tema 8. anemias iii: anemias hemolÍticas...

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1 TEMA 8. ANEMIAS III: ANEMIAS HEMOLÍTICAS (PERIFÉRICAS, REGENERATIVAS) 1. CONCEPTO DE HEMÓLISIS 2. DATOS DE HEMÓLISIS 2.1 DATOS CLÍNICOS 2.2. DATOS DE LABORATORIO 2.3 DATOS DE HEMÓLISIS INTRAVASCULAR. 2.4 DATOS DE REGENERACIÓN. 2.5 DATOS MORFOLÓGICOS 3. ESTUDIO SEGÚN CLASIFICACIÓN 3.1.- ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES POR ALTERACIONES DE LA MEMBRANA DEL HTIE: MEMBRANOPATÍAS # ESFEROCITOSIS HEREDITARIA O ENFERMEDAD DE MINKOWSKY–CHAUFFARD # #HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA POR ALTERACIONES DE LAS ENZIMAS DEL HTIE: ENZIMOPATIAS # DEFICIT DE G6PD # # DÉFICIT DE PIRUVATO- KINASA (PK) # POR ALTERACIONES DE LA HEMOGLOBINA. HEMOGLOBINOPATIAS # HEMOGLOBINOPATIA S: AN. DREPANOCITICA # Β –TALASEMIA # 3.2.- ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES: INMUNES AHAI Anemia Hemolítica Autoinmunitaria NO INMUNES

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TEMA 8. ANEMIAS III: ANEMIAS HEMOLÍTICAS (PERIFÉRICAS, REGENERATIVAS) 1. CONCEPTO DE HEMÓLISIS 2. DATOS DE HEMÓLISIS 2.1 DATOS CLÍNICOS 2.2. DATOS DE LABORATORIO 2.3 DATOS DE HEMÓLISIS INTRAVASCULAR. 2.4 DATOS DE REGENERACIÓN. 2.5 DATOS MORFOLÓGICOS 3. ESTUDIO SEGÚN CLASIFICACIÓN 3.1.- ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES ■ POR ALTERACIONES DE LA MEMBRANA DEL HTIE: MEMBRANOPATÍAS

# ESFEROCITOSIS HEREDITARIA O ENFERMEDAD DE MINKOWSKY–CHAUFFARD #

#HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA

■ POR ALTERACIONES DE LAS ENZIMAS DEL HTIE: ENZIMOPATIAS # DEFICIT DE G6PD # # DÉFICIT DE PIRUVATO- KINASA (PK) # ■ POR ALTERACIONES DE LA HEMOGLOBINA. HEMOGLOBINOPATIAS

# HEMOGLOBINOPATIA S: AN. DREPANOCITICA # Β –TALASEMIA #

3.2.- ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES: ■ INMUNES AHAI Anemia Hemolítica Autoinmunitaria ■ NO INMUNES

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TEMA 8, ANEMIAS III: ANEMIAS HEMOLÍTICAS (PERIFÉRICAS, REGENERATIVAS) 1.- CONCEPTO DE HEMÓLISIS: Las anemias hemolíticas son debidas a una mayor destrucción de los hematíes, por encima de los límites de la hemólisis fisiológica. Cuando la hemólisis esta aumentada, la vida media de los hematíes está acortada significativamente. Según la localización, la hemólisis puede ser intravascular (dentro de las circulación) o extravascular (en los macrófagos del SMF de bazo, hígado y MO) Este segundo tipo es el más frecuente. 2.- DATOS DE HEMÓLISIS: 2.1.- DATOS CLÍNICOS: Hay tres síntomas que indican la existencia de hemólisis, que son:

� Anemia, � Ictericia � Esplenomegalia.

La ictericia se corresponde con el tipo de Ictericia Prehepática (recordar DD de Ictericias) Cuando la hemólisis es extravascular, el cuadro clínico es menos agudo y se dan los tres síntomas de forma evidente. Cuando la hemólisis es intravascular, el cuadro clínico es más agudo (aparece fiebre, malestar, escalofríos, nauseas, vómitos…) y predomina la anemia sobre la ictericia y hay menos esplenomegalia. 2.2.- DATOS DE LABORATORIO: Son principalmente: ▪ 1. Aumento de la sideremia: se libera hierro del grupo hemo. ▪ 2. Aumento de la bilirrubina en sangre ó hiperbilirrubinemia: La cual produce un cuadro de ictericia prehepatica en el que predomina la BI con heces hipercólicas y orina sin coluria. * ▪ 3. Aumento de urobilinogeno urinario: se produce mayor cantidad de urobilinógeno

porque se metaboliza más proporción de Bilirrubina que accede más al intestino desde el que hay también mayor reabsorción.

� *Los tres anteriores son Datos del catabolismo del Hemo, son datos de

laboratorio que resultan de la degradación del grupo hemo y que se dan en todas las hemólisis

▪ 4. Descenso de haptoglobina: se utiliza en retirar la Hb liberada por la hemólisis. ▪ 5. Aumento de LDH ó Lactatodeshidrogenasa: Es una enzima que se libera desde los hematíes al suero cuando hay hemólisis.

