insulina fisio homeo.glucosa
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INSULINAINSULINABIOSÍNTESIS BIOSÍNTESIS HORMONAL.HORMONAL.
Dr. Enrique Reyes González.Dr. Enrique Reyes González.
INSULINA INSULINA **
BIOSÍNTESIS BIOSÍNTESIS HORMONALHORMONAL
El gen de la insulina El gen de la insulina se localiza en el se localiza en el brazo corto del brazo corto del cromosoma 11. cromosoma 11.
Se sintetiza en el Se sintetiza en el retículo endoplásmico retículo endoplásmico de la célula beta a de la célula beta a partir de la partir de la prehormona:prehormona:PREPROINSULINAPREPROINSULINA
* Charles best y Dr. Frederick * Charles best y Dr. Frederick Banting 1921; con el primer perro Banting 1921; con el primer perro tratado con insulina.tratado con insulina.
INSULINA INSULINA BIOSÍNTESIS HORMONALBIOSÍNTESIS HORMONAL
La preproinsulina se convierte e La preproinsulina se convierte e PROINSULINAPROINSULINA por enzimas por enzimas microsomales y se almacena como microsomales y se almacena como gránulos en el aparato de Golgi. gránulos en el aparato de Golgi.
Por proteólisis se origina la Por proteólisis se origina la INSULINA y INSULINA y EL PÉPTIDO C. EL PÉPTIDO C.
Los gránulos maduros secretores Los gránulos maduros secretores contienen: contienen: Insulina, Péptido C y escasa Insulina, Péptido C y escasa Proinsulina. Proinsulina.
PROINSULINAPROINSULINA Cadena de 86 AA incluye: Cadenas A y B de Cadena de 86 AA incluye: Cadenas A y B de
insulina, Segmento de unión de 35 AA. insulina, Segmento de unión de 35 AA.
La ruptura por enzimas convertidoras origina: La ruptura por enzimas convertidoras origina: Insulina de 51 AA y Péptido C de 31 AA. Insulina de 51 AA y Péptido C de 31 AA.
Una pequeña cantidad de Proinsulina pasa a la Una pequeña cantidad de Proinsulina pasa a la circulación junto con Insulina y Péptido C., su circulación junto con Insulina y Péptido C., su vida media es de 3 a 4 veces más larga que la vida media es de 3 a 4 veces más larga que la insulina.insulina.
No se depura en hígado y se acumula en sangre No se depura en hígado y se acumula en sangre (12-20% de la insulina inmunoreactiva). (12-20% de la insulina inmunoreactiva). Actividad biológica 7 a 8% de la insulina , se Actividad biológica 7 a 8% de la insulina , se degrada por riñón.degrada por riñón.
PÉPTIDO CPÉPTIDO C Consta de 31 AA , no se depura en hígado y es Consta de 31 AA , no se depura en hígado y es
secretado a nivel renal. secretado a nivel renal.
Vida media 3 a 4 veces > que la insulina. Vida media 3 a 4 veces > que la insulina. Función ???. Función ???.
Medición en sangre refleja indirectamente la Medición en sangre refleja indirectamente la reserva pancreática de insulina en pacientes reserva pancreática de insulina en pacientes jóvenes con DM. jóvenes con DM.
Demuestra la administración de insulina en Demuestra la administración de insulina en hipoglucemia con hiperinsulinemia.hipoglucemia con hiperinsulinemia.
DIABETES Y ANORMALIDADES DE LA DIABETES Y ANORMALIDADES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA ESTIMULADA POR SECRECIÓN DE INSULINA ESTIMULADA POR
GLUCOSAGLUCOSA.. La glucosa y nutrientes La glucosa y nutrientes regulan la secreción de regulan la secreción de
insulina por las Cel. insulina por las Cel. Beta.Beta.
La glucosa es La glucosa es transportada por el transportada por el
GLUT2.GLUT2. El metabolismo El metabolismo
posterior de la glucosa posterior de la glucosa por la Cel. Beta por la Cel. Beta
modifica la actividad modifica la actividad de los canales iónicos , de los canales iónicos ,
lo que origina la lo que origina la secreción de insulina.secreción de insulina.
