¿qué papel juegan las sulfonilureas en el tratamiento de ......insulina como factor aterogénico...

¿Qué papel juegan las sulfonilureas en el tratamiento de la DM2?

Dr. Luis Felipe PallardoServicio de Endocrinología

Hospital Universitario La Paz Madrid

I Reunión de Diabetes y Obesidad. SEMI. Palma de Mallorca (Febrero 2007)

En la práctica clínica podemos disponer de diferentes alternativas para el tratamiento de la diabetes tipo 2, pero a veces la elección no es sencilla

Sulfanilureas

• Bases fisiopatológicas del tratamiento de la DM2

• Efectividad terapeútica• Efectos secundarios

* hipoglucemia * aumento de peso * afectación cardiovascular

• Fracaso terapeútico• Papel actual en el tratamiento de la DM2

Susceptibilidad genética

Resistencia insulínica ⇑

Malnutrición intrauterina (bajo peso nacimiento)

*Edad *Obesidad *Sedentarismo

Intolerancia glucídica

Diabetes mellitus tipo 2

Función célula beta (⇓ insulina)

*Defecto genético *Depósito amiloide*Glucotoxicidad*Lipotoxicidad

Anormalidades de la función de la célula beta en DM2

– Alteración secreciónpulsátil de insulina

– Aumento secreciónproinsulina

– Pérdida de la 1ª fase de respuesta insulínica.

– Alteración 2ª fase de respuesta insulínica

– Pérdida progresiva de masafuncional de células beta y apoptosis

Comida mixta NormalDM2

*p<0.05.Buchanan TA. Clin Ther. 2003;25(suppl B):B32–B46; Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231–1239; Quddusi S et al. Diabetes Care. 2003;26:791–798; Porte D Jr, Kahn SE. Diabetes. 2001;50(suppl 1):S160–S163; Vilsbøll T et al. Diabetes. 2001;50:609–613.

Insu

lina

(pm

ol/L

)

**

500

400

300

0 60 120 180

200

100

0

(min.)

Alteraciones de la célula beta en diabéticos tipo 2

0

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,06

0,07

OB(ND) OB(D) NOB(ND) NOB(D)

Replicación

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

OB(ND) OB(D) NOB(ND) NOB(D)

Apoptosis

OB: obesidad D: diabetes NOB: no obesidad ND: no diabetes

*

*

(N: 124 autopsias) DiabetesButler AE et al. Diabetes 2003;52: 102

La historia de las sulfonilureas comienza…………

Janbon , Loubatières (Montpellier) (1942)

Estructura química sulfonilureas

insulina (exocitosis)glucosa

GLUT-2

glucokinasaG-6-P

metabolismo

⇑ ATP / ADP K+

SUR-1 SUR-1

influjo Ca++

despolarización

gránulos insulina

(Kir 6.2)SULFANILUREAS

Canal KATP

Mecanismo acción sulfonilureas

Sulfanilureas





Efectividad antidiabéticos oralesLebovitz (2001)

Antidiabéticos orales y factores de riesgo cardiovascular

SU REP MET IG PG RGPeso ⇑⇑ ⇑ ⇓ ⇔ ⇑ ⇑Insulina ⇑⇑ ⇑ ⇔ ⇓ ⇔ ⇓ ⇔ ⇓ ⇔ ⇓TG ⇔ ⇔ ⇓ ⇔ ⇓ ⇓ ⇔LDL-C ⇔ ⇔ ⇓ ⇔ ⇔ ⇑HDL-C ⇔ ⇔ ⇔ ⇔ ⇑ ⇑

SU: sulfonilureas. REP: repaglinida MET: metforminaIG: inhibidores glucosidasas PG: pioglitazona RG: rosiglitazona

ANTIDIABETCOS ORALES Y FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

Lebovitz (2001)

Sulfanilureas





Incidencia anual de hipoglucemias

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

%

Graves

Clorp.Gliben.Insu.Metfor.

0

5

10

15

20

25

30

35

%

Totales

Clorp.Gliben.Insu.Metfor.

