โรคกระดกพรน (Osteoporosis)

พญ.ปยฉตร คงเมอง

ค าจ ากดความของโรคกระดกพรน (Osteoporosis)

Osteoporosis เปนภาษากรกหมายถง ‘porosity of bone’ ซงหมายถงภาวะกระดกลมเหลวตอการตานทานการหก

องคการอนามยโลก (WHO, 1994) ไดใหค าจ ากดความของโรคกระดกพรนวาเปน “โรคของกระดกซงมลกษณะคอมการลดลงของมวลกระดก (bone mass) และมการเปลยนแปลงของโครงสรางของกระดก (bone microarchitecture) เปนผลใหความเสยงตอกระดกหกเพมมากขน(1) สถาบนสขภาพแหงชาตประเทศสหรฐอเมรกา (NIH, 2001) ไดใหค าจ ากดความวาเปน “โรคทความแขงแรงของกระดกลดลง เปนผลใหเพมความเสยงตอกระดกหก”(2) ดงนน กระดกพรนจงเปนทง “โรค” และ “ปจจยเสยง” ตอการเกดกระดกหก

ความแขงแรงของกระดก (bone strength) เกดจากการรวมกนของ 2 ปจจยคอ มวลกระดก (bone mass) และคณภาพของกระดก (bone quality) แตเนองจากในปจจบนยงไมมวธการใดทสามารถวดความแขงแรงของกระดก หรอวดคณภาพของกระดกไดโดยตรงและแมนย าพอ จงใชเพยงมวลกระดกในการประเมนโรคกระดกพรนเทานน โดยสามารถวดไดดวยการตรวจความหนาแนนกระดก BMD (bone mineral density) ซงมวลกระดกจะมผลตอความแขงแรงของกระดกประมาณ 70%

องคการอนามยโลกไดก าหนดนยามของโรคกระดกพรนไววาม BMD นอยกวาหรอเทากบ -2.5 ความเบยงเบนมาตรฐาน (standard deviation, SD) เมอเทยบกบคาเฉลยชวงทมความหนาแนนกระดกมากทสด (peak bone mass) ซงจะอยในชวงอายประมาณ 30 ป ของกลมประชากรสขภาพดเพศเดยวกน โดยความหนาแนนกระดกทไดจากการเปรยบเทยบนจะเรยกวา T-score หากคาความหนาแนนกระดกทไดอยในชวงกระดกพรนรวมกบมกระดกหกเกดขนดวยแลวจะจดเปนโรคกระดกพรนชนดรนแรง (severe osteoporosis) นอกจากน หากวดคา T-score ไดอยระหวาง -1 ถง -2.5 จะจดเปนภาวะกระดกบาง (Osteopenia)

พยาธก าเนด (Pathogenesis)

ในขบวนการทางสรระวทยาของกระดกทแขงแรง จะตองมการปรบแตงกระดก (bone remodeling) โดยมการสลายกระดกเกา (bone resorption) และมการสรางกระดกใหม (bone formation) โดยขบวนการนจะเกดขนตอเนองตลอดชวตของเรา ซงในผใหญการเปลยนกระดกเกาเปนกระดกใหมทงรางกายใชเวลาประมาณ 7-10 ป

เซลลในกระดกทมบทบาทมอย 3 ชนดคอ Osteoblast, Osteocyte และ Osteoclast โดย Osteoblast ท าหนาทสรางกระดก osteocyte ดแลกระดก Osteoclast ท าหนาทสลายกระดก

การปรบแตงกระดกเรมตนทหนวยเลกๆของกระดกเรยกวา Basic Multicellular Unit (BMU) โดยในเนอกระดกปกตจะมเซลล osteocyte แทรกอยโดยแตละเซลลจะมรยางค (filopodia) ยนออกไปรอบๆเปนจ านวนมากและเชอมตอกนระหวางเซลลเปนรางแหโดยผานระบบทอในกระดก (canaliculi) ดงรปท 1 ท าหนาทตรวจจบความผดปกตหากมความเสยหายของกระดกเกดขน (microdamage) จะท าใหรยางคของเซลลถกตดขาด osteocyte จะสงสญญาณโดยการสราง Macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) และ RANKL (RANK ligand) ซงจะไปกระตน osteoclast precursor ใหพฒนาไปเปน active osteoclast โดยมลกษณะเปน multinucleated giant cell และมขอบเซลลเปนคลน (ruffled border) เพอเพมพนทผวในการยอยสลายกระดก ซง active osteoclast จะเกาะตดกบเนอ

กระดกโดยอาศย αVβ3 integrin หลงจากนนจะเรมท าการยอยสลายกระดกโดยการหลงกรดเกลอ (HCl) ยอยสวนทเปน inorganic component คอ calcium hydroxyapatite [Ca10(PO4)6(OH)2] และเอนไซม Cathepsin K ยอยสวนทเปน organic component คอคอลลาเจนและ matrix protein ตางๆ

รปท 1 osteocyte (ดดแปลงจาก Loiselle AE, Gap junction and hemichannel functions in osteocytes.Bone. 2013 Jun;54(2):205-12)

รปท 2 การพฒนาของ osteoclast (ดดแปลงจาก F. Richard Bringhurst, Bone and Mineral Metabolism in Health and Disease, Harrison’s Principle of Internal Medicine 19th edition)

รปท 3 osteoclast (ดดแปลงจาก Moira S Cheung Expert Rev Endocrinol Metab. 2009;4(6):639-650.)

