INGENIERIA AGROINDUSTRIAL III CICLO

CASTILLO ELIZALDE, TANIA CRUZ RODRIGUEZ, GIORMANDELGADO FERNANDEZ, KEVIN

PRESENTACIÓN

En repetidas oportunidades hemos oído hablar de enfermedades como la diabetes, de hecho,

podríamos afirmar que conocemos a al menos una persona que sufre de este mal.

Sin embargo, ¿Sabemos por qué se produce? O ¿Cuáles son los mecanismos que actúan durante el

incremento o disminución de carbohidratos?

A continuación hablaremos de dos sustancias muy relacionadas entre si, como son la insulina y el

glucágon.

LA INSULINA

La insulina (del latín insula, "isla") es una hormona polipeptídica formada por

51 aminoácidos, producida y secretada por lascélulas beta de los islotes de

Langerhans del páncreas.

La insulina interviene en el

aprovechamiento metabólico de los

nutrientes, sobre todo con

el anabolismo de los glúcidos. Su

déficit provoca la diabetes

mellitus y su exceso

provoca hiperinsulinismo con hipoglucemia.

La síntesis de la insulina pasa por una serie de etapas. Primero la preproinsulina es

creada por un ribosoma en el retículo endoplasmático rugoso (RER), que pasa a ser

(cuando pierde su secuencia señal) proinsulina. Esta es importada al aparato de Golgi,

donde se modifica, eliminando una parte y uniendo los dos fragmentos restantes

mediante puentes disulfuro.

Gran número de estudios demuestran que la insulina es una alternativa segura,

efectiva, bien tolerada y aceptada para el tratamiento a largo plazo de la diabetes tipo

1 y la diabetes tipo 2, incluso desde el primer día del diagnóstico.

Frederick Grant Banting, Charles Best, James Collip, y J.J.R. Macleod de

la Universidad de Toronto, Canadá, descubrieron la insulina en 1922. El Doctor

Banting recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por descubrir esta hormona

aunque se demostró que el verdadero descubridor fue Nicolae Paulescu en 1921.

ESTRUCTURA

La estructura de la insulina es de dos tipos, y ello responde a la síntesis de la misma:

La insulina normal que es biológicamente activa es monomérica o existe como única molécula. Tiene dos encadenamientos largos del aminoácido o encadenamientos del polipéptido. Los encadenamientos son A de cadena con 21 aminoácidos y el encadenamiento B con 30 aminoácidos.

Dos puentes de disulfuro (residuos A7 a B7, y A20 a B19) covalente conectan los encadenamientos, y encadenan A contienen un puente de disulfuro interno (residuos A6 a A11). Estas juntas son similares en todos los formularios mamíferos de la insulina.

Cuando está secretada la insulina ensambla en dos a los reductores de luz del formulario y entonces en seis a los hexámeros del formulario. Esta combinación ocurre en presencia del cinc.

El péptido encadena entonces el formulario los formularios dimensionales y tridimensionales de 2. Cada Uno de estas estructuras de 3 dimensiones tiene tres hélices y tres puentes de disulfuro conservados. Esto es un doblez básico. Este doblez básico está presente en todas las piezas de la familia del péptido de la insulina.

En la base o el centro de las moléculas es un hidrofóbico o un área del hidrófugo. Éstos atados de residuos hidrofóbicos en el centro contribuyen a la estabilidad de la proteína. La estabilidad también es prestada por los puentes de disulfuro. 

Rodeando su base, el monómero tiene dos superficies no polares extensas. Una de ellas es plano que es aromático y consigue soterrado cuando hay una formación de dímero. La otra superficie es más extensa y desaparece cuando se forma un hexámero. A esto se le denominaestructura de cuaternario de la insulina.

La insulina en  la síntesis de las células beta del páncreas es de la siguiente forma: la molécula de la insulina se produce originalmente como única molécula (preproinsulin) integrada por 110 aminoácidos. Pasa a través del retículo endoplásmico y 24 aminoácidos (“el péptido de señal”) son quitados por la acción enzimática a partir de un extremo del encadenamiento, saliendo de otro formulario (favorable-insulina) detrás.

El proinsulin plegable y ata para dar a la molécula su estructura final. Entonces el proinsulin pasa en las vesículas florecidas lejos del complejo de Golgi.

