insulina - sendimad
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Mesa Redonda, 12 de Noviembre de 2010,
IX Congreso de la Sendimad, La Granja
Controversias en el tratamiento de la
Diabetes Mellitus tipo 2: y después de la
metformina, ¿qué asociar...?.
Insulina
José Antonio Rubio
Servicio de Endocrinología y Nutrición
Posible conflicto de interés:
Participación en sesiones y cursos organizados
y remunerados por los siguientes laboratorios:
NovoNordisk, Elli Lilly, Sanofi-Aventis, MSD,
Novartis, GSK y Esteve.
Al diagnóstico:
Estilo de vida
+
Metformina
Estilo de vida + Metformina
+
Insulina basal
Estilo de vida + Metformina
+
Sulfonilurea
Estilo de vida + Metformina
+
Insulina intensiva
Estilo de vida + Metformina
+
Pioglitazona No hipoglucemias
Edemas/IC
Pérdida ósea
Estilo de vida + Metformina
+
Agonistas GLP-1 No hipoglucemias
Pérdida de peso
Náuseas/vómitos
Estilo de vida + Metformina
+
Pioglitazona +
Sulfonilurea
Estilo de vida + Metformina
+
Insulina basal
2ª Línea: Terapias menos validadas
PASO 1 PASO 2 PASO 3
Algoritmo de manejo de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 (ADA/EASD)
1ª Línea: Terapias nucleares bien validadas
Nathan et al . Diabetes Care 2009; 32:193–203
Recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Documento Consenso
Av Diabetol. Publish Ahead of
Print published online ahead of
print September 7, 2010
Recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Documento Consenso
Av Diabetol. Publish Ahead of
Print published online ahead of
print September 7, 2010
Insulina basal en segundo escalón:
Pacientes con buen control prandial
pero con HbA1c por encima del
objetivo. Es una buena alternativa
para pacientes con limitaciones para
tratamiento con glitazonas
¿quién?
¿cuándo?
¿cómo?
¿por qué?
Insulina ¿cuál?
Tras metformina ¿precoz?
Depende de la insulina
Clave y determina su uso
Aspectos a tener en cuenta ante insulinización
precoz en la DM2
A favor
En contra
Neutro
Actuación
fisiopatológica
Mayor reducción de
HbA1c que otras
terapias
Mejorar/preservar
funcionamiento de
célula ??
No ventajas a priori sobre
riesgo de aparición de
complicaciones micro o
macrovasculares
Mayor esfuerzo para
los profesionales y
para los pacientes
Asociada a
hipoglucemias
Asociada a
incremento de peso
Actuación fisiopatológica
*La función de las células β se calculó mediante HOMA
Adaptado de UKPDS Group. Diabetes. 1995; 44: 1249–1258.
0
20
40
60
80
100
–5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 5 6
Años desde el diagnóstico
Fu
nc
ión
de
la
s c
élu
las
β (
%)*
La perdida progresiva de función de las células β
ocurre con anterioridad al diagnóstico
Metformina (n=159)
Dieta (n=110)
Sulfonilurea (n=511)
La función de las células β continua disminuyendo
independientemente de la intervención en la DMT2
La perdida progresiva de reserva de insulina se relaciona
con el empeoramiento del control glucémico y es mayor
cuanto mas joven es el paciente
Wallace TM et al. Diabetic Medicine 2002; 19, 465–469
Brown JB et al. Diabetes Care 2010; 33:501–506. Elgzyri, P et al . EASD 2006
Relationship Between -Cell Mass and Fasting Blood Glucose
Concentration in Humans
Ritzel et al. Diabetes Care 2006; 29: 717-18
Actuación fundamental de los principales
fármacos en la DM2
G. Basal G. Posprandial
Sulfonilureas + +
Glinidinas ++
iDDP4 ++
Análogo de GLP-1 ++
Meftomina ++
Pioglitazona ++
Insulinas basales ++
Insulina rápidas ++
Mayor reducción de HbA1c que
otras terapias tras metformina
Effect of Noninsulin Antidiabetic Drugs Added to Metformin
Therapy on Glycemic Control, Weight Gain, and
Hypoglycemia in Type 2 Diabetes
n=27 RCT
Reducción media
de HbA1c IC 95%
Sulfonilureas 0,79% 0,62-0,97%
Glinidinas 0,65% 0,36-0,97%
Glitazonas 0,85% 0,66-1,08%
Inhibidores Disacaridasas 0,64% 0,26-1,03%
inhibidores DPP-4 0,78% 0,64-0,93%
Análogos de GLP1 0,97% 0,6-1,3%
Phung et al . JAMA 2010;303(14):1410-1418
