ANEMIAS H

EMOLÍTIC

AS POR

ALTER

ACIONES

DE E

NZIMAS

ERITROCITA

RIAS

H E M AT O LO G I A

E X P O N E N T E S :

A B I G A I L YA D O H U E RTA

S A N D R A R OY B E T H C H AV E Z

PA O L A A L A N I S

INTRODUCCIÓN

Anemias hemolíticas debidas a

enzimopatías de los glóbulos

rojos=hemólisis crónica: 1) No hay datos

morfológicos que sugieran

alteración de la membrana eritrocítica

2) No existe evidencia

sugestiva de trastorno en la síntesis de Hb

3) La reacción de Coombs directa

es negativa, descartando la presencia de

algún fenómeno inmunológico.

prueba que busca anticuer

pos que puedan fijarse a los glóbulos rojos y causar su destrucción

prematura.

Glucosa sustrato + importante de los GR

Metaboliza • Via glocolitica anaerobia: ciclo de

Embden-Meyerhof = 90%• Via de las pentonsas: protectora

metaboliza el resto de la glucosa

DEFICIENCIA G6PD

+ común y asociada con cuadros de anemia hemolítica.

400 millones pnas = la mayoría distribuida por cuenca del Mediterráneo, África y China.

Los varones son hemicigotos y tienen un solo tipo de enzima

Las mujeres pueden ser heterocigotas en el caso de que hereden dos genes diferentes.

GEN

HEMOLISIS ASOCIADA A DEFICIENCIAS DE ENZIMAS GLUCOLÍTICAS

Enzimopatías del metabolismo

glucolítico del eritrocito

dificultan la formación o

utilización del ATP

disminuye la capacidad energética deleritrocito éste envejece prematuramente y eseliminado de la circulación sanguínea por elsistema fagocítico mononuclear (SFM).

CICLO DE EMBDEN-MEYERHOF

• piruvatocinasa (PC)• hexocinasa (HC)• isomerasa del fosfato

de glucosa (GPI)• fosfofructocinasa

(PFC)• aldolasa (A)• isomerasa del fosfato

de triosa (TPI)• fosfogliceratocinasa

(PGC)

Enzimas que

producen

anemia

VIA GLUCOLITICA ERITROCITARIA

La glucosa se convierte en lactato

ATP fuente de energía de los GR (vida 100 a 120 días

ATP responsable de muerte de hematíes normales

FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMOLISIS

Anormalidades de la

membrana eritrocitica

Se vuelve rígida

Impide el desplazamie

nto

Microcirculación genera su muerte

FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMOLISIS

ATP intracelular insuficiente no mantiene las

funciones de la membrana celular

No refleja la disminución de ATP

en los eritrocitos circulantes

1. Células deficientes se destruyen y no

circulan2. ATP de

reticulocitos es alto en el proceso

hemolitico

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Px afectados tiene anemia hemolítica crónica no esferocitica

(AHCNE)

Anemia normocitica normocromica con reticulocitosis

y grados variables de hiperbilirrubinemia no conjugada

Aumenta con infección viral • Incremento de hemolisis, eleva el grado

de reticulocitocis e ictericia• Crisis aplasica: reducción en la

proporción de reticulocitos sin cambio apreciable de la ictericia

DIAGNOSTICO

Prueba de Coombs Espectrofotometrica

Investigar

TRATAMIENTO

I mg diario Esplenectomía

DEFICIENCIA DE PIRUVATOCINSASA (PC)

Enzima que cataliza una de las etapas +

importantes de la glucólisis transformando

el fosofenolpiruvato (PEP) a piruvato,

proceso en que se produce una molécula

de ATP.

Tetrámero (230 kDa) codificado x 2 genes: PC-

LR y PC-M.

El gen PC-LR codifica dos enzimas:

PC-R (eritrocitos) PC-L (hígado

DEFICIENCIA DE PIRUVATOCINSASA (PC)

A medida a que un glóbulo rojo deficiente de PC envejece hay una progresiva reducción de la

glicólisis que va en paralelo a la gradual degradación de la enzima lo que lleva a una

depleción de ATP y a hemólisis.

Se observa un acúmulo de productos glicolíticos intermedios proximales al déficit enzimático

en la mayoría de los casos como es el 2,3 difosfoglicerato o el 3 fosfoglicerato lo que

ayuda a confirmar el diagnóstico.

