anemias hemolíticas hiperproliferativas - unime

Anemias Hemolíticas

Hiperproliferativas

• São doenças genéticas que cursam com a redução da meia vida do eritrócito no SP;

• Achados Clínicos – Anemia; – Icterícia; – Hepatoesplenomegalia; – Hiperplasia eritróide (Hipoplasia à aplasia)

• Achados Laboratoriais – Hemólise (intra ou extravascular); – Bilirrubina indireta e LDH sérica ; – Haptoglobina sérica ;


Achados Laboratoriais

• Anemia: • Índices Hematimétricos: VCM, HCM, RDW;

• Normocítica: Anemia Falciforme; • Microcítica: Talassemias a ou b; • Macrocítica: discreta nas crises reticulocitárias; • Hipocrômica;

• Reticulócitos: aumentado (VN: 0,5 a 1,5%); – Mielograma (MO): hipercelular, relação G/E baixa ou

invertida; – CRC: Ht x Ret.

45 • Hemoglobinemia/ Hemoglobinuria • Hematoscópia: morfologia da Hm.

Classificação Anemias Hemolíticas

• Corpusculares (genética) : – Membranas eritrocitárias; – Hemoglobinopatias; – Enzimopatias; – HPN;

• Extra-corpusculares (adquirida): • Autoimunização:

– Drogas, Lupus, Linfoproliferativas, Neoplasias • Iso ou Alo-imunização:

– Anemia Hemolítica do RN: DHRN, Eritroblastose Fetal;

– Transfusão incompatível; • Mecânica, infecciosas: Microangioática, malária,

PTT, válvulas.

Esferocitose Hereditária

• Anemia genética com esplenomegalia; • História familial • Defeito: mutações nas cadeias a e b da espectrina, outras

alterações da banda 3 e 4.2 e da bomba de Na+ e K+; • Hemograma

• Anemia: leve, moderada, acentuda; • Microscopia: esferócitos (20%) ou 3+; • RDW: normal ou discretamente ↑; • Reticulócitos: ↑;

• Sub ou ictéricia; • MO: hiperplasia eritróide;

• Diagnóstico confirmatório: teste de fragilidade osmótica. • Tratamento: esplenectomia?

Esferocitose Hereditária

Anemias Hemolíticas Corpusculares Doença Alteração Formas

Eliptocitose Espectrina Banda 4.1

Eliptócito Esferócito

Estomatócito Acantocitose Apolipoproteína B Acantócitos

Esferócitos Piropoiquilocitose

(negros) Espectrina Muito variável

(aquecido a 46ºC) Estomatocitose Bomba de Na+/K+ Estomatocitose

Xerocitose/ Hidrocitose (rara)

Bomba de Na+ e K+

Esquizócitos

Enzimopatias

• Glicose-6-Fosfato Desidrogenase (Via das pentoses) • Doença genética ligado ao cromossomo X, homens (homo)

e mulheres (hetero); Mutação gênica: >400 variantes enzimáticas;

• Afro-Americanos: estimada freqüência de 10%; • Esta via produz NADPH responsável por manter o

sistema redutor (GSH) em estado reduzido; • Sintomas sob stress oxidativo: drogas, fava e infecções; • Precipitados de Hb: corpos de Heinz Hm (removidos

baço); • Quadro clínico: anemia hemolítica (classe I, II, III-

negros); • Tratamento: evitar estrese oxidativo • Drogas: AAS, vit. C, cloranfenicol, sulfametoxazol.

• Laboratório: • Anemia: normocítica e normocrômica; • Corpos de Heinz (Supra-Vital); • Teste de triagem: Brewer; • Teste Confirmatório: Dosagem da enzima; • Biologia Molecular (PCR) mutação?;

– Variante G-6-PD africanos; – Variante G-6-PD Mediterrâneo.

Corpos de Heinza

Enzimopatias

Corpos de Heinz

Deficiência Piruvato-Quinase (Via glicolítica)

Enzimopatias Via Glicolítica

Enzimopatias Via das Pentoses

Enzimopatias Metabolismo de

Nucleotídeos Glutation redutase Glutation oxidase Glutation sintetase

Hexoquinase Fosfofrutoquinase

Adenilatoquinase Pirimidina 5’ nucleotidase

• Transmissão genética complexa • Muitas variantes; • Produto da via: 2,3-DPG ↑↓; • Produção de ATP: ↓; • Achados Clínico/Lab: anemia hemolítica, esplenomegalia, alterações ósseas, Hm normais SP, deficiência da enzima