รปท 4 การพฒนาของ osteoblast (ดดแปลงจาก F. Richard Bringhurst, Bone and Mineral Metabolism in Health and Disease, Harrison’s Principle of Internal Medicine 19th edition)

รปท 5 กระบวนการปรบแตงกระดกและการสงสญญาณตางๆ (ดดแปลงจาก Roland Baron, WNT signaling in bone homeostasis and disease: from human mutations to treatments, Nature Medicine 19, 179–192 (2013)

ขบวนการสลายกระดกนใชเวลาประมาณ 2 สปดาห หลงจากนน osteoclast จะตายไป และมการหลง BMPs (Bone Morphogenic Proteins) และ Wnt กระตนให osteoblast precursor เจรญไปเปน active osteoblast ซงจะท าหนาทสรางกระดกขนมาใหมโดยสรางเปน non-mineralized matrix (osteoid) ซงประกอบดวย collagen type I และโปรตนตางๆกอนแลวจงมการสะสมแรธาต (mineralization) เชน calcium hydroxyapatite ท าใหกระดกมความแขงแรง ในระหวางการสรางกระดก osteoblast บางสวนจะเขาไปแทรกในเนอกระดกแลวเปลยนเปน osteocyte และสรางเครอขายเชอมกนระหวางเซลลเปนรางแหตอไป กระบวนการสรางกระดกนใชเวลานานประมาณ 3-6 เดอนและการสะสมแรธาตจะเพมไดมากทสดในชวงระยะเวลาประมาณ 3 ป

จะเหนไดวาหากมสงใดมารบกวนสมดลในกระบวนการปรบแตงกระดกน เชน กระตนการท างานของ osteoclast หรอ ขดขวางการท างานของ osteoblast หรอ ท าใหกระบวนการสะสมแรธาตเกดไดไมเตมท ยอมมผลท าใหความแขงแรงของกระดกลดนอยลงและน าไปสโรคกระดกพรน

ปจจยเสยงตอการเกดโรคกระดกพรน

1. Postmenopausal osteoporosis วยหมดประจ าเดอน ฮอรโมนเอสโตรเจน (estrogens) มบทบาทส าคญในการคงสภาวะปกตของขบวนการทางสรระวทยาของกระดก โดยจะยบยงการสลายกระดกและกระตนการสรางกระดก หากขาดฮอรโมนเอสโตรเจนจะท าให osteoclast เพมจ านวนมากขนและมอายยนยาวขนโดยเกดจาก RANKL เพมการท างานมากขนแต OPG ท างานลดลง นอกจากนการขาดเอสโตรเจนยงท าให osteoblast และ osteocyte มอายสนลงอกดวย การท osteocyte

ภายในกระดกตายลง (apoptosis) ท าใหเสยเซลลทท าหนาทตรวจจบความเสยหาย (microdamage) ของกระดกและท าใหความเสยหายนนไมไดรบการซอมแซม

2. Secondary osteoporosis โรคกระดกพรนทตยภม หมายถง ภาวะการสญเสยมวลกระดก มความหนาแนนกระดกต าโดยเปนผลมาจากโรคหรอยาตางๆ

Life style and Nutritional disorder Alcohol abuse Inadequate physical activity Vitamin D insufficiency Low calcium intake Immobilization Smoking Endocrine Thyrotoxicosis Hyperparathyroidism Cushing’s syndrome Diabetes mellitus Hypogonadal panhypopituitarism hyperprolactinemia Premature menopause (<45 years) Turner and Klinefelter syndrome Anorexia nervosa Drugs Glucocorticoids (≥ 5 mg/d of prednisolone or equivalent

dose for ≥ 3 mo.) Proton pump inhibitors Antiepileptics drugs Aromatase inhibitors Antidepressants (selective serotonin recapture inhibitors) Cyclosporine A and tacrolimus Rheumatic diseases Rheumatoid arthritis Ankylosing spondylitis Systemic lupus erythematosus Hematological disorders Multiple myeloma hemophilia Thalassemia Leukemia and lymphoma

Gastrointestinal disorders Inflammatory bowel disease Malabsorption syndromes Gastrointestinal surgery Neurological disorders Parkinson’s disease Stroke Epilepsy Spinal cord injury Other disorders Chronic obstructive lung disease Chronic renal failure HIV/AIDS Congestive heart failure Organ transplantation Chronic metabolic acidosis

การวนจฉยโรคกระดกพรน

สามารถใหการวนจฉยโรคกระดกพรนไดโดยอาศยหลกดงน 1. การวนจฉยโดยการตรวจคาความหนาแนนกระดก T score ต ากวา -2.5 2. และ/หรอ ม non-trauma fractures 3. และ/หรอ มความเสยงตอการเกดกระดกหกซงค านวณโดยอาศยความเสยงสมบรณของการ

เกดกระดกหก ( Absolute risk of fracture) เชนการใช FRAX tool

การวนจฉยโดยการตรวจคาความหนาแนนกระดก (BMD)

การตรวจวดความหนาแนนกระดกสามารถท าไดหลายวธ เชน Single photon absorptiometry (SPA), Dual energy X-ray absorptiometry (DXA), Quantitative computed tomography (QCT) และ Quantitative ultrasound (QUS) เปนตน