UKPDS (34) (1998)

Tratamiento con sulfanilureas. Hipoglucemias

0

2

4

6

8

10

%

Glimepirida Gliclazida

0

5

10

15

20

25

30

35

%

Glibenclamida GlimepiridaSchernthaner G et al. Eur J Clin Invest 2004;34:535

Riddle et al. Diabetes Care 2001;50(suppl.2):A129

Frecuencia de hipoglucemias

GlimepiridaGliclacida

GlibenclamidaClorpropamida

Glipizida

Incremento de peso con sulfonilureas

0

2

4

6

8

ConvencionalMetforminaSulfanilureasInsulina

Kg

*seguimiento 9 años

UKPDS (1998)

Mortalidad cardiovascular (UGDP ,1970)

¿El tratamiento con sulfanilureas favorece la morbi-mortalidad cardiovascular?

Actividad a nivel de miocardio y c. musculares lisas vasculares ( SUR-2 A, SUR- 2B)

Hiperinsulinismoendógeno

Complicaciones cardiovasculares

Sulfanilureas

Canales KATP cerrados

Miocardio (SUR-2A)

C. muscular lisa (SUR-2B)

(+)

Canales KATP abiertos

< contractilidad < consumo O2> arritmias ventr.

> vasodilatación

Isquemia

“Adaptación a la isquemia“ < tamaño infarto > función miocardio

SULFANILUREAS(-)

“Ischemic preconditioning” (I P) ó adaptación a la isquemia

Bloqueo de canales K ATP a nivel de páncereas (SUR-1) y miocardio (SUR-2 A). Gribble FM , Reimann F. Diabetologia 2003;46:875

Canales abiertos

Canales cerrados

Nicorandil →Apertura canales KATP

Interferencia de distintas sulfonilureas con acción del nicorandil (activador de canales SUR2A y SUR2B ). Reimann F et al. Diabetes 2001;50:2253

¿Existe “in vivo” una inhibición por sulfanilureas del proceso de “ischemic preconditioning” (I P)

miocárdico?.

1. Estudios experimentales en animales ( glibenclamida).(+)Gross (1992),Toombs (1993)…

2. Estudios experimentales en humanos ( glibenclamida aislada ó vs. glimepirida ó insulina)(+)Tomai (1994) , Klepzig (1999) ,Scognamiclio (2002), Lee , (2003)

3. Estudios clínicos .* Mortalidad tras infarto de miocardio .(+) Garrat (1999) (-) Jollis JG (1999), Halkin (2001), Danchin (2003)

Mortalitad temprana en DM2 con IAM y angioplastiaprimaria tratados con sulfanilureas

0

5

10

15

20

25

30

%

SULF No SULF

Mortalidad hospitalariaMortalidad hospitalaria

OR (95% CI)

SULF 2,53 (1,13-5,6)

Fracción eyección (<40%)

7,46(1,6-33,4)

CABG previa 3,81(1,35-10,7)

Edad 1,05(1,009-1,09)

185 DM2 (angioplastia con “balón”). Sulfanilureas (n:67). No sulfanilureas (dieta y/o insulina) (n:118).

Garratt KN et al. JACC 1999;33:119

OR: 2,77

Morbimortalidad hospitalaria en DM2 ancianos con IAM

0

10

20

30

40

50

60

%

Fallocardíaco

Shock Parada Muertehosp.

Muerte30 días

Sulfa.Insul.

Estudio retrospectivo (n: 64171 ).

Jollis JG et al. Am Heart J 1999;138: S376

0.01

Insulina como factor aterogénico

• Relación en estudios epidemiológicos en no diabéticos entre insulina y enfermedad cardiovascular (ECV) (Helsinki Study,1985,París Study, 1988, Quebec Cardiovascular Study, 1996..)

• Relación entre péptido C y ECV en DM2 (Schwabing Study1985)

• Relación patogénica entre hiperinsulinismo /IR y factores de riesgo (dislipemia, PAI-1, HTA?)

• Acción vascular de la insulina (síntesis parietal lipídica, actividad células musculares lisas..)(Stout,1990)

• Reestenosis post-angioplastia e hiperinsulinemia(Osanai,1998).

Hiperinsulinismo / AterosclerosisDificultad de interpretación

• Metodología (proinsulina vs. insulina)• Hiperinsulinismo vs. Insulinorresistencia• Hiperinsulinismo vs. otros factores de riesgo

cardiovascular asociados (HTA, dislipemia..)

Acción insulinica en situación de insulinorresistencia

Acción proaterogénica

Bonadonna (2004)

Hiperinsulinemia vs insulinorresistencia y aterogénesis

Comparación de complicaciones con diferentes tratamientos intensivos en DM 2

UKPDS (1998)

0 10 20 30 40 50

Eventos

Mort.DM

Mort.total

IAM

ACVA

Microv.