La sección central (“el encadenamiento de C”) de 33 aminoácidos es quitada después de eso, por la acción del convertase 1 y 2 dela prohormona de las enzimas, convirtiéndolo en la estructura final con 2 encadenamientos, A y B. 2 aminoácidos son quitados más lejos por otra carboxipeptidasa E. de la enzima.

Síntesis

El gen responsable de la síntesis está en el brazo corto del cromosoma 11. El primerpéptido de su síntesis es la "pre-proinsulina"

En el retículo endoplásmico se pliega espacialmente con 2puentes disulfuros, formándose la "proinsulina". En el Golgi se estructura una membrana alrededor de unnúmero de moléculas, constituyendo un gránulo.

Por la acción de enzimas proteolíticas la pro-insulinagenera cantidades equimolares de insulina y péptido C. Adicionalmente, existe captación de zinc,formándose moléculas de zinc-insulina.La progresión de los gránulos hacia la membrana plasmática se hace a través demicrotúbulos impulsados por filamentos ciliares contráctiles y gradientes de potencial electroquímico.

Los gránulos se fusionan a la membrana celular y son secretados por exocitosis. La insulina en forma demonómeros, junto al péptido C, son difundidos hacia los capilares en forma equimolar. También existeuna pequeña secreción de proinsulina (10% de la insulina).

Regulación :

La secreción de insulina está regulada por la interacción de sustratos, del sistema nervioso autónomo, de hormonas y de señales intercelulares (paracrinas).

La glucosa, aminoácidos (arginina y leucina), cetoácidos y ácidos grasos constituyen los estímulos primarios. Al metabolizarse, incrementan la concentración de ATP, inhiben los canales de potasio ATP sensibles y favorecen el influjo de calcio al citosol, al abrir sus canales electrosensibles. El calcio se une a una proteína - la calmomodulina - la que interactúa con otras proteínas como la proteinkinasa C, que a su vez activa el citoesqueleto promoviendo la síntesis de miosina para formar los cilios contráctiles. Los agentes potenciadores como el glucagón, el glucagón like peptide-1 (GLP-1), secretina, pancreozimina, el péptido inhibidor gástrico (GIP) y la acetilcolina, estimulan la adenilciclasa y así incrementan la concentración de AMP cíclico que a su vez activa proteinkinasas AMP dependientes.

Los neurotransmisores: adrenalina, noradrenalina y somatostatina, que actúan como inhibidores, ejercen su efecto modulando el metabolismo del inositol en la membrana, generando diacylglicerol, que regula la activación de las proteinkinasas. El sistema nervioso autónomo es un importante modulador de la secreción insulínica. El parasimpático la estimula y el simpático la inhibe. El efecto adrenérgico es complejo, pues la estimulación de los α 2 receptores inhibe la secreción, mientras la estimulación crónica de los ß receptores la incrementa.

Las enterohormonas llamadas “incretinas” entre las que destaca el GLP-1 y el GIP secretados en las células L del ileon y K del yeyuno respectivamente, luego de la ingestión de alimentos, estimulan la secreción de insulina mediada por los niveles de la glicemia. Son importantes reguladores de la hiperglicemia postprandial.

La interregulación entre glucosa e insulina es capaz de mantener los niveles de glicemia en un estrecho margen fisiológico. La célula beta tiene la sensibilidad de percibir pequeños cambios de la glicemia, respondiendo de inmediato con una

secreción insulínica proporcional. En condiciones normales, si existe mayor demanda por una elevación mantenida de la glucosa, aumenta la sensibilidad a ella y luego es capaz de estimular la replicación de las células beta. Estos efectos tienen una distinta secuencia temporal: en segundos responde a los cambios de la glicemia, en minutos aumenta la sensibilidad y en semanas se adapta incrementando la masa celular.

La respuesta de la insulina a secretagogos es bifásica: una fase precoz y rápida que dura 10 minutos y otra más tardía, menos intensa y sostenida. La primera presumiblemente se debe a secreción de gránulos preformados y la segunda, a biosíntesis de novo. Se ha demostrado que esta respuesta bifásica es indispensable para obtener la homeostasis de la glucosa.