วธทถอเปนมาตรฐานในการวนจฉยโรคกระดกพรนคอ DXA เนองจากมความแมนย ามากทสดและสามารถเอามาใชตดตามการรกษาได ใชปรมาณรงสนอยและสามารถตรวจหาคาความหนาแนนของกระดกไดหลายต าแหนงพรอมๆกน(3) QUS เปนการตรวจโดยการใชอลตราซาวน สวนมากนยมตรวจทบรเวณกระดกสนเทา ขอดคอเครองมขนาดเลกและราคาถก ผปวยไมตองรบรงส แตมขอเสยคอมความแมนย าต าไมสามารถน ามาใช

ในการวนจฉยหรอตดตามผลการรกษาได นอกจากนยงไมสามารถตรวจบรเวณกระดกสนหลงและกระดกสะโพกได QCT เปนการตรวจทสามารถเหนถงโครงสรางกระดก trabecular และ cortical bone ไดแตมขอเสยคอมความแมนย าต าไมสามารถใชวนจฉยได อกทงผปวยยงไดรบรงสมากกวาและมราคาแพง จงมกใชในงานวจยเทานน การวนจฉยโรคกระดกพรนตามเกณฑการวนจฉยขององคการอนามยโลก (WHO) แนะน าใหใชเครอง DXA การแปลผลแบงตามประเภทของผปวยดงน(4)

1. กลมหญงวยหมดประจ าเดอนและชายทอายมากกวา 50 ป การแปลผลจะใชคา T-score ซงกคอ สวนเบยงเบนมาตรฐาน (standard deviation, SD) ของ

การเปรยบเทยบคาความหนาแนนกระดกทวดไดในหนวยกรมตอตารางเซนตเมตร กบคาความหนาแนนมวลกระดกสงสด (อายประมาณ 30 ป) ในกลมประชากรสขภาพดเพศเดยวกน เชอชาตเดยวกน โดยวนจฉยดงน

- ปกต : คา T score > -1

- กระดกบาง (osteopenia) : T score ≤ -1 แต > -2.5

- กระดกพรน (osteoporosis) : T score ≤ -2.5

- กระดกพรนรนแรง (severe osteoporosis) : T score ≤ -2.5 รวมกบมกระดกหกจากโรคกระดกพรน

2. กลมเดก, หญงวยกอนหมดประจ าเดอนและชายอายนอยกวา 50 ป การแปลผลจะใชคา Z-score ซงกคอ สวนเบยงเบนมาตรฐาน (standard deviation, SD) ของ

การเปรยบเทยบคาความหนาแนนกระดกทวดไดในหนวยกรมตอตารางซม.กบคาความหนาแนนมวลกระดกในกลมประชากรสขภาพด อายเทากน เพศเดยวกน เชอชาตเดยวกน โดยวนจฉยดงน

- Z-score > -2.0 ความหนาแนนกระดกปกตเมอเทยบกบคนอายเทากน

- Z-score ≤ -2.0 ความหนาแนนกระดกนอยเมอเทยบกบคนอายเทากน อยางไรกตามการวนจฉยโดยการตรวจคาความหนาแนนกระดกกมขอเสยและขอบกพรองหลายประการ ไดแก

- ปรมาณของกระดกทวดโดย DXA ใชการวดแบบ 2 มต BMD จงรายงานผลเปนกรมตอตารางเซนตเมตร แตความหนาแนนกระดกทแทจรงหนวยเปนกรมตอลกบาศกเซนตเมตร

- การวดมวลกระดกดวยความหนาแนนกระดก แตไมไดวดในสวนคณภาพของกระดก ดงนนจงไมไดวดสวนประกอบทงหมดทประกอบกนเปนความแขงแรงของกระดก

- จากเหตผลขางตนจงยงมผปวยจ านวนหนงซงม T score เกนกวา -2.5 แตยงเกดกระดกหก ซงแสดงใหเหนวา BMD มความไวต า (low sensitivity)

- ผล T-score ทรายงานไมไดขนกบอาย แตการแปลผล T-score ตอการเพมความเสยงในการเกดกระดกหกนนขนอยกบอาย ในผปวย 2 คนทม T score เทากน ผปวยทสงอายจะมความเสยงในการเกดกระดกหกสงกวาผปวยในวยเพงหมดประจ าเดอน

- ความเสยงของการเกดกระดกหกจากคา T-score ไมไดเพมขนแบบตรงไปตรงมา เชน ผทม T score -3 มความเสยงกระดกหกมากกวาผทม T score -2 ถง 2 เทา และมากกวาผทม T score -1 ถง 4 เทา และกไมไดบงบอกถงความเสยงสมบรณ (absolute risk)

- การพลดตกหกลมเปนสาเหตหลกของการเกดกระดกหก ซงเปนปจจยทไมขนกบ BMD

ดงนน สาเหตของการเกดกระดกหกจากการเกดกระดกพรนจงขนเกดจากหลายปจจยซงรวมถงคณสมบตของกระดกและปจจยเสยงตอการพลดตกหกลม และเนองจาก การตรวจ BMD มความไวต าตอการท านายการเกดกระดกหกจงไมเหมาะส าหรบการเปนเครองมอในการตรวจคดกรองในประชากรทงหมด ดงนนจงมการน าแนวคดของการใชความเสยงสมบรณ (absolute risk) มาใชในการค านวณความเสยงตอการเกดกระดกหกในชวงเวลาหนงๆ ซงสามารถน าไปใชไดกวางขวางกวา