Total/1000 pacientes-año

Clorpr.Gliben.Ins.

No diferencias entre tratamientos

Tratamiento intensivo con metformina o sulfonilureas/insulina en DM2 obesos vs. tratamiento

convencional(dieta /ejercicio)

-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50

Red

ucci

ón r

iesg

o (%

)

Mor.Dia. Mor.Tot. Eventos IAM ACVA

METFSU/INS

**

**

UKPDS (1998)

Mortalidad en diabéticos tipo 2 tratados con antidiabéticos orales.

0

10

20

30

40

50

60

%

Mort.total Mort.CV Mort.total

SUMETSU+MET

Grupo total Insuficiencia cardíaca

+ 12 272. DM2. Seguimiento 2,1 años. Johnson JA. Diabetes Care 20002;25:2244. Eurich DT. Diabetes Care 2005;28:2345.

Mortalidad total y cardiovascular en pacientes con DM2

0

5

10

15

20

25

%

Mort. Total Mort. CV

SUMETSU+MET

Escocia .N=5370 pacientes. Seguimiento 8 años. Evans JMM et al. Diabetologia 2006; 49:930.

Morbi-mortalidad cardiovascular(Estudio ADOPT)

0

1

2

3

4

5

%

ECVtotal

ECVgrave

IAM fatal IAM nofatal

IC total

Rosi.Metf.Glib.

*

*

N: 4370 pacientes. Seguimiento: 4 años

Kahn et al. N Engl J Med 2006; 355:2427

Evolución “stent” coronarioTratamiento con glitazonas

44,7

11,4

010

2030

4050

Placebo Rosiglitazona(4 mg)

Res

teno

sis

(%)

P LA CEBO MF/SU/INS0,59 0,64

Choi SA et al. Diabetes 2003;52 (supl.1):82OR(Seguimiento: 6 meses / 73 DM2)

Estudio de progesión de cardiopatía isquémica•Revascularización coronaria precoz y control glucémico estricto vs. control glucémico estrico

•Fármacos insulinosensibilizadores (glitazonas) vs. insulina ó fármacos insulinosecrtetores

Circulation 2003;107:636

Sulfanilureas





Evolución tratamiento DM2

05

101520253035404550

%

Dieta INS SU METF

Pacientes con monoterapia y HbA1c < 7 %

3 años6 años9 años

UKPDS 49. JAMA 1999;281: 2005

UKPDS (1998)Holman R R. Metabolism 2006; 55 (supl.1): S2

Fracaso terapeútico de las sulfanilureas

Fracaso terapeútico de las sulfanilureas añadidas a metforminaUKPDS (1998) Holman R R. Metabolism 2006; 55 (supl.1): S2

Valoración de función de célula beta tras tratamiento a largo plazo con AO. ADOPT Study

GL

MFRG

GLMFRG


Morfología de islotes humanos en DM2 en relación con tipo de tratamiento.

n: 124 autopsias DM2

Butler AE et al. Diabetes 2003;52: 102

Apoptosis de células beta inducida por sulfonilureas en cultivo de islotes humanos

Efectos de repaglinida (B), nateglinida (C) y glibenclamida ( D ) en islotes humanos, valorado por fragmentación de DNA de célula beta, determinada por dole tincción con TUNEL (fosfatasa alcalina) y anticuerpos antiinsulina (peroxidasa)

Maedler K et al. JCEM 2005;90: 501

Protección en cultivos celulares de la célula beta por sulfonilureas( gliclazida vs. glibenclamida) ante administracion de peróxido de hidrógeno

Kimoto K. et al. Biochem Biophys Res Commun 2003;303:112

Factores condicionantes de la masa celular beta. Donath MY et al. Diabetes 2003; 54 (suppl.2): S108

¿ Cómo y cuándo emplear las sulfanilureas?