Efectos metabólicos:

La insulina es la hormona encargada de conservar los nutrientes que se ingieren, aunque sea directa o indirectamente.

En los islotes de Langerhans del páncreas, además de las células beta secretoras de insulina, se encuentran también las células alfa que se encargan de secretar el glucagón, que es hormona antagónica a las acciones de la insulina, así como las células delta que secretan la somatostatina que a su vez inhibe la secreción de glucagón.

Los efectos endocrinos de la insulina consisten en varios niveles tisulares:

A nivel del hígado aumenta la formación de proteínas, de triglicéridos y la formación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) ocolesterol malo, además de inhibir la formación de glucosa nueva a partir de las proteínas (gluconeogénesis) y promueve la destrucción deglucosa (glucólisis).

La capacidad máxima de almacenamiento de glucógeno en el hígado (reserva de glucosa) es entre 100 a 100 gramos de glucosa en el mismo.

A nivel de los músculos la insulina promueve la formación de proteínas incrementando el trasporte de aminoácidos y la producción de proteínas en los ribosomas de las células así como de glucógeno, lo que tiene por objeto reemplazar lo gastado mediante la actividad muscular, lo cual se logra mediante el aumento del transporte de glucosa al interior  de la célula muscular.

En el músculo de un varón con peso de 70 kilogramos se almacena aproximadamente de 500 a 600 gramos de glucógeno, que por falta de la enzima correspondiente (glucosa 6 fosfatasa) en este tejido no puede ser utilizado como fuente de glucosa, excepto en forma indirecta una vez convertido en lactato, que llevado al hígado a través de la circulación sanguínea es transformado en glucosa, que se almacena como reserva.

La energía que se almacena en forma de triglicéridos (grasas) aporta al organismo nueve kilocalorías por cada gramo, a diferencia de las proteínas y azúcares que sólo aportan al organismo cuatro kilocalorías por cada gramo.

En un hombre de 70 kilogramos de peso corporal, el contenido de energía en el

tejido grasoso es de aproximadamente 100,000 kilocalorías.

La insulina estimula el almacenamiento de triglicéridos en los adipocitos o células grasosas, formando un tejido de un tamaño proporcional al almacenaje.

De todas las acciones de la insulina, la más sensible, es decir la que requiere menor cantidad de la hormona para llevarse a cabo, es la formación de las grasas (lipogénesis), lo que explica por qué la persona con diabetes cuando presenta deficiencia severa deinsulina (descontrol diabético severo) el paciente acusa acentuada pérdida de peso, puesto que el tejido graso se destruye y al administrar la insulina como su tratamiento, el paciente recupera el peso perdido. 

Mecanismos de acción:

El torrente sanguíneo traslada a esta hormona al sistema porta del hígado, donde esdegradada en su mayoría, después del paso por esta estructura, llega recién a la circulacióngeneral.Ya en la circulación general se adhiere a su respectiva célula diana, produciendo las siguientesacciones:

- Disminuye AMPc y no deja que vuelva a aumentar, durante su acción.

- Induce al ingreso facilitado de la glucosa y de algunos aminoácidos.

- Una vez adentro la glucosa, la polimeriza y acumula energía en forma de glucógeno y grasas.

- Detiene la gluconeogénesis.

- Detiene la glucogenólisis.

GLUCAGÓN

El glucagón es una hormona peptídica de 29 aminoácidos, sintetizada y secretada por las células alfa de los Islotes de Langerhans del páncreas. Su peso molecular de 3.485 D y fue descubierto en 1923 por Kimball y Murlin. Se sintetiza como preproglucagón que es procesado a proglucagón que finalmente se convierte en glucagón y otros péptidos. Se sabe que el cerebro, glándulas salivares e intestino sintetizan y secretan péptidos inmunológicamente relacionados con el glucagón.

La mayoría de las acciones del glucagón se oponen a las de la insulina ya que interviene en el metabolismo con el principal fin de aumentar la glucemia. Para ello interviene en el catabolismo de los carbohidratos induciendo principalmente el catabolismo del glucógeno hepático y aumentando la gluconeogénesis. Además también interviene en el metabolismo lipidico estimulando la lipolisis y en el metabolismo proteico proporcionando mayor disponibilidad de aminoácidos que puedan ser convertidos en glucosa.