การค านวณความเสยงสมบรณตอการเกดกระดกหก จากการรวบรวมขอมลจากการศกษาแบบ population-based cohort 9 ชนจากทวโลก โดย

คดเลอกปจจยเสยงของการเกดกระดกหกทเปนอสระตอความหนาแนนของกระดก แลวน ามาสรางเครองมอท านายความเสยงตอการเกดกระดกหกชอ FRAX tool ซงประกอบดวยปจจยเสยง 10 ตวแปรดงน(5)

1. เพศ 2. อาย 3. ดชนมวลกาย (Body Mass Index, BMI) 4. ประวตเคยมกระดกหกจากโรคกระดกพรน (previous fragility fracture) 5. ประวตบดาหรอมารดามกระดกสะโพกหก 6. ปจจบนยงสบบหร

7. เคยไดรบยาสเตยรอยดในระยะยาว (เพรดนโซโลน ≥ 5 มลลกรมหรอเทยบเทาเปนระยะเวลาตงแต 3 เดอนขนไป)

8. โรคขออกเสบรมาตอยด 9. มสาเหตอนๆของโรคกระดกพรนทตยภม 10. ดมแอลกอฮอลตงแต 3 หนวยขนไป ( 1 หนวยเทากบแอลกอฮอล 8 กรม)

ซงสามารถค านวณไดทงแบบมหรอไมมคา BMD โดยตองค านวณโดยเทยบกบประชากรในเชอชาตเดยวกน (ตองเลอกประชากรประเทศไทย) โดยสามารถเขาไปค านวณไดทเวบไซด www.shelffield.ac.uk/FRAX/ หรอคนหาดวยค าวา FRAX

ซงจะรายงานผลออกมา 2 คา คอความนาจะเปนในการเกดกระดกหกในชวงเวลา 10 ป (ten year probability of fracture) ของกระดกหกรนแรงทงหมด (major osteoporotic fracture) และของกระดกสะโพก (hip fracture) สวนการใชคาเทาใดในการตดสนวามความเสยงสงตอการเกดกระดกหกนนขนอยกบแนวทางเวชปฏบตแตละแหง โดยสวนใหญจะอางองตามอายดงรปท 6 โดยคราวๆคออยทประมาณ 10% ในคนอาย 50-60 ป และ ประมาณ 30% ส าหรบคนอาย 80-90 ป(6) สวนแนวทางเวช

ปฏบตของสหรฐอเมรกาจะก าหนดตายตวไวท ≥ 20% ซงอยบนพนฐานจากการวเคราะหความคมคาจากตนทน-ประสทธผล (cost-effectiveness)(7)

รปท 6 ระดบการเรมรกษา (treatment threshold) ในผปวยโดยใช FRAX score เทยบกบอาย แบบไมม BMD (ซาย) และแบบม BMD (ขวา) (ดดแปลงจาก Guideline for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women and men from the age of 50 years in the UK 2014)

การตรวจ bone marker คอการตรวจทางชวเคมเพอวดคาสารทเปนสวนประกอบของกระดก แบงออกเปน 1. Bone resorption marker สารทบงบอกวามการสลายกระดก ทนยมคอ C-terminal of

collagen (CTX) 2. Bone formation marker สารทบงบอกวามการสรางกระดกเพมขน ไดแก serum

osteocalcin และ bone specific alkaline phosphatase

ซงประโยชนของการตรวจ bone marker คอใชเพอตดตามการรกษา และเพอพจารณาการเรมยาใหมหลงจากหยดยา

การรกษาโรคกระดกพรน

การรกษาโดยไมใชยา

การออกก าลงกาย โดยการม mechanical loading จะชวยกระตนการสรางกระดกใหม ดวย

กลไกการยบยงการสราง sclerostin (SOST) จาก osteocyte ซงปกตจะท าหนาทยบยงการท างานของ osteoblast

การปรบปรงปจจยเสยง เชน งดสบบหร เลยงการใชยาทท าใหเกดกระดกพรน

การไดรบแคลเซยมและวตามนดทเพยงพอ โดยควรไดรบแคลเซยม 1200 มลลกรมตอวนโดยแคลเซยมทไดรบจากอาหารจะดกวาการกนแคลเซยมเสรม และควรไดรบวตามนด 800-1000 IU ตอวน

โดยควรมระดบ serum 25(OH)D ≥ 30 ng/ml(8) การรกษาดวยยา

แนวทางการรกษาโดยสถาบนโรคกระดกพรนแหงประเทศสหรฐอเมรกา (The US

National Osteoporosis Foundation, NOF, 2014)

ในเพศหญงและชายอาย 50 ปขนไปควรใหยาเมอมขอบงชดงน 1. มกระดกสะโพกหรอกระดกสนหลงหก

2. T score ≤ -2.5 ทต าแหนง femoral neck, total hip หรอ spine โดยการตรวจดวย DXA

3. มกระดกบาง T score ระหวาง -1 ถง -2.5 ทต าแหนง femoral neck, total hip หรอ spine โดยการตรวจดวย DXA รวมกบม FRAX แบบไมใช BMD ได 10 year probalility of hip

fracture ≥ 3% หรอ 10 year probability of other major osteoporotic fracture ≥ 20%

แนวทางการตดสนใจใหการรกษาโรคกระดกพรนในประเทศไทย โดยมลนธโรคกระดกพรนแหงประเทศไทย พ.ศ. 2553 ไดใหค าแนะน าในการรกษาเมอมขอบงช