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2.3.- OTROS DATOS DE LABORATORIO, DE HEMÓLISIS INTRAVASCULAR: ▪ Aumento de Hb libre en plasma � Hemoglobinemia. Su valor normal es de 0.5 – 5 mg/dl Su valor aumentado es aproximadamente 25 – 30 mg/dl ▪ Hemoglobinuria: Cuando el nivel de Hb libre en sangre es muy elevado, se supera la capacidad de la haptoglobina para fijarla y retirarla. Entonces la Hb pasa el glomérulo renal y aparece en la orina. ▪ Hemosiderinuria: Parte de la Hb es absorbida por las células del túbulo renal y en ellas, el hierro se convierte en hemosiderina, mas tarde éstas células tubulares aparecen en la orina, y esto es lo que se denomina hemosiderinuria. ▪ Presencia de metahemalbumina: La Hb plasmática que no se une a la haptoglobina, ni se elimina por el riñón, se oxida a meta Hb y los grupos hemo oxidados se unen a la albúmina formando este compuesto.

2.4.- DATOS DE REGENERACIÓN Debido a la regeneración medular con aumento de la eritropoyesis para compensar la hemólisis, aparecen:

▪Aumento de reticulocitos en sangre periférica (SP) ▪Aumento de eritroblastos en MO ▪Eritroblastos en SP 2.5.- DATOS MORFOLÓGICOS: 1.- La morfología general de las anemias hemolíticas es normocítica normocrómica

Reticulocitos bajos--Aplasia ó insuficiencia medular Si A. es normocítica Hemólisis Reticulocitos altos-- Hemorragia aguda

2.- Si hay una reticulocitosis importante, morfológicamente la anemia puede ser macrocitica normocrómica. 3.- Si hay muchos reticulocitos y eritroblastos en SP, se observa Policromatofilia ó Policromasia

Distinta a la anisocromía es la POLICROMASIA, fenómeno que describe la aparición de numerosos RETICULOCITOS recién formados (gris-azulados) en la sangre periférica, en contraste con el tomo rosado

de los HEMATÍES maduros

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4.- Aparecen numerosas y variadas anomalías eritrocitarias, con poiquilocitosis. Con frecuencia las alteraciones de la morfología eritrocitaria sirven para la orientación del diagnóstico. Son ejemplos característicos: ▪ Esquistocitos: Muy característicos de la hemólisis, sobre todo de tipo mecánico. ▪ Dianocitos: Característicos de las hemoglobinopatias: talasemias y otras ▪ Esferocitos: Característicos de la esferocitosis y otros procesos como las anemias hemolíticas auto inmunes. ▪ Eliptocitos y dacriocitos: En las talasemias. ▪ Estomatocitos: Característico de la estomatocitosis y esferocitosis. ▪ Hematíes Crenados: En las enzimopatias. ▪ Excentrocitos: Se dan en el favismo ▪ Drepanocitos: En la hemoglobinopatia S 3.- ESTUDIO SEGÚN CLASIFICACIÓN 3.1.- ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES: Son congénitas y se deben a un defecto del propio hematíe, el cual puede estar en la membrana, en las enzimas ó en la Hb.

■ POR ALTERACIONES DE LA MEMBRANA DEL HTIE: MEMBRANOPATÍAS

Una mayoría de estas alteraciones, es de carácter congénito y se incluyen procesos como: _ Esferocitosis hereditaria o Enfermedad de Minkowsky – Chauffard ** _ Eliptocitosis hereditaria (más de un 80% son asintomáticas) _ Estomatocitosis hereditaria _ Acantocitosis hereditaria (Acompañada de una alteración de las β-lipoproteínas) También existen defectos de la membrana que no son de carácter congénito, sino que son de carácter adquirido como la denominada ‘ Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) o Enfermedad de Marchafava – Micheli ** # ESFEROCITOSIS HEREDITARIA O ENFERMEDAD DE MINKOWSKY–CHAUFFARD # Se caracteriza por la aparición de hematíes esféricos por una anormalidad intrínseca de su membrana, es de carácter hereditario. Etiología Hay una alteración genética, autosómica dominante que determina un defecto a nivel de una ó más proteínas de la membrana eritrocitaria. _ PROTEINAS: Hay una alteración cuantitativa y cualitativa de la espectrina. Según las alteraciones genéticas que se producen y que son variadas, también se pueden afectar otras proteínas como la ankirina, banda3 etc. La mayoría de pacientes presenta una deficiencia combinada de espectrina y ankirina.