• Doenças genéticas: caráter dominante – Estruturais: alteração na

seqüência de aa da globina • Ex.: HbS, HbC, HbE, Hb D

– Síntese: redução ou ausência de síntese de cadeias globina

• Ex.: Tal-a, Tal-b

Hemoglobinopatias Hemoglobinas Humanas

Hb Composição Quantidade

A a2b2 95/98%

A2 a22 1,5/3,5%

F a22 0,5/1,0%

Gower1 22 embrionárias

Gower2 a22 embrionárias

Portland 22 embrionárias • Cromossomo 11 – 5’ – 2 – 1 – a2 – a1 – a2 –a1 – 1 – 3’ • Cromossomo 16 – 5’ - - A - G - b - - b - 3’

Anemia Falciforme

Drepanócito Polimerização da Hb S

Ca, K, O2

Anemias Hemolíticas Hereditariedade

• Formas de apresentação da doença – Homozigoto: mais grave; – Heterozigoto (traço AS – 8%): menos grave ou assintomático; – Associado a outras alterações: HbSC, Talassemia a ou b,

• Outras hemoglobinas anormais • Hb C, Hb D, Hb E; • Hb elevada afinidade pelo O2: HbM; • Hb instáveis: Hb Koln.

• Aconselhamento Genético.

Anemia Falciforme

Achados laboratoriais:

• Hemograma: anemia normocítica hipocrômica, pecilocitose (codócitos, esquizócitos, crenada, eliptócitos, drepanócitos), policromatofilia, pontuado basófilo, corpúsculos de Howell-Jolly, eritroblastos;

• Mielograma (MO): hiperplasia eritróide, relação G/E alterada;

• Reticulócito: elevado.

Diagnóstico Laboratorial • Eletroforese de Hb:

– Perfil SS; – pH ácido e alcalino (Hb S e D);

• Teste de falcização: pos; • Polimorfismo: haplótipos (CAR, Benin, Senegal); • Diagnóstico Pré-natal: aconselhamento genético; • Triagem neo-natal: teste do pezinho (portaria 822/01);

Eletroforese

em pH Alcalino

Eletroforese em pH Ácido

HPLC

Talassemias

• Talassa: mar, aenemia: anemia • Descrita em 1925: Thomas Cooley & Pearl Lee observou anemia

grave c/ esplenomegalia e alterações ósseas em crianças que vivam próximas ao mar Mediterrâneo (Anemia de Cooley ou Tal b major);

• Surge no 1º ano de vida: substituição da Hb F pela HbA1; • Principais a e b; • Hb Lepore: deleção parcial e fusão dos genes e b; • Persistência Hereditária de Hb F: mutações nos genes e ; • Alterações genéticas mais comuns:

• Mutações pontuais: Hb CS (Constant Spring); • Deleções: a3,7 e a4.2, MED, 20.5Kb; • Rearranjos complexos: cromossomo 16 truncado;

» Recombinação ilegitíma; » Translocação recíproca;

Talassemia Beta

• Produção comprometida das cadeias globinícas Beta

• Tal b0: ausência de síntese – Homozigoto - b0/b HbA1 ausente; – Heterozigoto - b0/b (Tal b minor): anemia intermediária

presença de Hb A1; • Tal b+: síntese parcial

– Homozigoto - b+/b+ (Tal b major): anemia intermediária, presença de Hb A1;

– Heterozigoto - b/b+ (Tal b minor): portador silencioso; • Associação b0/b+: anemai grave, semelhante a anemia de

Colley.

Talassemia Beta major

• Indivíduo 18 anos; • Hepatoesplenomegalia; • Infecções; • Retardo no desenvolvimento

• Estrutural; • Gonodal;

• Tratamento: Tx MO, suporte, transfusão (anterior a 01 ano de vida);

•Transfusão: hemocromatose • Quelantes

• Desferrioxamina (IV); • Diferiprone (VO).

Talassemia b major

Alterações Ósseas – Rosto de Roedor

Talassemia Beta

• Associações: – b0/bS: anemia semelhante a AF – b+/bS: Mediterrâneo semelhante a AF, mais discreta,

em negros bem discreta; – Outras talassemias: /b: Hb Lepore, clínica variável,

homozigótica semelhante a anemia de Colley;

• Persistência Hereditária de Hb F – Homozigótica: 100% de Hb F (pancelular); – Heterozigótica: (heterocelular)

Talassemia Beta maior

• Hemograma

• Hm: ↑

• Hb, Ht: ↓

• VCM N/ ↑, HCM ↓

• DRW: N ou ↑

• Diagnóstico confirmatório EHb: talassemia b (aumento Hb A2 e Hb F);

Talassemia Alfa Denominação Genótipo Aspectos Hematológicos

Talassemia a0/1

Homozigoto (--/--)

+ 100% de Hb Bart’s (4) Síndrome da Hidropsia Fetal

Heterozigoto (--/aa)

5-10% de Hb Bart’s ao nascer, microcitose e hipocromia discretas;

Talassemia a +/2

Homozigoto (-a /-a)

Similar talassemia a1 heterozigótica;

Heterozigoto (-a/aa)

0 a 3% de Hb Bart’s ao nascer, alterações hematológicas minímas ou ausentes;

Associação a1 e

a2

(--/-a)

25-50% Hb Bart’s ao nascimento, 5-30% de Hb H (b4) na vida adulta – Doença da Hb H

• Hb de Costant Spring: mutação pontual, anemia microcítica e hipocrômica de moderada a grave.