ดงน(9) ขอบงชหลก

ส าหรบผหญงทหมดประจ าเดอนแลวและผชายอาย > 50 ปใหการรกษาเมอมขอบงชอยางนอย 1 ขอดงน

1. มกระดกสนหลงหรอกระดกสะโพกหก อนเนองมาจากภยนตรายทไมรนแรง 2. ตรวจความหนาแนนกระดกดวยเครอง DXA ท lumbar spine, femoral neck หรอ total hip

แลวพบวาม T score ≤ -2.5

ขอบงชรอง กรณทยงไมมกระดกสนหลงหรอสะโพกหกและ T-score อยในชวงเกณฑกระดกบาง

(osteopenia) T < -1.0 แต > -2.5 ทต าแหนง lumbar spine, femoral neck หรอ total hip ควรใหการรกษาเมอมปจจยขางลางนรวมดวยอยางนอย 1 ขอ

1. มกระดกหกอยางนอย 1 แหงในต าแหนงหลกอนๆ เชน กระดกขอมอ, กระดกตนแขน, กระดกขอเทา เปนตน โดยเกดจากภยนตรายทไมรนแรงภายหลงอาย 40 ป

2. ไดรบยา glucocorticoid ในขนาดทเทยบเทา prednisolone 7.5 mg นานกวา 3 เดอน 3. มโรคทท าใหเกดภาวะ secondary osteoporosis เชน DM, thyrotoxicosis, rheumatoid

arthritis

4. FRAX แบบไมใช BMD ได 10 year probalility of hip fracture ≥ 3% หรอ 10 year

probability of other major osteoporotic fracture ≥ 20% 5. ม risk factors เหลานตงแต 2 ขอขนไป

a. เปนผหญงอาย ≥ 65 ป หรอผชาย ≥ 70 ป b. ดชนมวลกาย < 19 กก./ตรม. c. ประวตบดา มารดามกระดกสะโพกหกจากโรคกระดกพรน d. หมดประจ าเดอนกอนอาย 45 ป e. สบบหรจดเปนประจ า f. ดมสราเปนอาจณ

กรณไมสามารถตรวจวดคาความหนาแนนกระดกดวยใชเครอง DXA ได แนะน าใหรกษาเมอมขอบงช ดงตอไปน

1. มกระดกสนหลงหรอกระดกสะโพกหก 2. มกระดกหกทต าแหนงอนๆจากภยนตรายทไมรนแรงในผหญงทมอายตงแต 65 ปขนไปหรอ

ผชายทมอายตงแต 70 ปขนไปรวมกบกรณใดกรณหนงตอไปน o ภาพถายรงสเอกซพบภาวะกระดกบางโดยการวนจฉยจากรงสแพทย

o FRAX score แบบไมใช BMD ได 10 year probalility of hip fracture ≥ 3% หรอ

10 year probability of other major osteoporotic fracture ≥ 20%

ยารกษาโรคกระดกพรน ยาส าหรบรกษาโรคกระดกพรนสามารถแบงตามกลไกการออกฤทธไดเปน 3 ชนดคอ

1. ยาลดการสลายเนอกระดก (antiresorptive drugs) ไดแก bisphosphonate, ฮอรโมนเอสโตรเจน, Estrogen agonist/antagonist หรอ Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMS), calcitonin, Denosumab, แคลเซยม

2. ยาเพมการสรางเนอกระดก ไดแก ฮอรโมนพาราไทรอยด (Teriparatide, PTH 1-84)

3. ยาออกฤทธท งเพมการสรางและลดการสลายเนอกระดก ไดแก Strontium, วตามนด

ยา Bisphosphonates

ไดแกยา alendronate, risedronate, ibandronate และ zoledronic acid) เปนยาทแนะน าใหใชเปนตวแรกในการรกษาโรคกระดกพรน bisphosphonate เปนสารอนพนธของ pyrophosphate โดยมโครงสรางหลกคอ คารบอนกบฟอสฟอรสซงจะมเสถยรภาพมากกวา pyrophosphate

สารประกอบบสฟอสโฟเนตสามารถยบยงการสลายตวของผลกเกลอแคลเซยมฟอสเฟตและยงพบวาสามารถจบกบสารไฮดรอกซอะพาไทท (Hydroxyappatite) ในกระดกไดด ท าใหปองกนการสลายตวของไฮดรอกซอะพาไททในกระดกได และพบวามการสะสมในเซลล osteoclast ท าใหการสรางโปรตนภายในเซลลผดปกตท าใหยบยงการท างานของ osteoclast และยงกอใหเกดการตาย (apoptosis)ของเซลล

เนองจากขบวนการปรบแตงกระดกเรมจากการสลายกระดกแลวจงมการสรางกระดกใหมทดแทน ดงนนเมอมการลดการสลายกระดกกจะท าใหการสรางกระดกลดลงดวย หากใชตอเนอง

ยาวนานกอาจจะกดการหมนเวยนของกระดกมากเกนไปท าใหเกดผลขางเคยงตามมา เชน กระดกขากรรไกรตาย (jaw necrosis), กระดกหกแบบผดปกต (atypical fracture) เปนตน

