTH 20 µg

RR = 0.46

1 5 10

1520

25 30

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His AsnLeu

GlyLysHisLeuAsnSerMetGluArgValGlu

Trp

LeuArg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe

Neer RM et al, N Engl J Med, 2001;344:1434-1441

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Strontium ranelate: Change in measured BMD

1649 postmenopausal women with osteoporosis (low BMD); at least 1 vertebral fracture

SR 2 g/d Placebo Meunier PJ et al, N Engl J Med, 2004;350:459-468

16

12

8

4

0

-4

Lumbar spine

months 0 12 36 24 6 18 30

+ 14%

16

12

8

4

0

-4

Femoral neck

months

+ 8%

0 12 36 24 6 18 30

Sr++ S N

CN

S++

CH 2

H 2 * C CO - O

CO - O

OC - O

OC - O

H 2 * C

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Effect of strontium ranelate on vertebral fracture risk

Placebo Strontium ranelate 2g/d

First year 0-3 years

Patie

nts

(%)

1649

pos

tmen

opau

sal

wom

en w

ith O

P (lo

w B

MD

); A

t lea

st 1

ver

tebr

al fr

actu

re

0

10

20

RR = 0.59

30

40

*

*

50

RR = 0.51

Sr++ S N

CN

S++

CH 2

H 2 * C CO - O

CO - O

OC - O

OC - O

H 2 * C

Meunier PJ et al, N Engl J Med, 2004;350:459-468

Ranelato stroncio

•  Nuevas alertas – Aumento de eventos cardiovasculares – Aumento de trombosis venosa profunda

•  Contraindicado en prevención secundaria cardiovascular o el que desarrolla eventos durante su uso

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Duración de tratamiento

•  Recomendaciones AACE •  Bajo riesgo:

– 5 años de tratamiento – Suspender tratamiento por 1-2 años – Revalorar

•  Alto riesgo: – 10 años de tratamiento – Suspender tratamiento por 1-2 años

Watts NB. Endocrine Practice. 2010;16(Supl 3):1-37

Sin embargo…

41

42

Classification by T-score alone misses patients with fractures

Æ  50% of women with vertebral fracture are not osteoporotic by BMD Æ  1/3 of women needing Rx are missed using BMD alone

Classification by BMD alone misses patients with fractures

WHO Classification (Spine or Hip BMD)

% w

ith S

pine

Fra

ctur

es

0

5

10

15

20

25

30

Osteoporosis Osteopenia Normal

Greenspan S et al, J Clin Densitom 2001;4:373-380

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Caídas

•  Es el predictor más importante de riesgo de las fracturas y mucho más potente que la DMO

•  Más del 80% de las fracturas se producen en las personas que NO tienen osteoporosis

•  El cambio en DMO producido por los antiresortivos explican sólo 4-30% de la reducción del riesgo de fracturas

Järvinen. BMJ. 2008;336;124-126 43

NNT y costos

•  NNT para fracturas de cadera con bifosfonatos es 1 en 577! ($240000)

•  El costo del tratamiento para reducir una fractura vertebral en Estados Unidos es de $47000

Järvinen. BMJ. 2008;336;124-126 44

Caídas

•  Por lo menos 15% de las caídas son prevenibles

•  Intervenciones – Entrenamiento en balance y fuerza – Reducir número y dosis de drogas

psicotrópicas – Suplemento dietético con calcio y vitamina D – Reducción de riesgos en la casa

Järvinen. BMJ. 2008;336;124-126 45

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Osteopenia

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Tratamiento

•  Más controversial aún •  Requiere tratar más pacientes para prevenir

fracturas •  Decisión de tratamiento basado en riesgo

absoluto de fracturas •  http://www.shef.ac.uk/FRAX/index.htm •  Tratamiento si:

–  Riesgo de fractura mayor a 10 años >20% –  Riesgo de fractura cadera a 10 años >3%

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