Se puede utilizar la administración de glucagón para contrarrestar la hipoglucemia insulínica como medida rápida y, en ocasiones, para estimular el corazón en el shock cardiogénico.  

Síntesis:

Su síntesis se realiza en las células A de los islotes de Langerhans en forma de preprohormona de peso molecular 18 KD. Se transforma enprohormonacon 100 aa y unpm de 12 KD, denominada glicentina, forma en la que queda almacenada. En humanos, péptidos similares al glucagón, incluyendo la glicentina, son sintetizados y secretados por células del intestino delgado, aunque la actividad glucagón parece proceder exclusivamente del páncreas. 

Su secreción se realiza en circulación portal, siendo la extracción hepática menor que la de la insulina. El nivel basal periférico es de 100 a 150 pg/ml y la secreción basal de 100 a150 µg/día. Su vida media es de unos 10 minutos y el aclaramiento metabólico del orden de 600 ml/minuto. Entre el 30 y el 40% de esta hormona es extraída por el hígado en un solo paso.

Mecanismos de acción:

A través de receptores específicos que incrementan el AMPc intracelular y las fosfokinasa A dependiente:

Acciones biológicas:

- Es una hormona de estrés. Estimula los procesos catabólicos e inhibe los procesos anabólicos.

- Tiene, en el hígado, un efecto hiperglucemiante debido a su potente efecto glucogenolítico (activación de la glucógeno fosforilasa e inactivación de la glucógeno sintetasa). Desactiva a la piruvatokinasa y estimula la conversión del piruvato en fosfoenolpiruvato (inhibiendo así la glucólisis). Estimula la captación de aa por el hígado para incrementar la producción de glucosa. Estimula la gluconeogénesis. También tiene un efecto cetogénico.

- Incrementa la lipólisis adiposa (estimulando la lipasa hormonosensible) con salida de AGL. Activa en hígado la captación y transformación de estos en glucosa.

- En el músculo estimula el catabolismo proteico.

- Tiene efecto cardiaco similar a las catecolaminas.

- Incrementa la secreción de insulina, HG y adrenalina.

Regulación:

Se debe a diversos factores:

El principal factor regulador es el nivel de glucosa en sangre. Los bajos niveles de glucosa estimulan de forma directa a las células A, acción que se ve inhibida de forma paracrina por la presencia de insulina. Los aminoácidos también elevan el glucagón, lo cual es importante para evitar una hipoglucemia provocada por una comida rica en proteínas. En presencia de glucosa este efecto es menor. Los ácidos grasos libres, en humanos, ejercen un efecto inhibidor sobre la secreción de glucagón. 

Los péptidos intestinales secretados en respuesta a la ingesta, provocan liberación de glucagón (CCC y gastrina). Las catecolaminas, la hormona del crecimiento y los glucocorticoides estimulan su secreción, estos últimos de forma directa y de forma indirecta por su acción sobre el incremento de aa en plasma. La estimulación simpática a través de receptores alfa adrenérgicos estimula la liberación de glucagón, siendo ésta una de las vías de actuación del estrés. La estimulación vagal y ACh también tienen un efecto estimulador.

HIPOGLICEMIA

1) ALTERACIÓN DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO

Hipoglicemia. Estado físico-patológico de etiología muy variada y que consiste en la existencia de glucosa plasmática menor a 45-50 mg/dl acompañada o no de signos clínicos (no siempre aparecen al alcanzarse una misma cifra límite de glucosa en sangre). Una hipoglucemia se produce a consecuencia de un desequilibrio entre la glucosa que llega al torrente sanguíneo (procedente de la absorción intestinal, gluconeogénesis y glucogenolisis) y la que sale del mismo como consecuencia del

consumo de glucosa por los tejidos. Es una situación poco frecuente ya que mientras varias hormonas contribuyen al aumento de la glucemia una sola tiene efecto hipoglucemiante (insulina).

2) MECANISMOS DE ACCIÓN

Las glucogenosis son alteraciones del metabolismo del glucógeno, ocasionados por la ausencia o deficiencia de enzimas que participan tanto de su síntesis como en su degradación. La mayoría están localizadas en el hígado, siendo los signos clínicos característicos la hepatomegalia y la hipoglucemia.