DEFICIENCIA DE PIRUVATOCINSASA (PC)

LABORATORIO CITOMETRIA Hemoglobina entre 6 a

12 g/dlReticulocitosis

Moderada macrocitosis (VCM:98-105 fl)Disminución de la vida media eritrocitariaEquinocitosis

Ausencia de esferocitos circulantes y fragilidad osmótica normal.

BIOQUIMICA Moderada bilirrubinemia conjugada

Aumento de 2,3 DPG y PEP

Disminución: Haptoglobinemia ATPLactatoPiruvato

DEFICIENCIA DE PIRUVATOCINSASA (PC)

CLINICA

DEFICIENCIA DE PIRUVATOCINSASA (PC)

TRATAMIENTO

DÉFICIT DE HEXOCINASA (HC)

Primera enzima de la vía glucolítica

Regula el consumo de glucosa

Disminuye rápido al envejecer los eritrocitos

Niveles de 2,3-DPG normales o bajos

3 genes codifican: HC1, HC2 y HC3.• HC1:enzima eritrocitaria

DEFICIENCIA DE ISOMERASA DEL FOSFATO DE GLUCOSA (GPI)

Tercer lugar

Pacientes requieren transfusio

nes repetidas

Se puede complicar con: • Crisis

hiperhemoliticas y aplasicas

Existe:• Anisocitosis• Poiquilocitos

is• Policoromasi

a• Células

rojas nucleadas

DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOCINASA (PFC)

Isoenzima tetramerica compuesta de combinaciones variables de subunidades M, L Y P

Eritrocitos contienes cantidades iguales de subunidades M Y L • Forman 5 isoenzimas: M4, M3L1, M2L2, ML3 y L4

Síndrome de AHCNE relacionada con miopatías• Síntomas musculares:

DEFICIENCIA DE ALDOLASA

Primer caso en un hijo de primos

hermanos: herencia

autosomica recesiva

Anemia hemolitica moderada

Hepatomegalia con deposito de

glucógeno

Retraso psicomotor

Se desconoce el mecanismo de

hemolisis

DEFICIENCIA DE ISOMERASA DE FOSFATO DE TRIOSA (TPI)Deficiencia de isomerasa de l fosfato de

triosa (TPI)

DEFICIENCIA DE FOSFOGLICERATOCINASA (PGC)Codificada x 2

genes situados•Cromosoma 19 (PGC testicular)

•Ligado al cromosoma X (Xq13) Afecta

varones homocigotos

AHCNE = transfusiones

Hemolisis vascular x

infecciones

Inicia a las 4 años

Mujeres heterocigoto

s asintomática

s.

HEMOLISIS ASOCIADA A DEFICIENCIA DE ENZIMAS DE LAS PENTOSAS

VÍA DE LAS PENTOSAS

Se inicia con la conversión de la G-6-P a G-6-fosfogluconato

La nicotinamida reducida (NADPH) junto con la glutatión reductasa (GR) convierte el glutatión oxidado (GSSG) a la forma reducida (GHS)

VÍA DE LAS PENTOSAS

Es vital para la integridad de los glóbulos rojos

Constituye la única fuente de nicotinamida reducida

El GSH protege a los eritrocitos de agentes oxidantes que se producen durante algunas infecciones o por contacto con sustancias químicas

FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMÓLISIS

La hemoglobina se oxida primero a meta-hemoglobina y después a sulfahemoglobina dando lugar a los cuerpos de Heinz que se pegan a la menbrana celular

La hemólisis inducida por oxidantes está relacionada con la deficiencia de la G-6-PD eritrocítica

DEFICIENCIA DE G-6-PD ERITROCÍTICA

Es la más común de las deficiencias enzimáticas del eritrocito asociada con cuadros de anemia hemolítica

HISTORIA

Las primeras descripciones aparecieron en el siglo XIX

La identificación bioquímica de la deficiencia se hizo en 1950

VARIANTES BIOQUÍMICAS

Los criterios usados para definir una variante como distinta a las demás son:

• Utilización de sustratos

• Km para diferentes sustancias

• Estabilidad al calor

• Curva de pH

La primer variante descrita en México fue la G-6-PD

VARIANTES 1. G-6-PD B. Es la enzima normal y no se

asocia con problemas de la hemólisis

2. G-6-PD A+ se halla en 20% de los negros estadounidenses, tiene actividad casi normal y no se relaciona con la hemólisis

3. G-6-PD A- tiene sólo 15% de actividad enzimática normal y se asocia con cuadros de anemia hemolítica

4. G-6-PD mediterránea. Es la más común en la raza blanca, se asocia a problemas hemolíticos

NATURALEZA DEL DEFECTO ENZIMÁTICO

Conforme los eritrocitos envejecen disminuye la actividad de G-6-PD

En sujetos con la variante A- hay inestabilidad de la enzima por lo que las células jóvenes tienen actividad relativamente normal.