Alendronate รปแบบ 70 mg รบประทานสปดาหละครง และมแบบผสมกบวตามนด 3 5,600 IU รบประทานสปดาหละครง

Risedronate รปแบบ 35 mg รบประทานสปดาหละครง Ibandronate รปแบบ 150 mg รบประทานเดอนละครง Zoledronate รปแบบฉด 5 mg เขาเสนเลอดปละครง โดยใหชาๆในเวลา 15 นาท โดยยาชนดรบประทานนนตองรบประทานในขณะทองวางเนองจากยาดดซมยาก และตองทง

ระยะหางจากอาหารอก 60 นาท โดยสรปประสทธภาพในการรกษานน ทงยา alendronate, risedronate และ zoledronate ตาง

กสามารถลดอตราการเกดกระดกหกไดทง vertebral, non vertebral และ hip fracture สวน ibandronate นนลดการเกด vertebral fracture เทานน นอกจากนยงมการศกษาทแสดงวาในผปวยทเคยมกระดกสะโพกหก การไดรบยา zolendronate สามารถลดอตราการตายได(10)

ผลขางเคยงของยา bisphosphonate

1. ระคายเคองระบบทางเดนอาหาร เชน คลนไส อาเจยน ปวดทอง กรดไหลยอน หลอดอาหารอกเสบ ในระยะยาวพบวามความสมพนธกบการเกดมะเรงหลอดอาหารได(11) พบไดในยาชนดรบประทาน ควรดมน าตาม 1-2 แกวและหลงรบประทานยา 30-60 นาทไมควรนอนราบ ในผปวยทม ปญหาไมสามารถลกนงไดอาจจะใชยาในรปแบบฉดแทน

2. ผลขางเคยงตอไต ท าใหคาการท างานของไตลดลงได ดงนนจงไมควรใชหากมคาการท างานของไตนอยกวา 30-35 มล./นาท

3. กระดกขากรรไกรตาย (osteonecrosis of the jaw: ONJ) คอมกระดกโผลในชองปากนานมากกวา 8 สปดาหและมกพบการตดเชอรวมดวย มความเสยงในผปวยทใชยาในขนาดสง ผปวยมะเรง ผเคยฉายรงสบรเวณศรษะและคอ ผไดรบยากลโคคอรตคอยด และผทไดยามานานเกน 5 ป ดงนนกอนจะเรมยา bisphosphonate ควรจะตรวจฟนและควรท าหตถการเชน ถอนฟน หรอผาตดใหเสรจกอนเรมยา แตหากไดรบยาไปแลวไมจ าเปนตองหยดยากอนท าหตถการเนองจากยาจบอยในกระดกไดนานมาก(12)

4. กระดกตนขาหกแบบผดปกต (atypical femoral fracture) เกดกระดกหกหลงมแรงกระทบเพยงเลกนอย โดยมลกษณะคอ ต าแหนงทหกอยต ากวา lesser trochanter หกตามแนวขวางหรอทแยงเลกนอย (transverse or short oblique) ไมหกเปนชนเลกๆ หรอมเพยงเลกนอย (noncomminuted or

minimaly comminuted) อาจพบลกษณะ medial spike, ม periosteal หรอ endosteal thickening ของ lateral cortex, cortex หนาตว, อาจพบหกทง 2 ขาง และกระดกจะตดกนชา

รปท 7 atypical fracture เครองหมาย *แสดงต าแหนง medial spike หวลกศรในรป C ชใหเหน endosteal thickening ของ lateral cortex (ดดแปลงจาก Unnanuntana A, Atypical femoral fractures: what do we know about them?: AAOS Exhibit Selection, J Bone Joint Surg Am. 2013 Jan 16;95(2):e8 1-13.)

5. อาการหลงไดรบยาอาจม flu-like symptom หรอ acute phase reaction ซงมกพบในยา bisphosphonate ชนดฉดซงเกดขนภายใน 24-36 ชม.หลงไดรบยาในเขมแรก อาการสามารถหายเองไดใน 1- 3 วนและมกจะไมเกดขนอกในการรบยาครงตอๆไป

ยา bisphosphonate จบอยในกระดกเปนเวลานาน เมอหยดยาจงยงมประสทธภาพในการปองกนกระดกหกได และเพอลดผลขางเคยงเนองจากการใชยาเปนเวลานานจงพจารณาหยดยา bisphosphonate ในผปวยทมความเสยงในการเกดกระดกหกไมมาก ทเรยกวา drug holiday(13) โดยใหยา bisphosphonate แบบกนตอเนองนาน 5 ปหรอแบบฉดนาน 3 ปแลวจงพจารณาหยดยา แตหากผปวยมความเสยงในการเกดกระดกหกมากเชน T score ≤ -2.5, อายมากกวา 75 ป, เคยมกระดกสะโพกหกมากอนหรอไดรบยา prednisolone > 7.5 mg/d อาจพจารณาใหยา bisphosphanate ตอเปนระยะเวลานอยกวา 10 ป หรอพจารณาเปลยนเปนยากลมกระตนการสรางกระดก ในระหวางทก าลงหยดยาควรท าการตดตาม BMD และ bone turnover marker และพจารณาเรมยาใหมหาก BMD ลดลง, bone turnover marker เพมขน หรอเกดกระดกหก