Gluconeogénesis o síntesis del glucógeno

El glucógeno o glicógeno se sintetiza y se degrada por vías diferentes, que proporcionan mayor flexibilidad para la producción de energía mediante su degradación o para el almacenamiento en su síntesis y así mantener el control de ambas vías metabólicas.Los principales sustratos son los aminoacidosglucogenicos el lactato, el glicerol y el propionato.

1º.- activación de las unidades de glucosa a UDP-glucosa,

La UDP-glucosa es una forma activada de la glucosa, que se forma en una reacción catalizada por la UDP-glucosa pirofosforilasa. Esta reacción es un ejemplo de las reacciones biosintéticas que están dirigidas por la hidrólisis del pirofosfato (PPi →

2Pi).

2º.- polimerización o adición de las unidades de glucosa al glucógeno. Dos pasos: adición y ramificación.

La UDP-glucosa actúa como el dador de las unidades de glucosa para la síntesis del glucógeno. La transferencia de glucosa desde la UDP-glucosa a una cadena de glucógeno en crecimiento está catalizada por la glucogenosintasa.

Regulación de la Gluconeogénesis

La actividad de la enzima glucógeno sintasa es regulada por modificación covalente (fosforilacióndefosforilación) en respuesta a la acción hormonal (adrenalina en músculo y glucagon en hígado).

La glucógeno sintasa A (activa) es inactivada por fosforilación en un residuo específico de SER a glucógeno sintasa B (inactiva) también llamada D, por ser dependiente de la [G-6-P]. A la glucógeno sintasa A también se la llama I (independiente)

a.- Reacción de adición de una unidad de glucosa al glicógeno

b.- Proceso de ramificación

Regulación Conjunta De Las Dos Vías: Glucogenolísis Y Glucogenogénesis.

De forma coordinada, la acción hormonal promueve las cascadas reguladoras que afectan a las enzimas que catalizan la degradación y la síntesis del glucógeno. La activación de la adenilatociclasa promueve simultáneamente la activación de la degradación del glucógeno y la inhibición de su síntesis.

La fosforilación de la glucógeno fosforilasapromueve su activación y se desencadena la degradación del glucógeno.

La fosforilación de la glucógeno sintasa promueve su inactivación y detiene la síntesis del mismo.

La adrenalina y el glucagon se unen a su receptor y provocan la activación de la adenilatociclasa, que cataliza la formación de AMPc. A partir de ATP.

El AMPcactiva la proteína quinasa y se desencadena la cascada de fosforilaciones. La proteína quinasa cataliza la fosforilación de la fosforilasa b quinasa. La fosforilasa b quinasa-P fosforila a la fosforilasab hasta la fosforilasa a, que es activa y degrada al glucógeno.

La proteína quinasa cataliza también la fosforilación de la glucógeno sintasa, haciéndola inactiva para la síntesis.

Como respuesta a la acción hormonal, el AMPcformado controla , mediante la activación de la ProteinKinasa y una cascada de fosforilaciones, la síntesis y la degradación del glucógeno de forma coordinada.

El nivel de AMP cíclico en el interior celular controla la síntesis y la degradación del glucógeno de forma coordinada, pero no es constante su [ ]. El AMPc se degrada por la acción de la fosfodiesterasa hasta AMP.

La cascada de fosforilaciones amplifica la acción hormonal: una señal de 10 nM de hormona circulante puede provocar uese alcance un nivel de 10 mM de glucosa en sangre.

Desconexión de los efectos de la acción hormonal: DEFOSFORILACIONES: PP fosfatasa

El AMP cíclico se degrada a AMP por acción de la fosfodiesterasa. La caida del nivel de AMPc desencadena las defosforilaciones, por acción de la fosfoproteína fosfatasa, lo que conduce a la inversión de los efectos producidos por las fosforilaciones.

La proteína fosfatasa cataliza las defosforilacionesde las enzimas del metabolisnmo del glucógeno, por tanto provoca la disminución de la velocidad de degradación del glucógeno y acelera su síntesis.