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_ LÍPIDOS: Por la deficiencia de espectrina hay una disminución secundaria de los fosfolípidos y el colesterol de la membrana, la bicapa lipídica no tiene el sostén del esqueleto proteíco. En consecuencia, hay una pérdida de la forma bicóncava del hematíe, que pasa a ser esférico y menos deformable, más sensible a la hemólisis. Además hay un aumento en la permeabilidad de la membrana al sodio. Esto obliga a aumentar también la actividad de la bomba de sodio para expulsar este Ión al exterior. La bomba de sodio requiere energía, en forma de ATP que procede de la glucólisis, mientras que el hematíes circula en SP rica en glucosa, se mantiene integro, pero cuando, debido a su forma esférica, se queda bloqueado, circula lento en pequeños capilares, principalmente del bazo (pobres en glucosa), le faltará energía para expulsar el exceso de sodio, por lo que penetra agua en su interior y es hemolizado. Clínica La gravedad del proceso es variable, en el 50% de los casos, es bien tolerada. Casi siempre se diagnostica en la infancia pero hay casos clínicamente asintomáticos que se diagnostican en adultos porque la penetrancia genética es variable. El cuadro clínico es el de una anemia crónica (hemólisis extravascular crónica ) de intensidad variable , con anemia, ictericia y esplenomegalia acompañada en los casos más graves de complicaciones, entre las que destacan: _ En niños: Retraso del crecimiento y alteraciones esqueléticas por hiperplasia medular compensatoria. _ Litiasis biliar. Diagnostico ¬ Datos del catabolismo del hemo y otros de hemólisis: ▪ Aumento de la sideremia. ▪ Aumento de la bilirrubina ▪ Aumento del urobilinogeno. ▪ Aumento de LDH… ¬ Datos de regeneración: Aumento de reticulocitos en SP. ¬ Anemia normocítica normocrómica con esferocitos en sangre periférica. Los esferocitos aparecen como hematíes con un menor diámetro e hipercrómicos, con el área pálida central situada de forma excéntrica ó inexistente. También se presentan como microesferocitos. Hay poiquilocitosis, pueden aparecer otras formas anómalas como estomatocitos.

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ESTOMATOCITOS

SP: ESTOMATOCITOS (ESFEROCITOSIS HEREDITARIA)

SERIE ROJA: ANEMIAS

Los índices eritrocitarios muestran: ▪ VCM: disminuido ▪ CHCM: esta alto. El aumento de CHCM es muy sugestivo de esferocitosis.

¬ Pruebas especiales: Se puede hacer un test de fragilidad osmótica, que en estos hematíes, está aumentada. Significa que los hematíes son fácilmente hemolizados en contacto con soluciones hipotónicas.

Existen otros test específicos. Tratamiento 1.- Tratamiento paliativo con trasfusiones de concentrado de hematíes y tratamiento intensivo en las crisis hemolíticas con vigilancia de la diuresis. 2.- Intentar un tratamiento curativo con esplenectomía o trasplante de MO. En cuanto a la esplenectomía, ésta se realiza en los casos mal tolerados, porque logra compensar a los pacientes, aunque permanezcan algunos esferocitos y en mayores de 6 años. No se recomienda en niños menores de 6 años, habría tendencia a las infecciones y tampoco se recomienda en la adolescencia, porque puede haber alteraciones del desarrollo, como el hipogonadismo.

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# HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA (HPN) # Etiología Es un defecto adquirido de la membrana eritrocitaria, que consiste en la ausencia o déficit de factores que controlan, inhibiendo, determinadas proteínas del sistema de complemento. Por ejemplo: _ DAF: Inhibe la activación del C3 en la MB _ Proteína fijadora de C8: Inhibe al C8 y C9 La consecuencia es que se produce una especial sensibilidad de los hematíes al complemento, lo cual produce crisis hemolíticas. Clínica Se produce con más frecuencia en adultos jóvenes (30-40 años), aparecen crisis hemolíticas, desencadenadas por diferentes circunstancias como infecciones, menstruación, vacunas, etc. Las crisis con frecuencia son nocturnas y se manifiestan a veces con hematuria matutina por hemoglobinuria macroscópica. Diagnostico ¬ En el hemograma: La anemia se acompaña de algunas alteraciones de granulocitos y plaquetas, por ejemplo: _ Disminución de granulocitos _ Disminución de plaquetas _ Alteraciones funcionales plaquetarias, a veces con formación de trombos. Todo esto, añadido a los datos de hemólisis. ¬ Pruebas especiales: Hay una prueba, el test de Ham-Dacie, que consiste en la determinación de la sensibilidad de los hematíes a los medios ácidos. Tratamiento Es sustitutivo mediante transfusión

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■ POR ALTERACIONES DE LAS ENZIMAS DEL HTIE: ENZIMOPATIAS Hay dos alteraciones enzimáticas que destacan como más importantes: # DEFICIT DE G6PD (GLUCOSA 6 FOSFATO DESHIDROGENASA) # Etiología Es una enfermedad congénita hereditaria que se transmite igual que la hemofilia, por herencia recesiva ligada al cromosoma X. Se manifiesta clínicamente en hombres, que son X’ Y y las mujeres, con un cromosoma alterado, son portadoras XXla enfermedad suele ser asintomática, aunque pueden presentar alteraciones. X’ X’ son embriones no viables, por lo tanto no suelen nacer. La alteración genética produce un defecto de la vía glucolítica de las pentosas, por déficit de la enzima (G6PD). La consecuencia es una limitación en la producción de NADPH2, que es un sistema reductor del hematíe, por lo tanto la Hb y otras proteínas estructurales, se oxidan más fácilmente que en condiciones normales. La desnaturalización de la Hb, hace que ésta precipite, formando inclusiones citoplasmáticas, llamadas ‘corpúsculos de Heinz’. Estos hematíes se hacen más sensibles a la hemólisis. Clínica Esta anemia hemolítica tiene una incidencia característica en poblaciones: Es más frecuente en la raza negra, en la que existen variantes africanas y americanas. Por otro lado, se da también mucho en la zona mediterránea. Existe alguna variante que afecta al 40 % de la población. El cuadro clínico es variable y puede presentar dos formas: 1.- Anemia hemolítica crónica: Extravascular, principalmente en el bazo, y es bien tolerada. 2.- Crisis hemolítica aguda: Se suele recuperar en 7 – 10 días y esta desencadenada por varios factores que actúan como factores oxidantes que provocan la hemólisis de los hematíes, los cuales, no resisten a la oxidación, porque tiene su poder reductor limitado. Entre estos factores están: ▪ Infecciones: Neumonías, infecciones víricas, salmonelosis, etc. ▪ Medicamentos. ▪ Favismo: Es una forma clínica mediterránea, en la que las crisis hemolíticas están provocadas por la ingesta de habas en cualquier forma culinaria, o incluso por contacto directo con la planta o su ambiente, como por ejemplo el polen. En ocasiones puede cursar de manera asintomática.