C

ยา Denosumab เปน fully human monoclonal antibody โดยจะจบกบ RANK Ligand ท าใหไมสามารถไป

กระตน osteoclast precursor ไมใหพฒนาไปเปน active osteoclast ได ท าใหลดการสลายกระดก พบวาสามารถลดอตราการเกดกระดกหกไดทง vertebral, non-vertebral และ hip fracture(14)

ยา Denosumab ไมไดขบออกทางไตจงสามารถใชไดในผปวยทมปญหาโรคไตทมคาการท างานของไตต ากวา 35 มล./นาท ซงผปวยกลมนจะไมสามารถใชยา bisphosphonate ได แตยาจะไมสะสมในกระดกเหมอนยาในกลม bisphosphonate ดงนนเมอหยดยาจะไมมผลตอเนอง

ขนาดยาทใช 60 mg ฉดเขาใตผวหนงทก 6 เดอน ยา calcitonin เปนโปรตนทสรางจากตอมไทรอยด ลดการสลายกระดกโดยการยบยงการท างานของ

osteoclast สามารถใหไดทงแบบฉดและแบบพนจมก แตยงมการศกษาในการน ามารกษาโรคกระดกพรนในรปแบบพนจมกเทานน โดยพบวาสามารถลด vertebral fracture แตไมสามารถลด non-vertebral และ hip fracture ได(15) แตการศกษายงมความนาเชอถอไมมากนกจงยงไมแนะน าใหใชเปนยาตวแรกในการรกษา ประโยชนหลกของยา calcitonin คอ ลดอาการปวดในผปวยทมกระดกสนหลงยบ(16) โดยจะลดการใชยา opioid และท าใหเคลอนไหวไดเรวขน โดยใชยา calcitonin 200IU/วน พนจมกสลบขางกนเพอลดการระคายเคองเยอบโพรงจมก

ฮอรโมนเอสโตรเจน ฮอรโมนเอสโตรเจนจะยบยงการสลายกระดกและเพมการดดซมของแคลเซยมทไตและทางเดน

อาหาร การใหฮอรโมนเอสโตรเจนชวยลดกระดกหกทง vertebral และ hip fracture แตเพมความเสยงในการเกดมะเรงเตานม, เสนเลอดด าอดตน, หวใจขาดเลอด และโรคหลอดเลอดสมอง ดงนนจงแนะน าใหใชฮอรโมนเอสโตรเจนเพอลดอาการวยทองเทานนและควรใชขนาดนอยทสดในระยะเวลาสนทสด ไมแนะน าใหใชเปนยาตวแรกในการรกษาโรคกระดกพรน

ยา Raloxifene เปนยาในกลม estrogen agonist/antagonist หรอ Selective Estrogen Receptor Modulator

(SERMs) โดยหากจบกบ estrogen receptor ทกระดกจะเสรมฤทธ (agonist) ของฮอรโมนเอสโตรเจนแตเมอจบกบ estrogen receptor ทเตานมจะตานฤทธ (antagonist) จงลดการสลายกระดกโดยไมเพมความเสยงตอการเปนมะเรงเตานม แตยงมผลขางเคยงเรองการเกดเสนเลอดด าอดตนเชนเดยวกบเอสโตรเจน มผลลด vertebral fracture แตไมชวยลด non-vertebral และ hip fracture

ฮอรโมนพาราไทรอยด ม 2 รปแบบไดแก ยา teriparatide (recombinant PTH 1-34) และ recombinant hormone

PTH 1-84 ผลของฮอรโมนพาราไทรอยดตอกระดกแตกตางกนตามรปแบบการหลงโดยหากหลงแบบตอเนองตามปกตจะมผลท าให osteoclast ท างานมากขนท าใหมการสลายกระดก แตหากเปนการหลงแบบเปนชวงๆ (intermittent) โดยการใหยาวนละครงในขนาดทสงเพยงพอกลบมผลกระตนการสรางและการท างานของ osteoblast ท าใหมการสรางกระดกเพมขน ยบยงการท างานของ osteoclast ท าใหหยดการสลายกระดก

ขนาดยาทใช Teriparatide 20 μg ฉดใตผวหนงวนละครง PTH 1-84 100 μg ฉดใตผวหนงวนละครง Teriparatide มผลลดทง vertebral และ non-vertebral fracture แต PTH 1-84 มผลลดเฉพาะ

vertebral fracture และทง 2 ชนดไมมขอมลวาชวยลด hip fracture(17) ผลขางเคยงของยาพบวาเกดปฏกรยาบรเวณทฉดยาได และอาจพบอาการคลนไสอาเจยน ปวด

มนเวยนศรษะ ตะครว อาจท าใหระดบแคลเซยมในเลอดสงขน นอกจากนยงพบอบตการณในการเกดมะเรงกระดก (osteogenic sarcoma) เพมขนในสตวทดลองทใชยามากกวา 2 ป ปจจบนจงไมแนะน าใหใชยานนานเกน 2 ป