La glucosa se une a la fosforilasa a lo que provoca un cambio conformacional de la forma R (activa) hacia la forma T (inactiva) y así se expone el grupo fosforilo de la SER a la hidrólisis por la fosfoproteína fosfatasa que se mantenía unida a ella. Bioquímica-2010-11 (T 23)-66

La fosforilasa b, que se está formando por la hidrólisis del fosforilo, no mantiene unida a la proteina fosfatasa, por lo que su aparición promueve la liberación de la proteína fosfatasa, que libre es mucho más activa y está disponible para catalizar todas lasdefosforilaciones.

La actividad de la glucógeno sintasaempieza a aumentar sólo después de que la mayor parte de la fosforilasa a se haya desactivado.

EFECTOS METABÓLICOS

3.1. Efecto en el sistema nervioso centralEl sistema nervioso central (SNC) depende de la glucosa como única fuente de energía, excepto en condiciones de inaniciónprolongada, cuando puede utilizar cetonas parasatisfacer las necesidades de energía. Se define a la hipoglucemia como una caída en la concentración de glucosa sanguínea a un nivel que despierta síntomas a causa de la privación del azúcar en el SNC. Los síntomas de hipoglucemia se deben, por tanto, a disfunción del SNC (ver cuadro clínico).

El valor real de glucosa en sangre que causa privación del SNC y produce síntomas depende en buena medida del individuo. En la glucemia inciden factores como edad, sexo, peso, antecedentes de nutrición, actividad física, emoción y enfermedad coexistente. El estado clínico del paciente se debe correlacionar con la medición de glucosa.

3.2. Homeostasis de la glucosa

La homeostasis de la glucosa en el ser humano depende de una interacción compleja, dinámica y sincronizada de factores neurales y hormonales. Los órganos glucorreguladoresprimarios son hígado, páncreas, glándulas suprarrenales e hipófisis, de manera que la homeostasis de glucosa se conserva por la interacción de insulina, glucagon, catecolaminas, glucocorticoides y hormona de crecimiento provenientes de estos órganos.

Esta interacción hormonal está determinada en gran parte por la ingestión de glucosa, y varía entre los estados de alimentación y de ayuno.

Durante el estado de alimentación, la ingestión de glucosa estimula la liberación de insulina, que inicia la captación y almacenamiento de energéticos. Durante el ayuno, los valores bajos de insulina inician la movilización de energéticos almacenados a partir de fuentes en los tejidos.

El estado de alimentación comienza con la ingestión de alimento y se prolonga por 2 a 3 horas. El ayuno comienza 3 a 4 horas después de comer. Dadas las necesidades continuas de energía del ser humano, aunque con ingestión intermitente de alimento, el energético se debe almacenar para utilizarse entre los periodos de alimentación y de ayuno. Las formas principales de energético almacenado son glucógeno del hígado, triglicéridos en tejido adiposo y proteína en los músculos.

La hipoglucemia puede ser resultado de enfermedad de cualquiera de los órganos glucorreguladores o de perturbación de la homeostasis normal de glucosa.

CONCLUSIONES

La insulina es una hormona muy importante en nuestro organismo puesto que

contribuye a regular el nivel de glucosa en sangre. La insulina es producida por

el propio organismo y se encarga de que las células absorban lo más rápido

posible el azúcar (glucosa) ingerido a través de la alimentación y lo conviertan

en energía.

El rol que desempeña el glucagón es el formación de glucosa mediante la

activación el sistema fosforilasa dependiente de cAMP del hígado, con una

degradación de glucógeno a glucosa, la cual pasará a formar parte del torrente

sanguíneo. Además, aumenta la gluconeogénesis hepática al incrementar el

pool hepático de precursores de la glucosa.

Podemos decir que a insulina y el glucagon cumple funciones totalmente

opuestas. Por tanto, ha de haber un exacto equilibrio entre la producción de

insulina y glucagón para que los niveles de glucosa en sangre sean los

correctos para el buen funcionamiento del organismo y que éste tenga la

suficiente cantidad de nutrientes y energía en todo momento

Sobre hipoglicemia  podríamos decir que es una concentración de glucosa en

la sangre anormalmente baja, suele ser consecuencia de un ayuno muy

prolongado debido a que el organismo sigue utilizando glucosa, una vez que ya

no queda glucógeno en el hígado para producirla. Un ejercicio intenso

acompañado de poca ingesta previa puede provocar hipoglicemia.

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