GENÉTICA El gen que codifica para la G-6-PD está

situado en el brazo corto del cromosoma X, por lo que los varones son hemicigotos y tienen un solo tipo de enzima

Mientras que las mujeres pueden ser heterocigotas

Como se trata de un gen recesivo, la gran mayoría de los individuos afectados son de sexo masculino y sólo en ocasiones una mujer manifiesta la enfermedad

MANIFESTACIONES CLÍNICASCasi todos los individuos con deficiencia de G-6-PD son

básicamente sanos y sufren crisis de anemia hemolítica al ingerir ciertos alimentos como las habas

Las infecciones virales pueden precipitar una crisis hemolítica

Las crisis de anemia hemolitica se generan por destrucción intravascular de eritrocitos y producen anemia súbita, reticulocitosis, ictericia, hemoglobinuria y esplenomegalia

DIAGNÓSTICO Después de una crisis hemolítica el dx se

dificulta debido a:

1. Pueden haberse recibido transfusiones de sangre

2. Es posible que se hayan destruido los eritrocitos deficientes y persistan de preferencia los que tienen concentraciones normales de la enzima

Hay que dejar un tiempo prudente para llevar a cabo las pruebas de laboratorio.

DEFICIENCIA DE GLUTAMIL-CISTEIN-SINTETASA Y DE GLUTATIÓN SINTETASA

El GSH se sintetiza en dos pasos.

1. Se forma el dipéptido glutamil-cisteína de acido glutamico y cisteina, catalizado por la glutamil-cistein-sintetasa.

2. Se añade glicina para completar el tripéptido, catalizdo por la sintetasa del glutatión

DEFICIENCIA DE GLUTATIÓN REDUCTASA

Es poco frecuente

Se hereda en forma autosómica recesiva

Clínicamente el cuadro es muy similar al de la deficiencia de G-6-PD con destrucción intravascular de eritrocitos causada por algunas sustancias químicas

HEMOLISIS ASOCIADA A

ANORMALIDADES ERITROCITICAS DEL METABOLISMO DE

NUCLEOTIDOS

Interés por el estudio del metabolismo intraeritrocítico de los nucleótidos surgió por el conocimiento de que algunos de ellos, inosina y adenosina, eran capaces de mejoras la viabilidad de la sangre almacenada en los bancos para propósitos de transfusión sanguínea.

DEFICIENCIA DE PIRIMIDINA 5´-NUCLEOTIDASA

El ARN ribosomal es degradado en los reticulocitos normales a nucleotidos-5´.

No son difusibles y desfosforilan por Pir 5´-N para atravesar = membrana celular.

Reticulocitos con deficiencia de esta enzima, acumulan cantidades importantes de ARN ribosomal parcialmente degradado, se observa : punteado basófilo grueso = extendidos de sangre teñidos con colorante de Wright.

+ frecuente de las enzimopatías en esta vía metabólica = patrón de herencia es autosómico recesivo.

HB: 8 y 10g/dL con reticulocitos de 10%.

Requerimientos transfusionales: *B

Esplenectomía: poca utilidad.

EXCESO DE ADENOSINA DESAMINASA (ADA)

Es la enzima que convierte la adenosina a inosina.

Deficiencia de ADA en linfocitos produce una forma autosómica recesiva de inmunodeficiencia combinada grave , no se acompaña de anemia hemolítica

1eras enfs. Hereditarias; tratado con éxito mediante

terapéutica génica.

Existe una anemia hemolítica muy infrecuente =esta ligada a aumento en la cantidad de ADA en lo G.R

Hereda = autosómica dominante.

Magnitud discreta y hay esplenomegalia ligera e ictericia intermitente.

¿Mecanismo? ¿Por qué la anemia?

DEFICIENCIA DE ADENILATOCINASA (AC)

Cataliza la interconversión de AMP, ADP y ATP.

Hereda= autosómica recesiva.

Asociado anemia hemolítica de intensidad moderada, excepción pone duda la relación causa-efecto entre la deficiencia y la anemia

Conocerse mas px antes de estar ciertos de la consecuencia clínica de la deficiencia de AC.