เนองจากยามราคาสงและมความเสยงตอการเกดมะเรงกระดก จงควรใชยานเพอรกษากระดกพรนชนดรนแรง เทานน หรอใชเปนยาล าดบท 2 (second-line therapy) ยา strontium ranalate มฤทธท งยบยงการสลายกระดกและกระตนการสรางกระดก โดยกลไกการออกฤทธยงไมทราบแนชด โดยอาจไปกระตน calcium sensing receptor ท าให osteoblast precursor พฒนาไปเปน active osteoblast และกระตนใหมการสราง OPG ซงไปยบยงการท างานของ osteoclast ขนาดยาทใช 2 กรมตอวน โดยตองน ายาซงเปนผงมาผสมน าและดมขณะทองวางและตองทงระยะหางจากอาหาร ปกตจงแนะน าใหกนกอนนอน ประสทธภาพของยาพบวาลดไดทง vertebral, non-vertebral และ hip fracture

ผลขางเคยงคอ คลนไส ทองเสย เสนเลอดด าอดตนและมรายงานการเกดแพยาแบบ DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptom)

การตดตามผลการรกษาและความลมเหลวในการรกษา

1. ประเมนความถกตองและสม าเสมอของการรบประทานยา โดยควรรบประทานยามากกวารอยละ 80 หากรบประทานยานอยกวารอยละ 80 พบวาประสทธภาพในการปองกนกระดกหกจะลดลงรอยละ 50

2. ประเมนความเสยงอนๆ ของการเกดกระดกหกเชนปรมาณแคลเซยมและวตามนดทไดรบ การออกก าลงกาย การปองกนความเสยงของการหกลม การหยดบหร เปนตน

3. วดความสงปละครง หากเตยลงมากกวา 2 ซม. ควรถายภาพรงสกระดกสนหลงวามการยบหรอไม

4. ตดตามความหนาแนนกระดกดวย DXA ทก 2 ป โดยการเปลยนแปลงของคาความหนาแนนอยางมนยส าคญคอเปลยนแปลงมากกวารอยละ 3 ทกระดกสนหลง และมากกวารอยละ 5 ทกระดกสะโพก

ความลมเหลวในการรกษาไดแก

- เกดกระดกหกตงแต 2 ครงขนไปในระหวางการรกษา

- Bone remodelling marker ไมลดลงหลงการใหยาลดการสลายกระดก

- BMD ยงคงลดลงเรอยๆ โดยลดมากกวารอยละ 3 ทกระดกสนหลงและมากกวารอยละ 5 ทกระดกสะโพก

หากพบความลมเหลวในการรกษาควรหาสาเหต เชน รบประทานยาไมถกวธ ไมสม าเสมอ มสาเหตทตยภมอนๆ หากไมพบสาเหตอาจจะพจารณาเปลยนยา

เอกสารอางอง

1. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group. World Health Organization technical report series. 1994;843:1-129. 2. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. Jama. 2001;285(6):785-95. 3. Johnston CC, Jr., Slemenda CW, Melton LJ, 3rd. Clinical use of bone densitometry. The New England journal of medicine. 1991;324(16):1105-9. 4. Kanis JA, Melton LJ, 3rd, Christiansen C, Johnston CC, Khaltaev N. The diagnosis of osteoporosis. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. 1994;9(8):1137-41. 5. Kanis JA, Hans D, Cooper C, Baim S, Bilezikian JP, Binkley N, et al. Interpretation and use of FRAX in clinical practice. Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA. 2011;22(9):2395-411. 6. Compston J, Cooper A, Cooper C, Francis R, Kanis JA, Marsh D, et al. Guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women and men from the age of 50 years in the UK. Maturitas. 2009;62(2):105-8. 7. Dawson-Hughes B, Tosteson AN, Melton LJ, 3rd, Baim S, Favus MJ, Khosla S, et al. Implications of absolute fracture risk assessment for osteoporosis practice guidelines in the USA. Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA. 2008;19(4):449-58.

8. Rizzoli R, Boonen S, Brandi ML, Bruyere O, Cooper C, Kanis JA, et al. Vitamin D supplementation in elderly or postmenopausal women: a 2013 update of the 2008 recommendations from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Current medical research and opinion. 2013;29(4):305-13. 9. มลนธโรคกระดกพรนแหงประเทศไทย. แนวทางเวชปฎบตส าหรบโรคกระดกพรน 2553 ฉบบสมบรณ. Available from: http://www.topf.or.th/ckfinder/userfiles/files/topf_pdf/cpg53_th04.pdf. 10. Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD, Pieper CF, Mautalen C, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. The New England journal of medicine. 2007;357(18):1799-809. 11. Green J, Czanner G, Reeves G, Watson J, Wise L, Beral V. Oral bisphosphonates and risk of cancer of oesophagus, stomach, and colorectum: case-control analysis within a UK primary care cohort. BMJ (Clinical research ed). 2010;341:c4444. 12. Silverman SL, Landesberg R. Osteonecrosis of the jaw and the role of bisphosphonates: a critical review. The American journal of medicine. 2009;122(2 Suppl):S33-45. 13. Adler RA, El-Hajj Fuleihan G, Bauer DC, Camacho PM, Clarke BL, Clines GA, et al. Managing Osteoporosis in Patients on Long-Term Bisphosphonate Treatment: Report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. 2016;31(1):16-35. 14. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. The New England journal of medicine. 2009;361(8):756-65. 15. Chesnut CH, 3rd, Silverman S, Andriano K, Genant H, Gimona A, Harris S, et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. PROOF Study Group. The American journal of medicine. 2000;109(4):267-76. 16. Silverman SL, Azria M. The analgesic role of calcitonin following osteoporotic fracture. Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA. 2002;13(11):858-67. 17. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. The New England journal of medicine. 2001;344(19):1434-41.