El receptor de SU es el El receptor de SU es el sitio de fijación de sitio de fijación de
fármacos secretagogos fármacos secretagogos de insulinade insulina..
VÍA DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES DE LA INSULINA VÍA DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES DE LA INSULINA EN EL MÚSCULO ESQUELÉTICOEN EL MÚSCULO ESQUELÉTICO
El receptor de insulina tiene El receptor de insulina tiene actividad intrínseca de cinasa actividad intrínseca de cinasa de tirosina y entra en de tirosina y entra en interacción con proteínas interacción con proteínas sustratos del R de insulina sustratos del R de insulina (IRS).(IRS).
IRS y Shc se fijan a estas IRS y Shc se fijan a estas proteínas celulares diversas , proteínas celulares diversas , (proteínas de (proteínas de acoplamientoacoplamiento) e ) e inician las acciones inician las acciones metabólicas de la insulina:metabólicas de la insulina:
GrB-2, SOS, SHP-2, p85, p110 GrB-2, SOS, SHP-2, p85, p110 y cinasa de fosfatidilinositol-y cinasa de fosfatidilinositol-3’(cinasa de PI-3).3’(cinasa de PI-3).
La insulina incrementa el La insulina incrementa el transporte de glucosa por transporte de glucosa por medio de la cinasade PI-3 y la medio de la cinasade PI-3 y la vía Cbl, vía Cbl,
Esto que a su vez promueve Esto que a su vez promueve la transposición de vesículas la transposición de vesículas intracelulares que contiene el intracelulares que contiene el GLUT4 hacia la membrana GLUT4 hacia la membrana plasmática.plasmática.
INSULINAINSULINAPéptido de 51 AA Péptido de 51 AA
Tiene 2 cadenas peptídicasTiene 2 cadenas peptídicas
La A de 21 AA y la B de 30 La A de 21 AA y la B de 30 AA conectadas por 2 AA conectadas por 2 puentes disulfuro.puentes disulfuro.
La cadena A tiene otro La cadena A tiene otro puente entre los carbonos 6 puente entre los carbonos 6
y 11.y 11.
Vida media 3-5’, Vida media 3-5’, catabolizada por catabolizada por
insulinasas en hígado riñón insulinasas en hígado riñón y placenta que inactiva el y placenta que inactiva el
50%.50%.
Secreción adulto sano 40 a Secreción adulto sano 40 a 50U/día 50U/día
Concentración sérica Concentración sérica promedio 10uU/mL, raro promedio 10uU/mL, raro
más de 100uU/mL.más de 100uU/mL.
INSULINA CARACTERÍSTICASINSULINA CARACTERÍSTICAS Aumenta 8-10 minutos después de ingesta de Aumenta 8-10 minutos después de ingesta de
alimento.alimento.
Alcanza concentración pico en sangre periférica a los Alcanza concentración pico en sangre periférica a los 30-45’ seguida de descenso rápido de glucemia PP, que 30-45’ seguida de descenso rápido de glucemia PP, que regesa a niveles previos después de 90 a 120’.regesa a niveles previos después de 90 a 120’.
La insulina es secretada también en ayuno . GlucemiasLa insulina es secretada también en ayuno . Glucemias
menores de 80-100 mg/dL., no estimulan su liberación.menores de 80-100 mg/dL., no estimulan su liberación.
La presencia de insulina es necesaria para que otros La presencia de insulina es necesaria para que otros factores reguladores sean efectivos.factores reguladores sean efectivos.
La glucosa es el estímulo más potente, en comparación La glucosa es el estímulo más potente, en comparación con manosa, AA (leucina arginina), AGL, y actividad con manosa, AA (leucina arginina), AGL, y actividad vagal.vagal.
FASE TEMPRANA FASE TEMPRANA DE LIBERACIÓN DE LIBERACIÓN O PRIMERA FASEO PRIMERA FASE
Se presenta en forma Se presenta en forma aguda:aguda:
10’ después de una 10’ después de una carga IV de carga IV de glucosa glucosa oo
60’ de una carga 60’ de una carga
VO.VO.
Insulina secretada Insulina secretada “preformada”, “preformada”, aparece en aparece en circulación como circulación como un pico de 15-30’ un pico de 15-30’ de duraciónde duración..