Terapia combinada con sulfonilureas

5

5,5

6

6,5

7

7,5

8

8,5

9

9,5

HbA1c (%)

Troglitazona Metformina Acarbosa

IncioFinal

Riddle M. Am J Med 2000;108 (6 A): 15S

Tratamiento con Exenatide asociado a AO

-0,95

-0,75

-0,55

-0,35

-0,15

0,05

0,25

%

MET SU MET+SU

Variaciones HbA1c

Placebo Exe(5 ug.bid) Exe(10 ug.bid)

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

Kg

MET SU MET+SU

Variación peso

Placebo Exe(5 ug.bid) Exe(10 ug.bid)

*

*

*

*

*

*

*

*

* **

(Seguimiento 30 semanas)

De Fronzo (Diabetes Care 2005;28:1092) Buse (Diabetes Care 2004;27:2628). Kendall(Diabetes Care 2005;28:1083)

Asociación de sulfanilureas e insulina

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

HbA1c(%) Peso(Kg)

SU+INSINS

Meta-analisis (16 RCT)

0.05

Dosis insulina (SU+INS) : ⇓ 11 U./día

Johnson JL et al. Arch Intern Med 1996;156:259

Terapia combinada en DM2 con fracaso a AO(Sulfanilureas + insulina )

5

6

7

8

9

10

11

HbA1c (%)

NPH(noche) Glargina(noche) Glargina(mañana)

IncioFinal

Fritsche A. et al. Ann Intern Med 2003;138:952

0.0002

0.009

Hipoglucemias.NPH(n) :38 % Glargina (n): 23 % Glargina (m) :17 %

Insulina inhalada asociada a AO (sulfanilureas / metformina)

01020

3040

5060

7080

90

% p

acie

ntes

Inhalada+2AO Inhalada 2AO

HbA1c<8%HbA1c<7%

Rosenstock J.et al. Ann.Intern.Med. 2005; 143:549.

Tratamiento DM2 (Consenso EASD /ADA).Diabetologia 2006;49:1711

1.- MF + SU

2.-MF + GZ + SU

3.- MF + SU + Insulina (basal)

Conclusiones

1. Las sulfanilureas (SU) son efectivas en el control glucémico de la diabetes y presentan como efectos secundarios evidentes la hipoglucemia y el incremento de peso.

2. La actividad sobre receptores cardiovasculares (SUR-2 A y Sur-2B) varia con el tipo de SU, siendo menor para gliclazida

3. No está comprobado efecto negativo sobre morbi-mortalidad cardiovascular desde un punto de vista clínico.

4. No muestran acción protectora a largo plazo sobre célula beta, lo que explica los fracasos terapeúticos secundarios.

5. Las sulfanilureas más recomendables son gliclazida y glimepirida

6. Su indicación terapeútica fundamental es la asociación a metformina en un segundo nivel de actuación y ocasionalmente en modalidades de triple terapia

Evitemos que la diabetes “rapte” al individuo

Efectividad a largo plazo de antidiabéticos orales ADOPT Study


Sulfanilureas y riesgo de infarto de miocardio

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

OR

GlimepiridaGliclazidaGlibenclamidaGlipizidaTolbutamida Insulina

(n: 6636. )Comparación con controles no diabéticos (Ajustado para HTA,EPOC, cirrosis,alcoholismo, tratamiento de HTA, de hiperlipemia ,anticoagulación)

Thisted H et al. Metabolism Clininical and Experimental 2006;55(suppl.1)S16-S19

Lugar Estado basal Estímulo Efecto

Glucosa ⇑

SUR-1 SUR-1 SUR-1 SUR-1Célula Beta Insulina ⇑

Isquemia⇓ Consumo energía “Preconditioning”

SUR-2ASUR-2A SUR-2A SUR-2AMiocardio

Isquemia

SUR-2BSUR-2BMúsculo liso vascular

VasodilataciónSUR-2B SUR-2B

Receptores de sulfanilureas (canales KATP dependientes)

Afinidad de secretagogos insulínicos por subtipos de receptores

SUR-1 (células beta)

SUR-2A (miocardio)

Tolbutamida +++ +Glibenclamida ++ ++Glimepirida ++ ++Gliclazida +++ +Nateglinida +++ +Repaglinida ++ ++Mitiglinida ++ ++

(Modificado de Meier JJ et al. Heart 2004;90:9)

SU

MET

SU+MET

*Estudio retrospectivo. N:12272 DM2 tratados con AO.

Mortalidad en diabéticos tipo2 con insuficiencia cardíacatratados con antidiabéticos orales. Eurich DT. Diabetes Care 2005;28:2345.

Porcentaje de pacientes con HbA1c < 7 % a 6 años de seguimiento

Asociación de tratamiento insulínico en pacientes con fracaso terapeútico a sulfonilureas. UKPDS (57).Diabetes Care 2002;25:330

¿qué papel juegan las sulfonilureas en el tratamiento de ......insulina como factor aterogénico...

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