Además de los datos de hemólisis: · Es característica la presencia de Corpúsculos de Heinz* y de Excentrocitos, hematíes

Diagnóstico

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EXCENTROCITOS: DÉFICIT DE G6PD (FAVISMO)

cuyo contenido en hemoglobina se ha desplazado a un lado dejando una especie de bolsa vacía al lado contrario. · Se pueden hacer pruebas para la determinación del déficit enzimático. Tratamiento 1.- Por un lado hay que hacer profilaxis, evitando las sustancias o factores desencadenantes (medicamentos, habas, infecciones…). 2.- Por otro lado, está el tratamiento paliativo, con transfusión de concentrado de hematíes y control de las crisis hemolíticas con vigilancia y garantizando una buena diuresis. # DÉFICIT DE PIRUVATO- KINASA (PK) # Etiología Es una enfermedad congénita hereditaria poco frecuente. La transmisión es autosómica recesiva. Se produce una alteración de la glucólisis por la vía principal, a causa del déficit de la enzima PK y en consecuencia se altera la síntesis normal de ATP, por lo que los hematíes pierden el control osmótico y se hemolizan mas fácilmente. Clínica Es la de una anemia hemolítica crónica extravascular con anemia, ictericia y esplenomegalia. Diagnostico Además de los datos de hemólisis, es característica la presencia de hematíes crenados. En cuanto a pruebas especiales, se hace la demostración del déficit enzimático.

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EQUINOCITOS: H. Espiculados o “crenados”

Hepatopatía alcohólica Déficit de Piruvato Kinasa Insuficiencia renal

EQUINOCITOS: Eritrocitos con prolongaciones en forma de “picos” cortos

* C de Heinz: inclusiones redondeadas correspondientes a restos de Hb oxidada. Situados en la periferia del hematíe, aparecen en anemias hemolíticas.

■ POR ALTERACIONES DE LA HEMOGLOBINA.HEMOGLOBINOPATIAS A) Hemoglobinopatías Cualitativas:

Son anormalidades moleculares de una de las cadenas de la globina, hay una alteración de la estructura molecular: hemoglobinopatías estructurales.

Generalmente porque hay una alteración en los genes que codifican para la cadena, sufren una mutación puntual que condiciona una sustitución de un aa de la cadena, por otro aa que es anómalo (aa’). Esto tiene consecuencias patológicas, y existen diversas alteraciones de este tipo:

Las hemoglobinopatías estructurales se clasifican en cuatro grandes grupos:

1. Hemoglobinas con disminución de la solubilidad (HbS y HbC). Ejemplos de este tipo de hemoglobinopatías son la HbS con polimerización de la desoxi-hemoglobina y causante de la anemia falciforme y la HbC caracterizada por una cristalización peculiar de la hemoglobina en el interior de los eritrocitos. Las mutaciones determinan cambios de aa de zonas superficiales de la molécula de Hb y esto les hace perder solubilidad y precipitar. La Hemoglobinopatía S, es la que vamos a describir a continuación. La HbC aunque también cristaliza en el interior del eritrocito carece de las graves consecuencias de la HbS y es prácticamente asintomática, incluso en estado homocigoto (HbCC). Hay Hb D y Hb E: son poco frecuentes

2. Hemoglobinas con disminución de la estabilidad molecular (hemoglobinas inestables). Las mutaciones y cambios se sitúan en el interior de la molécula y casi siempre en las zonas de contacto entre las subunidades por lo que al fallar esas uniones las hemoglobinas se hacen inestables.

3. Hemoglobinas con alteración de la afinidad por el oxígeno. Las mutaciones se sitúan en regiones próximas a la cavidad del hemo por lo que se forman

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hemoglobinas con alteración de la afinidad por el oxígeno .No dan anemia hemolítica.

4. Metahemoglobinas (HbM). También se forma por mutaciones y cambios internos próximos a la cavidad del hemo. la mutación produce una oxidación permanente del hierro y transformación de la hemoglobina en metahemoglobina incapaz de transportar O2( No dan hemólisis, sí cianosis)

Las Hb del apartado 1. con cambios de aa superficiales dan anemia hemolítica y se diagnostican por electroforesis(cambia la carga eléctrica de la molécula de Hb), las restantes con cambios interiores no.