Achados Laboratoriais

• Talassemia Alfa e Beta – Homozigótica – Heterozigótica – Anemia microcítica hipocrômica – RDW NORMAL ou discretamente ↑;

• Diagnóstico diferencial de Anemia Ferropriva; – Microscópia: codócito, pontuado basófilo,

policromatofilia, pecilocitose; – Reticulocitose; – Mielograma: hiperplasia com eritropese ineficiente G/E

alterada; – Diagnóstico confirmatório

• Biologia Molecular (PCR): talassemia a.

Talassemia Alfa Heterozigótica

• Anemia microcítica hipocrômica diferenciar de AF (RDW)

• Doença clonal adquirida resultante de mutação na stem cell (GPI); • Mutação ocorre no gene pig-a (cromossomo X); • GPI liga tanto o CD-59(MIRL) e CD-55 (DAF); • A deficiência da GPI torna a Hm sensível a hemólise intra-vascular em pH ácido, mediada por complemento; • Desencadeada: radiações, infecções virais, substâncias tóxicas (benzeno); • Estadiamento da doença (estado pré leucêmico):

• Estádio I: doença latente; • Estádio II: doença protraída; • Estádio III: doença clássica (dor lombar, hemólise e urina escura pela manhã); • Estádio IV: doença em remissão.

Hemoglobinúria Paroxística Noturna

Diagnóstico Laboratorial

• Anemia hemolítica: CD negativo; • Outras citopenias:

– Leuco (infecções) e plaquetas (tromboses); • Hemoglobinemia/Hemoglobinúria; • Microscopia: macrócitos; • Mielograma: hiperplasia da MO

– Reação de Perls (MO e SP neg/ urina pos); – Ferropenia por perda;

• Diagnóstico confirmatório: – Teste da Sacarose; – Teste de Ham; – Citometria de Fluxo: I (Hm normais), II (Hm c/

pouca GPI), III (Hm sem GPI).

• Destruição das Hm por agentes externos – Anemias Hemolíticas Imunológicas

• Auto-imune: auto-Ac; • Iso ou alo-inumização:

– Transfusão; – Gravidez: Eritroblastose Fetal, DHRN;

• Drogas; – Anemias Hemolíticas Não - Imunológicas

• Mecânica: próteses, válvulas, microangiopática; • Tóxica: veneno; • Infecciosa: malaria


Doença Hemolítica do RN

Hidropsia Fetal em RN


Extra-Corpusuculares

Microangiopatia Malária

Anemia Hemolítica Imunológica

• Mediada por Ac (IgG/IgM) • Auto-imune: doenças auto-imunes; • Alo-imune: transfusão, gravidez;

• Tipos • IgM: Ac completo, frio, reage a TA, pentamérico, ativa

complemento, resposta imediata, fase aguda; • IgG: Ac incompleto, quente, reage a 37º, monomérico,

resposta crônica, ligado a Hm retirado no baço; • Hemólise

• Aguda: limitada ao processo; • Crônica; • Idiopática;


• Anticorpos – Infecções virais (MI, CMV, sarampo, gripe); – Doenças reumáticas (LES, AR); – Doenças linfoproliferativas: Linfoma, LLC; – Doenças mieloproliferativas: LMA, LMC; – Carcinoma e neoplasias; – Drogas:

• Imune-complexos (haptenos): depositado na superfície da Hm (penicilina, cefalosporina);

• Auto-Ac: alfa-metildopa (Aldomet); • Ac anti-droga: reação cruzada com estrutura

semelhante presente na superfície da Hm (AAS); • Droga fixa à superfície da Hm: Ac direcionado contra

o Ag (estreptomicina).


• Comuns em adultos – Crianças;

• Achados Clínicos – Anemia; – Esplenomegalia; – Ictéricia; – Sinais e sintomas da doença de base;

• Provas de Coombs (1945) – Detecção de Ac incompletos (IgG); – Coombs Direto: presos à superfície da Hm; – Coombs Indireto: livres no plasma ou soro;

• Tratamento: corticóide e imunossupressores.

Anemias Imunológicas

Coombs direto Coombs indireto

Anemia Imunológica

• Achados Laboratorial • Anemia: Hb 7 a 10g/dL; • Aglutinação/ Rouleaux; • Poiquilocitose; • Esquizócitos e esferócitos; • Eritroblastos; • Haptoglobina: baixa; • Plaquetopenia; • MO: hiperplasia

– Relação G/E: invertida

anemias hemolíticas hiperproliferativas - unime

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