FASE TARDÍAFASE TARDÍA DE DE SECRECIÓNSECRECIÓN
O O SEGUNDA FASESEGUNDA FASE
Por continuar el Por continuar el estímulo sobre el estímulo sobre el
páncreas, las páncreas, las concentraciones de concentraciones de insulina se elevan insulina se elevan
nuevamente. nuevamente.
*Ante *Ante hiperglucemia por hiperglucemia por tiempo prolongado, tiempo prolongado,
la célula beta se la célula beta se desensibiliza a este desensibiliza a este
estímulo, pero estímulo, pero responde a argininaresponde a arginina
RECEPTORES DE INSULINA RECEPTORES DE INSULINA (a)(a) La insulina inicia su acción al unirse a un La insulina inicia su acción al unirse a un
receptor específico en la superficie de la receptor específico en la superficie de la membrana celular del hígado , músculo o T. membrana celular del hígado , músculo o T. adiposo.adiposo.
Son glucoproteínas de membrana.Son glucoproteínas de membrana.
La ALFA externa, que se une a la hormona.La ALFA externa, que se une a la hormona.
La BETA citoplásmatica, contiene una La BETA citoplásmatica, contiene una tirosincinasa que se activa después de la unión tirosincinasa que se activa después de la unión de insulina provocando su autofosforilación.de insulina provocando su autofosforilación.
Formado el complejo hormona-receptor , la Formado el complejo hormona-receptor , la activación de la subunidad beta desencadena activación de la subunidad beta desencadena reacciones en cascada.reacciones en cascada.
Hay movilización hacia la superficie celular de Hay movilización hacia la superficie celular de proteínas (GLUTs 1-5. IGF-II. LDL).proteínas (GLUTs 1-5. IGF-II. LDL).
RECEPTORES DE RECEPTORES DE INSULINA (b)INSULINA (b)
Anormalidades de los receptores: en concentración, Anormalidades de los receptores: en concentración, afinidad o ambas, afectan la acción de la insulina.afinidad o ambas, afectan la acción de la insulina.
La disminución en número se debe a La disminución en número se debe a hiperinsulinemia crónica por degradación hiperinsulinemia crónica por degradación intracelular de los mismos. intracelular de los mismos.
Con hipoinsulinemia los receptores aumentan.Con hipoinsulinemia los receptores aumentan.
La resistencia a la insulina en DMT-2 se debe a un La resistencia a la insulina en DMT-2 se debe a un defecto genético a nivel de postreceptor más que a defecto genético a nivel de postreceptor más que a alteración en el número y estructura de los alteración en el número y estructura de los receptores.receptores.
INSULINA INSULINA PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS DE PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS DE
GLUCOSAGLUCOSA
La mayoría de las membranas celulares son La mayoría de las membranas celulares son impermeables a moléculas hidrofílicas como la impermeables a moléculas hidrofílicas como la glucosa.glucosa.
Para atravesar las capas lipídicas se requiere de Para atravesar las capas lipídicas se requiere de proteínas proteínas
transportadoras específicas.transportadoras específicas.
El intestino y el riñón tienen un cotransportador de El intestino y el riñón tienen un cotransportador de glucosa dependiente de Na +.glucosa dependiente de Na +.
Los transportadores de glucosa se denominan GLTs Los transportadores de glucosa se denominan GLTs
(1, 2, 3, 4 y 5).(1, 2, 3, 4 y 5).
INSULINA INSULINA PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS DE PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS DE
GLUCOSAGLUCOSA
GLUT 1GLUT 1
Presente en todos los tejidos humanos, Presente en todos los tejidos humanos, especialmente eritrocitos, encéfalo,tienen especialmente eritrocitos, encéfalo,tienen alta afinidad por la glucosa.alta afinidad por la glucosa.
FUNCIÓNFUNCIÓN Mediador de la captación basal (estado Mediador de la captación basal (estado
postabsortivo o ayuno de glucosa).postabsortivo o ayuno de glucosa).
En el sistema vascular cerebral se encarga del En el sistema vascular cerebral se encarga del transporte adecuada de glucosa al cerebro.transporte adecuada de glucosa al cerebro.