# HEMOGLOBINOPATIA S: AN. DREPANOCITICA, DREPANOCITOSIS, Ó AN. DE CÉLULAS FALCIFORMES # Etiología Es una alteración hereditaria del gen de la cadena β, que produce la sustitución del aa ácido glutámico por valina en la posición 6 de la cadena β (ß6 Glu → Val), con lo que se sustituye la Hb A por Hb S.

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En situación de hipoxemia, la Hb S forma por polimerización, unos cuerpos rígidos, insolubles denominados ‘tactoides’ en el interior del eritrocito. Estos son estructuras fibrilares, que deforman intensamente el eritrocito, haciendo que éste adquiera forma de hoz o semiluna característica, alargada y curvada (también se dice de guadaña u hoz) y que se denominan drepanocitos o hematíes falciformes. Las manifestaciones clínicas sólo aparecen cuando la HbS se somete a desoxigenación, ya que la oxihemoglobina S es funcionalmente normal.

Esta formación produce dos consecuencias: 1.- Los hematíes son más rígidos y más fácilmente hemolizables, por lo tanto hay hemólisis de predominio extravascular. 2.- Se favorecen las trombosis en órganos internos, porque los hematíes rígidos forman más fácilmente trombos, y obstruyen capilares de diferentes localizaciones con microinfartos. Estas localizaciones son: en el BAZO, en las zonas OSEAS, RENAL, y MUSCULAR en las cuáles hay crisis dolorosas y un daño progresivo en esos órganos.

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Clínica Hay dos formas de presentación: 1.- HOMOCIGOTICA Hb S/S: Significa que de los dos genes de las cadenas β, están alterados, en el cromosoma 11. Por lo tanto no se produce ninguna cadena β normal y en consecuencia, ninguna Hb A. Estas personas manifiestan la enfermedad grave con la anemia hemolítica, trombosis, crisis dolorosas (óseas, musculares, abdominales…) y complicaciones posibles como: ▪ Ulceras en piernas ▪ Infartos orgánicos, los dos más graves son el de miocardio y el cerebral. 2.- HETEROCIGOTICA (Rasgo Drepanocitico): En este caso, solo está presente un gen alterado. Los hematíes contiene más de un 50% de Hb A, es decir, hay Hb A y Hb S, por eso a este rasgo también se le llama Hemoglobinopatia A/S en condiciones normales no hay clínica, es decir, las personas son asintomáticas. Solo en situaciones de hipoxia o acidosis, infección respiratoria, enfermedades metabólicas (como la diabetes) anestesia, estrés físico muy importante etc, cualquiera de estas causas pueden desencadenar crisis drepanocíticas con hemólisis y complicaciones vasculares. Tiene una alta incidencia en personas de raza negra, debido a que los individuos, especialmente los heterocigotos, son resistentes al paludismo (malaria), de forma que estos hematíes son menos afectados por el agente productor de esta enfermedad, el plasmodium, del cual existen diferentes especies (vivax, falciparum…). Por tanto no padecen anemia ni malaria, ésta es la razón que explicaría la persistencia de este rasgo genético en esta población Diagnostico ¬ Hemograma: 1.- Es una anemia normocítica normocrómica, con anisopoiquilocitosis y presencia de drepanocitos, esquistocitos, dianocitos. 2.- Los hematíes falciformes se pueden poner mejor manifiesto incubando la sangre con un agente reductor: test de falciformación. 3.- Datos de hemólisis

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¬ Electroforesis de la Hb: Esta prueba permite detectar las anomalías hemoglobínicas. Se puede ver la aparición de bandas de Hb anormal * Homocigotos: 1.- No hay Hb A, a no ser que haya sido transfundido recientemente. 2.- Se encuentra Hb S, que puede suponer un 80 – 90 % del total 3.- Se produce un aumento de Hb F (1 – 20 %) 4.- Se produce un aumento de Hb A2 (hasta un 4.5 %) * Heterocigotos: 1.- Sí hay Hb A, que puede suponer como mínimo un 50% hasta un 70% 2.- Se encuentra Hb S, sobre un 30 %-40% 3.- La Hb F es normal 4.- La Hb A2 sufre un ligero aumento (hasta un 4.5 %)

Tratamiento 1.- Profilaxis: tratando de evitar las causas de hipoxia 2.- Régimen de transfusiones de concentrado de hematíes, el objetivo es evitar la anemia y reponer la Hb A al tiempo que se disminuye la síntesis de Hb S. Se debe mantener la Hb A en torno a un 70% 3.- Tratamiento de las crisis hemolíticas y las complicaciones vasculares. Si hay trombosis, se tratan con analgesicos y anticoagulantes. 4.- Se puede plantear el trasplante de MO (sobre todo en los homocigotos)

B) Hemoglobinopatías Cuantitativas: Son enfermedades de carácter hereditario, en las que se forman cadenas de globina de estructura normal pero disminuye cuantitativamente la síntesis de algunas de las cadenas. Se denominan TALASEMIAS y según la cadena afectada, hay diferentes variedades, entre ellas:

• α-talasemias • β-talasemias • δ-talasemias • Combinadas: β-δ talasemias • Talasemias más otra Hbpatia: • Hbpatia S -talasemias • Hbpatia C -talasemia

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# Β –TALASEMIA # Es la mas frecuente en la zona mediterránea y en concreto en nuestro país. Etiología Es de carácter hereditario, con alteración en los genes que codifican para la cadena β en el cromosoma 11. Se produce una dificultad para la síntesis de cadena β de globina, por lo que se forma menor cantidad o incluso ninguna, de Hb A. La síntesis se desvía a otras Hb normales pero que no contiene cadenas β, que son la Hb F y la Hb A2, que aumentan. Como consecuencia de esta dificultad de síntesis, tenemos que: 1.- Los hematíes poseen escasa Hb, que se manifiesta por una hipocromía y microcitosis a diferencia del resto de anemias hemolíticas y que obliga a establecer un diagnostico diferencia con la anemia ferropénica. 2.- Los hematíes presentan una carga hemoglobinica anormal, hay poca cadena β, exceso de � … Estos hematíes son destruidos más fácilmente , tanto en la MO, con una eritropoyesis ineficaz, como a un nivel periférico, con una hemólisis extravascular. Clínica Existen distintas variedades: 1.- HOMOCIGOTOS: Es la forma clínica de ß talasemia más grave y representa su estado homocigoto. Se la conoce también con el nombre de enfermedad de Cooley Están los genes de ambos cromosomas alterados, a esta forma se le denomina β-talasemia mayor o Anemia de Cooley. La cual es de gran incidencia en países como Italia y Grecia, se diagnostica desde la infancia con un síndrome de hemólisis extravascular, de anemia, ictericia y esplenomegalia. A esto se añade: ▪ Predisposición a infecciones ▪ Retraso en el crecimiento y desarrollo, con posibles alteraciones óseas (dolor, deformación) debido al aumento de actividad eritropoyetica de la MO. ▪ Con el tiempo, puede desarrollar una sobrecarga de hierro en el organismo, debido a la elevación de la sideremia por la hemólisis y al régimen de transfusiones sanguíneas. Cuando esto se considera una enfermedad, se llama “Hemosiderosis” y puede causar alteración de órganos internos, por ejemplo en el hígado, en el corazón, etc. 2.- HETEROCIGOTOS: Solo hay un cromosoma alterado. Se le llama β-talasemia menor o “minor” ó rasgo talasémico.Es la forma clínica más frecuente de ß talasemia en el área mediterránea Es muy frecuente en España, donde se considera a estas personas como portadoras del rasgo talasémico. Clínicamente es una forma bien tolerada, los pacientes son asintomáticos o presentan una anemia discreta con esplenomegalia leve, a veces en la infancia, hay cierto retraso del crecimiento o cierta tendencia a la infecciones. Con un régimen de vida adecuado, no suelen presentar problemas médicos o quirúrgicos, y suelen presentar una supervivencia normal.

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DIANOCITOS

SP: DIANOCITOS (BETA TALASEMIA MINOR)

SERIE ROJA: ANEMIAS SERIE ROJA: ANEMIAS

SP: ELIPTOCITOS (BETA TALASEMIA MINOR)

En realidad existen otras dos formas clínicas heterocigotos(en total cuatro de β -talasemia): Talasemia mínima. Carece de expresividad clínica o biológica y su hallazgo es siempre resultado de un estudio familiar. No existen, por tanto, alteraciones del VCM ni de la concentración de HbA2 y el patrón electroforético de hemoglobinas es normal. Talasemia intermedia. Cursa con un síndrome hemolítico crónico con anemia moderada o intensa, palidez, ictericia intermitente, esplenomegalia y ocasionalmente alteraciones óseas no asociadas a retraso del crecimiento corporal o gonadal. Prácticamente nunca requiere transfusiones. Diagnostico ¬ Por hemograma: Es una anemia microcítica e hipocrómica, por lo que se presta a diagnóstico diferencial de la anemia ferropénica. En la β-talasemia menor, los datos habituales son: 1.- Anemia discreta, con Hb ligeramente baja. El recuento de hematíes está poco

Disminuido, incluso puede estar normal ó ligeramente elevado lo que representa una situación particular en relación a la microcitosis

2.- La microcitosis es más uniforme que en la anemia ferropénica, con menor anisocitosis. Esto se refleja en una menor alteración del RDW 3.- Hay poiquilocitosis, con presencia caracteristica de dianocitos y eliptocitos, también puede haber esquistocitos

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SERIE ROJA: ANEMIAS

SP ⇒⇒⇒⇒ ANISOPOIQUILOCITOSIS: BETA TALASEMIA MINOR

SERIE ROJA: ANEMIAS

SP: ESQUISTOCITO (BETA TALASEMIA MINOR)

4.- Anemia de carácter regenerativo (con reticulocitos altos)

¬ Estudio del Hierro: _ Sideremia = Normal o elevada _ Transferrina= Normal _ IST = Normal o elevado _ Ferritina = Normal o elevada. Es importante realizar éste estudio y el diagnostico diferencial con la Anemia Ferropénica con el objetivo de evitar un tratamiento inadecuado de administración de hierro a estos pacientes que además de no necesitarlo, pueden padecer una sobrecarga.