HbA1c <8% basal -0,44%--0,62%
HbA1c >8% basal -0,65%-1,02%
Reducción de HbA1c de los principales ensayos con
insulinas basales tras fracaso de ADO (2 o 3 fármacos) Referencia n Duración Insulina A1c inicial Reducción % A1c<7%
Riddle, Diabetes Care 2003; 26:3080–3086 367 24s Glargina 8,6% -1,6% 60%
389 24s NPH 8,56% -1,5% 60%
Janka, Diabetes Care 2005; 28:254–259 177 24s Glargina 8,85% -1,64% 49%
Yki-Järvinen, Diabetologia 2006; 49: 442–451 61 36s Glargina 9,5% -2% 50%
49 36s NPH 9,6% -2,1% 50%
Hermansen, Diabetes Care 2006; 29:1269–1274 227 24s Detemir 8,6% -1,8% 70%
225 24s NPH 8,5% -1,9% 70%
Philis-Tsimikas, Clinical Therapeutics 2006; 10:1569-1581 165 20s Determir(M) 9% -1,60% na
169 20s Detemir(N) 8,9% -1,50% na
164 20s NPH (N) 9,15% -1,74% na
Kennedy, Diabetes Care 2006; 29:1– 8 5721 24s Glargina 8,9% -1,40% 34%
Esposito, Ann Intern Med 2008;149:531-539 55 36s NPH 8,8% -1,8% 62%
55 36s Glargina 8,7% -1,9% 62%
Bretzel, Lancet 2008; 371: 1073–84 205 44s Glargina 8,7% -1,7% 57%
Rosenstock, Diabetologia 2008; 51:408–416 291 52s Detemir 8,6% -1,4% 52%
291 52s Glargina 8,6% -1,4% 52%
Davies, Diabetes, Obesity and Metabolism 2008; 10:387–
399 340 24s Glargina 9,1% -1,4% 24%
525 24s Glargina 9,1% -1,7% 38%
Swinnen, Diabetes Care 2010; 33:1176–1178 478 24s Glargina 8,7% -1,40% 44%
486 24s Detemir 8,7% -1,54% 48%
10440 29s 8,86% -1,65% 51,89%
A1c inicial Reducción % A1c<7% en 29s
8,8% -1,6% 50%
A1c inicial Reducción % A1c<7%, en 29 s
8,8% -1,6% 50%
Reducción de HbA1c de los principales
ensayos con insulinas basales
20% a los 3 años en
el estudio 4T,
precisando añadir
insulina prandiales
Three-Year Efficacy of Complex
Insulin Regimens in Type 2
Diabetes. Holman et al. N Engl J
Med 2009;361:1736-47.
Mayor reducción de HbA1c que
otras terapias tras metformina
Si, siendo la insulina basal la recomendable pero…
En sujetos con A1c <8% tiene un potencial similar a
otras terapias PERO sería la medida mas eficaz si
HbA1c es >8%.
Cuando los niveles de HbA1c son >9% es muy probable
que precise asociar insulinas prandiales para alcanzar
objetivos.
En el mundo real, cuando se inicia insulinización en un
80% de los sujetos precisan añadir insulinas rápidas en
un plazo no superior a 3 años.
Mayor esfuerzo para los profesionales y
para los pacientes
Profesional
Inercia clínica
Requerimientos educativos y
entrenamiento especial
Pacientes
Estigmas asociados a la insulinización:
“último pistón”, “situación terminal”,
empeoramiento de la enfermedad
Miedo al pinchazo
Realizar mas controles
Realizar mas visitas médicas
Davidson MB. Diabetes Care 2008; 10:2070-2071
Asociada a hipoglucemias
Martin Vaquero P et al. Av Diabetol. 2009;25:269-79
UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia 2007; 50:1140–1147
Van Avendonk MJP et al.Diabetes, Obesity and Metabolism 2009; 11: 415–432
Incidencia de hipoglucemia y tratamiento en DM2 (% de episodios por
paciente/año). Martin Vaquero P et al. Av Diabetol 2009;25:269-79
Hipoglucemia grave Cualquier hipoglucema
Metformina 0 0-4,2 (1 estudio 11,6)
Glitazonas 0 <3
Sulfonilureas 0-0,8 3,7-39
Glinidinas 0 0-7
Análogos de GLP-1 0 2,3
iDDP4 0 1,1
Insulinas basales
NPH 0,02-0,35 16
Glargina 0 6,2
Detemir 0 5,8
Insulinas prandiales
Regular 2,3 36-41
Lispro 0,6 38,6
Aspártica 0,8 na
Glulisina na na
Glucemias < 40 mg/dL registradas en un sensor en 381
sujetos con DM (215 DM2 y 166 DM1)
UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia 2007; 50:1140–1147
Hipoglucemias reportadas en el estudio Treating to Target
in Type 2 Diabetes (4-T)
Holman RR et al. N Engl J Med 2009;361:1736-47
Asociada a hipoglucemias
SI, pero depende del tratamiento requerido:
Similar/menor a sulfonilureas si se usa insulinas
basales y análogos lentos < NPH
Mayor cuando se usa insulinas rápidas
SI, pero depende de la evolución de la enfermedad
Mayor nº de años > nº de hipoglucemias
Asociada a incremento de peso
Swinnen SG et al. Diabetes Care 2009; 22 (suppl 2):S253-S259