INSULINA INSULINA PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS DE PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS DE
GLUCOSAGLUCOSA
GLUT 2GLUT 2
Se localiza en tejidos de : Células beta del Se localiza en tejidos de : Células beta del páncreas, hígado riñón, intestino.páncreas, hígado riñón, intestino.
FUNCIÓN:FUNCIÓN:
Regulación de la liberación de insulina.Regulación de la liberación de insulina.
Otros aspectos de la homeostasis de la Otros aspectos de la homeostasis de la glucosa.glucosa.
INSULINA INSULINA PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS DE PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS DE
GLUCOSAGLUCOSA GLUT 3GLUT 3
Presente en: riñón, placenta, otros tejidos,Presente en: riñón, placenta, otros tejidos,
FUNCIÓN:FUNCIÓN: Es el principal transportador en la superficie Es el principal transportador en la superficie
neuronal.neuronal.
Gran afinidad por la glucosa y la transfiere del LCR Gran afinidad por la glucosa y la transfiere del LCR a las neuronas.a las neuronas.
Eficaz como transportador de glucosa en estado Eficaz como transportador de glucosa en estado postprandial.postprandial.
Principal transportador de glucosa en célula beta Principal transportador de glucosa en célula beta pancreática y en la hepática, su difusión se facilita pancreática y en la hepática, su difusión se facilita con la hiperglucemia.con la hiperglucemia.
INSULINA INSULINA PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS DE PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS DE
GLUCOSAGLUCOSA GLUT 4GLUT 4
Se localiza en músculo y tejido adiposo.Se localiza en músculo y tejido adiposo.
FUNCIÓN: Captación de glucosa mediada por FUNCIÓN: Captación de glucosa mediada por insulina.insulina.
Captación en neuronas , otros tejidos. Fijado a la Captación en neuronas , otros tejidos. Fijado a la célula no funciona como transportador de célula no funciona como transportador de glucosa.glucosa.
Requiere de una señal promovida por la actividad Requiere de una señal promovida por la actividad de la insulina para su translocación a la de la insulina para su translocación a la membrana celular.membrana celular.
En la membrana, después de la ingesta de En la membrana, después de la ingesta de alimento facilita la entrada de la glucosa a los alimento facilita la entrada de la glucosa a los sitios de almacén.sitios de almacén.
INSULINA INSULINA PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS DE PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS DE
GLUCOSAGLUCOSA GLUT 5GLUT 5
Se expresa en el borde de los enterocitos Se expresa en el borde de los enterocitos del intestino delgado, riñon. del intestino delgado, riñon.
FUNCIÓN: Absorción intestinal de FUNCIÓN: Absorción intestinal de glucosa.glucosa.
Es un transportador de glucosa y Es un transportador de glucosa y fructosa. fructosa.
Es el responsable más importante de la Es el responsable más importante de la absorción de fructosa.absorción de fructosa.
Apoya la captación de glucosa por los Apoya la captación de glucosa por los hepatocitos y espermatozoides.hepatocitos y espermatozoides.
HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSAHOMEOSTASIS DE LA GLUCOSAINDIVIDUOS NORMALESINDIVIDUOS NORMALES
UTILIZACIÓN DE LA GLUCOSA EN ESTADO UTILIZACIÓN DE LA GLUCOSA EN ESTADO POSTABSORTIVOPOSTABSORTIVO
TEJIDOS INDEPENDIENTES DE INSULINATEJIDOS INDEPENDIENTES DE INSULINA
CerebroCerebro 50%50%
Órganos esplácnicosÓrganos esplácnicos 25%25%
TEJIDOS DEPENDIENTES DE INSULINATEJIDOS DEPENDIENTES DE INSULINA
MúsculoMúsculo 25%25%
HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSAHOMEOSTASIS DE LA GLUCOSAINDIVIDUOS NORMALES (a)INDIVIDUOS NORMALES (a)
CAPTACIÓN BASAL DE GLUCOSACAPTACIÓN BASAL DE GLUCOSA
Promedio de 2 mg/kg 1/min 1.Promedio de 2 mg/kg 1/min 1.