¬ Electroforesis de la Hb y Cuantificación de las fracciones HbA2 y HbF.:

_ En la β-talasemia mayor: ▪ La Hb A está muy disminuida o incluso ausente ▪ La Hb F está aumentada (podría suponer más de un 50 %) ▪ La Hb A2 esta aumentada, más de un 3.5 %

_ En la β-talasemia menor: ▪ La Hb A está algo disminuida ▪ La Hb F esta normal. ▪ La Hb A2 está aumentada más de un 3.5 % (3,8%-7%)

Cuando existe también un aumento de HbF (> 2%), los criterios clínicos permiten orientar el diagnóstico hacia otras formas de ß -talasemia, especialmente la intermedia

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Tratamiento

En la β-talasemia mayor: 1.- Régimen de transfusiones de concentrados de hematíes periódicamente. 2.- Esplenectomia, la cual puede realizarse para alargar la vida media de los hematíes y disminuir el requerimiento transfusional pero no siempre es eficaz. 3.- Tratamiento de la sobrecarga de hierro, puede ser necesario si hay una hemosiderosis intensa y se realiza administrando por vía subcutánea, un quelante del hierro 4.- Eritropoyetina En la talasemia mayor e intermedia se ha ensayado con buenos resultados la administración de eritropoyetina recombinante humana (rHu EPO) a altas dosis. Es de señalar que a pesar de que los niveles plasmáticos de rHu EPO son ya de por sí elevados en ambas situaciones, el efecto de concentraciones aun más elevadas de rHu EPO produce una mejora de la eritropoyesis y disminuye la intensidad de la anemia 5.- Trasplante de MO, el cual permite prescindir de la transfusión periódica. El TMO viene siendo empleado con éxito desde el año 1982 en pacientes con talasemia mayor y los resultados obtenidos señalan una mortalidad inferior al 10% y una supervivencia media libre de enfermedad a los cinco años de aproximadamente un 90% 6.- Medicina preventiva, que incluye: ▪ Diagnostico sistemático de los heterocigotos para prevenir la transmisión de la enfermedad. Se hace con pruebas de laboratorio, con estudios familiares y con diagnostico genético mediante análisis del ADN (PCR). ▪ Diagnostico prenatal, mediante el análisis del ADN en micro muestras fetales, obtenidas del liquido amniótico mediante amniocentesis, o de biopsia de vellosidad coriónica. Si la prueba fuera positiva, habría que realizar un aborto terapéutico.

� Diagnóstico pre-implantacional y selección de embriones libres de la enfermedad. � Se ha realizado recientemente Diagnóstico pre-implantacional con una selección de

embrión libre de la enfermedad y además Histocompatible para realizar un TMO a un hermano con beta talasemia,

En la β-talasemia menor: 1.- Con un régimen de vida adecuado no suelen presentar problemas médicos o quirúrgicos 2.- En situación de descompensación debe haber una vigilancia de la anemia y de las crisis hemolíticas La supervivencia es prácticamente normal.

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3.2.- ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES: Son anemias hemolíticas adquiridas, producidas por algún factor del plasma o del sistema vascular que provoca la hemólisis. Se dividen en dos grupos: ■ INMUNES ���� Los hematíes se destruyen por la acción de Anticuerpos que se fijan a la membrana eritrocitaria. La hemólisis puede producirse por dos mecanismos: 1.- Fijación del complemento desecandenada por el Ac: En este caso, la lisis la ejerce el conjunto de factores de complemento llamado “complejo de ataque a membrana” MAC Constituido por los factores C5 – C9 2.- Aglutinación de hematíes inducida por Ac y posterior hemólisis a nivel de los macrófagos del SMF. Se pueden distinguir dos situaciones: ▪ Isoanticuerpos: Los hematíes son destruidos por Ac procedentes de otra persona de la misma especie. Aquí se incluyen dos patologías: ¬ La reacción hemolítica postransfusional: La crisis hemolítica es predominantemente intravascular por incompatibilidad de grupo, de manera que los hematíes del donante son destruidos por Ac presentes en el receptor. ¬ Enfermedad hemolítica del recién nacido: En este caso hay hemólisis de los hematíes fetales por Ac maternos que atraviesan la placenta hasta la circulación fetal. (Se estudia en la Patología Inmunológica EHRN)