Van Avendonk MJP et al.Diabetes, Obesity and Metabolism 2009; 11: 415–432
“Es por todos conocido que el inicio de insulina se ha
asociado inexorablemente con un aumento de 2-4
Kg de peso y tradicionalmente se ha explicado por
reducción de la glucosuria que conlleva a un ahorro
energético”
Ganancia de peso tras insulinización en DM2
Referencia n Duración Insulina Incremento peso (kg)
Riddle, Diabetes Care 2003; 26:3080–3086 367 24s Glargina 3±0,2
389 24s NPH 2,8±0,2
Janka, Diabetes Care 2005; 28:254–259 177 24s Glargina 1,4±3,4
Yki-Järvinen, Diabetologia 2006; 49: 442–451 61 36s Glargina 2,6±0,6
49 36s NPH 3,5±0,7
Hermansen, Diabetes Care 2006; 29:1269–1274 227 24s Detemir 1,2
225 24s NPH 1,8
Philis-Tsimikas, Clinical Therapeutics 2006; 10:1569-1581 165 20s Determir (M) 1,2
169 20s Detemir (N) 0,7
164 20s NPH (N) 1,6
Kennedy, Diabetes Care 2006; 29:1– 8 5721 24s Glargina 1,6-2,2
Esposito, Ann Intern Med 2008;149:531-539 55 36s NPH 2,8±3,5
55 36s Glargina 2,4±3,1
Bretzel, Lancet 2008; 371: 1073–84 205 44s Glargina 3±4,3
Rosenstock, Diabetologia 2008; 51:408–416 291 52s Detemir 3±0,4
291 52s Glargina 3,9±0,4
Davies, Diabetes, Obesity and Metabolism 2008; 10:387–399 340 24s Glargina 1,7±3,4
525 24s Glargina 1,7±3,4
Swinnen, Diabetes Care 2010; 33:1176–1178 478 24s Glargina 1,4±3,2
486 24s Detemir 0,6±2,9
10440 29s 2,1±0,9
Ganancia neta
2,1±0,9 Kg
Ganancia de peso (Kg) tras insulinización en DM2
Detemir 1,34±0,9
Glargina 2,3±0,8
NPH 2,65±0,8
Ganancia de peso en el estudio Treating to Target in Type
2 Diabetes (4-T) a los 3 años de seguimiento
Holman RR et al. N Engl J Med 2009;361:1736-47
Bifásica 5,7±0,5
Prandial 6,4±0,5
Basal 3,6±0,5
En el mundo real la ganancia de peso tras insulinización
es desigual: 32398 DM2, HbA1c 8,8%, IMC 33,6
Horton ES et al. Diabetes Care 2010; 33:1759-1765
17
9
13,5
8
16
13
24
0
5
10
15
20
25
30
↓ ≥5% ↓ 3-4% ↓ 1-2% no cambio ↑ 1-2% ↑ 3-5% ↑ ≥5%
Dis
trib
ució
n (
%)
48% ↓ o Ø peso 52% ↑ peso
¿A qué se debe este aumento de peso tras
insulinización?
Ryan M et al. Diabetes Care 2008; 31:448–450
No incrementos del gasto energético basal
No depende de la actividad física
No depende del ahorro mediado por la glucosuria
Única explicación plausible: ¿adecuado control de
la ingesta?
Tras la insulinización con terapia bolo-basal, la reducción
de HbA1c no siempre se asocia con aumento de peso
-30
-20
-40
0
-10
10
20
30
40
50
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2
Incre
mento
de p
eso (
lb)
Duane J et al. Insulin 2008; 3:95-108.Duane J et al. Insulin 2008; 3:219-231
Y=-0,174∆ A1c final 6-7%, (47%)
∆ A1c (%)
Estudio Deep South Diabetes Program
174 DM2, 4 años seguimiento, Peso: 45%↓, 20%Ø, 35%↑
¿A qué se debe que no se asocie irremediablemente reducción de
HbA1c con aumento de peso tras insulinización?
Duane J et al. Insulin 2008; 3:219-231
Pauta de insulina fisiológica: Bolo-basal (Glargina y Aspart)
Control de la ingesta oral
Recuento de carbohidratos
Aprender a corregir/suplementación bolus
Seguimiento cercano
MEJORANDO NIVEL DE EDUCACIÓN
Asociada a incremento de peso
Si, pero cuando se usa solo insulina basal menos.
Se reduce si se usa Detemir vs Glargina o NPH
Si, pero es evitable si se controla la ingesta calórica
y si se usa tratamientos sustitutivos mas fisiológicos:
bolo-basal.
Controversias en el tratamiento de la
Diabetes Mellitus tipo 2: y después de la
metformina, ¿qué asociar...?.
El sentido común con la mejor
evidencia adecuando estrategia y
objetivos a cada paciente
¿quién?
¿cuándo?
¿cómo?
¿por qué?
Insulina basal, preferible análogo lento
Tras metformina y a pesar de MEV: 1.Si
HbA1c >8,5% y/o GB>PP 2.Cuando exista
rápido empeoramiento del control 3.HbA1c
fuera de objetivos en DM2 joven
Pauta bolo-basal. 1º basal, 2º Rápidas
Actuación fisiopatológica, mas eficaz, con
amplia experiencia y usada en los primeros
momentos de la enfermedad, pocos efectos
secundarios