LIBERACIÓN HEPÁTICA DE LIBERACIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSAGLUCOSA
Promedio 2mg/kg 1/min 1.Promedio 2mg/kg 1/min 1.
HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSAHOMEOSTASIS DE LA GLUCOSAINDIVIDUOS NORMALES (b)INDIVIDUOS NORMALES (b)
ESTADO POSTPRANDIAL .ESTADO POSTPRANDIAL .
Depende de la presencia simultánea y Depende de la presencia simultánea y coordinada de los procesos:coordinada de los procesos:
Secreción apropiada de insulina.Secreción apropiada de insulina.
Captación adecuada de glucosa por:Captación adecuada de glucosa por:
- Tejidos periféricos ( principalmenet - Tejidos periféricos ( principalmenet músculo).músculo).
- Tejido esplácnico (hígado e intestino).- Tejido esplácnico (hígado e intestino).
Supresión apropiada de la producción Supresión apropiada de la producción hepática de glucosa. hepática de glucosa.
HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSAHOMEOSTASIS DE LA GLUCOSAINDIVIDUOS NORMALES (c)INDIVIDUOS NORMALES (c)
En respuesta a la elevación de la glucemia, se En respuesta a la elevación de la glucemia, se estimula la secreción de insulina por el estimula la secreción de insulina por el páncreas.páncreas.
La combinación de hiperglucemia más La combinación de hiperglucemia más hiperinsulinemia hiperinsulinemia
promueve: promueve: - La captación de glucosa por los tejidos - La captación de glucosa por los tejidos esplácnicos y periféricos.esplácnicos y periféricos.- La supresión de la PHG.- La supresión de la PHG.
Cualquier defecto de la célula beta, músculo Cualquier defecto de la célula beta, músculo o hígado origina intolerancia a la glucosa o o hígado origina intolerancia a la glucosa o DM-2.DM-2.
El tejido adiposos es el responsable del El tejido adiposos es el responsable del 5% de la utilización de una carga de glucosa 5% de la utilización de una carga de glucosa oral.oral.
INSULINA EFECTOS INSULINA EFECTOS ENDÓCRINOSENDÓCRINOS
HEPÁTICOSHEPÁTICOS
FECTOS ANABÓLICOSFECTOS ANABÓLICOS
Promueve la gluconeogénesis.Promueve la gluconeogénesis.
Aumenta la síntesis de TG, colesterol y VLDL.Aumenta la síntesis de TG, colesterol y VLDL.
Aumenta la síntesis proteica.Aumenta la síntesis proteica.
EFECTOS ANTICATABÓLICOSEFECTOS ANTICATABÓLICOS
Inhibe la glucogenólisis, cetogénesis y Inhibe la glucogenólisis, cetogénesis y gluconeogénesis.gluconeogénesis.
INSULINA EFECTOS INSULINA EFECTOS ENDÓCRINOSENDÓCRINOS
MÚSCULOMÚSCULO Promueve la síntesis proteica.Promueve la síntesis proteica.
Aumenta el transporte de AA y la síntesis de Aumenta el transporte de AA y la síntesis de proteínas ribosomales.proteínas ribosomales.
Promueve la síntesis de glucógeno.Promueve la síntesis de glucógeno.
Aumenta el transporte de glucosa.Aumenta el transporte de glucosa.
Aumenta la síntesis de la glucógeno sintetasa.Aumenta la síntesis de la glucógeno sintetasa.
Inhibe la actividad de la glucógeno Inhibe la actividad de la glucógeno fosforilasa.fosforilasa.
INSULINA EFECTOS INSULINA EFECTOS ENDÓCRINOSENDÓCRINOS
TEJIDO ADIPOSOTEJIDO ADIPOSO
Promueve el almacén de triglicéridos.Promueve el almacén de triglicéridos.
Induce la lipoproteinlipasa.Induce la lipoproteinlipasa.
Aumenta el transporte de la glucosa en los Aumenta el transporte de la glucosa en los adipocitos.adipocitos.
Aumenta la disponibilidad de alfa-glicerol-Aumenta la disponibilidad de alfa-glicerol-fosfato y síntesis de triglicéridos.fosfato y síntesis de triglicéridos.
Inhibe la lipólisis intracelular.Inhibe la lipólisis intracelular.