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▪ Autoanticuerpos: AHAI Anemia Hemolítica Autoinmunitaria Los hematíes son hemolizados porque existe una respuesta inmune anómala que provoca la síntesis de Anticuerpos contra los propios hematíes de una persona. Se pueden clasificar atendiendo a dos criterios. 1.- Respecto a la etiología: Según este criterio, se distinguen: _ Anemia Hemolítica Secundaria: Son tipos de anemias hemolíticas inmunitarias, cuyas causas pueden ser el resultado de una enfermedad subyacente o de medicamentos. Son producidas de forma secundaria a algún factor o enfermedad. Aquí se incluyen: ▪ A infecciones: Determinadas enfermedades infecciosas cursan con esta complicación hemolítica, destacan, la mononucleosis infecciosa, producida por el virus de Epstein Barr y la neumonía por mycoplasma pneumoniae. ▪ A Neoplasias: (Cáncer) ▪ A hemopatías malignas (leucemias, linfomas…) ▪ A enfermedades del colágeno, como el lupus (LED o LES: Lupus eritomatoso sistémico o diseminado). ▪ A Otros factores: medicamentos. Algunos medicamentos desencadenan la producción de anticuerpos contra antígenos de los hematíes Ej alfa metildopa (anti- hipertensivo), y otros se fijan a la MB eritrocitaria y se comportan como antígenos(haptenos) contra los que actúan autoanticuerpos produciendo hemólisis, Ej. antibióticos (cefalosporina, tetraciclina..), anti-inflamatorios(diclofenac.) etc _ Anemia Hemolítica Primarias ó Idiopaticas: No se puede identificar la causa, se desconoce la causa.. La Anemia Hemolítica Autoinmunitaria Idiopática es responsable de la mitad de todos los casos de anemias hemolíticas inmunitarias. El comienzo de la enfermedad puede ser muy rápido y muy serio. 2.- Respecto al tipo de Ac: Se distinguen dos clases: _ Crioaglutininas (Ac Fríos): Son de clase IgM y producen hemólisis en temperaturas inferiores a 32 º C. En este caso, se puede hacer una determinación del titulo de aglutininas. _ Por Ac calientes: Son de clase IgG y producen hemólisis a la temperatura corporal (37 º C). Son mas frecuentes. Se utiliza como prueba diagnóstica un test de Coombs directo ó Prueba de antiglobulina directa, en la cual se añade el suero de Coombs, para lograr que se forme el aglutinado mediante los anticuerpos anti-inmunoglobulina (Ac anti-anticuerpo) del suero de Coombs que se unen a los anticuerpos patológicos fijados a los hematíes. Diagnóstico AHAI: Signos y exámenes. Específicamente:

• La prueba de Coombs directa es positiva. Se utiliza para detectar autoanticuerpos en la superficie de los glóbulos rojos. Una prueba de Coombs directa anormal (positiva) significa que la persona tiene anticuerpos que actúan contra sus glóbulos rojos.

• En todas las AHAI, es caracteristica la presencia de esferocitos.

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MECANISMO DE FORMACIÓN DE ESFEROCITOS EN LA AHAI

Además:

• El conteo de glóbulos rojos y de hemoglobina sérica es baja= Anemia • Los niveles de bilirrubina están elevados • La haptoglobina sérica es baja A, Hemolítica • Se presenta hemoglobina en orina • El conteo de reticulocitos es elevado= A Regenerativa

Tratamiento

El tratamiento con prednisona es el primer tipo de terapia sugerido y en caso de no mejorar la condición, se puede considerar una esplenectomía (extirpación del bazo).

Se administra terapia inmunosupresora cuando la persona no responde a la prednisona y a la esplenectomía. Las transfusiones sanguíneas, cuando se recomiendan para la anemia severa, deben realizarse con cautela, debido a que la sangre puede no ser compatible y precipitar una reacción. ■ NO INMUNES ���� En todas ellas hay una hemólisis traumática por algún factor bien sea, físico, químico, biológico, etc… presente en el plasma o en el sistema vascular. En todas es frecuente la presencia de esquistocitos. Hay diferentes causas:

▪ Mecánicas: Se produce una alteración traumática de los hematíes al circular por un sistema cardiovascular adverso, ya que el corazón o los vasos presentan alteraciones. Situaciones en las que se dan esta hemólisis. 1.- Macroangiopatias: Que son lesiones a nivel del corazón y los grandes vasos, por ejemplo en prótesis de válvulas cardiacas, válvulas alteradas, injertos vasculares…

ESQUISTOCITO: ERITROCITO FRAGMENTADO

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ESQUISTOCITOS

SP: ERITROCITOS FRAGMENTADOS (ANEMIA HEMOLÍTICA MICROANGIOPÁTICA)

SERIE ROJA: ANEMIAS

2.- Microangiopatias: Que son lesiones a nivel de pequeños vasos. Los hematíes se fragmentan al circular a través de pequeños vasos cuyo endotelio está alterado. Por ejemplo en la Hipertensión arterial, Diabetes Mellitus, Coagulación intravascular diseminada CID, Síndrome hemolítico- uremico.

▪ Infecciosas: Se deben a la acción de microorganismos o sus toxinas, como por ejemplo: _ El plasmodium (agente productor de la malaria), es un protozoo _ Bacterias que producen toxinas que se denominan hemolisinas por su acción hemolítica: Clotridium, estafilococos, estreptococos, E. Coli etc... ▪ Tóxicas: Se debe a hemólisis producidas por sustancias químicas como el plomo, el benzol, o algunos medicamentos. ▪ Secuestro en SRE (Sistema Reticulo Endotelial) : Equivale al SMF, y se refiere a la situación de hiperesplenismo que se produce cuando hay esplenomegalia, de tal manera que el bazo cuando aumenta de tamaño capta una mayor cantidad de hematíes y causa hemólisis de hematíes normales en los macrófagos, por ejemplo en una enfermedad hepática crónica. La hemólisis desaparece al tratar el proceso de base.

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