REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELAUNIVERSIDAD DEL ZULIAFACULTAD DE MEDICINAESCUELA DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICASCÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA

Octubre, 2012

INSULINA Y INSULINA Y FARMACOS ANTIDIABETICOSFARMACOS ANTIDIABETICOS

PáncreasPáncreasIslote de Islote de

LangerhansLangerhans

Vaso Vaso sanguíneosanguíneo

INSULINAINSULINA

Célula betaCélula beta

Fibra muscularFibra muscular

GLUCOSAGLUCOSA

INSULINAINSULINAGeneralidadesGeneralidades

INSULINAINSULINAGeneralidadesGeneralidades

INSULINA+

péptido C

ProinsulinaProinsulina

Proinsulina

PreproinsulinaPreproinsulina

Langin D. 2001. Diabetes, Insulin Secretion, And The Pancreatic Beta-cell Mitochondrion. N Engl J Med;

345(24):1772-1775.

INSULINAINSULINAMecanismo de secreciónMecanismo de secreción

Tomado de: Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007;

18 (2): 57-86

Insulina (mU/l)

Glucosa (mg/dL)

INSULINAINSULINASecreción en condiciones fisiológicasSecreción en condiciones fisiológicas

Brunton L y col. Goodman & Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Edition. McGraw-Hill. 2011.

INSULINAINSULINAVías de señalizaciónVías de señalización

EFECTOS EFECTOS FISIOLOGICOS - FARMACOLOGICOS FISIOLOGICOS - FARMACOLOGICOS

DE LA INSULINADE LA INSULINA

Metabolismo

Tejido Hígado Tejido adiposo MúsculoCarbohidratos

Inhibe la gluconeogénesisInhibe la glucogenólisisEstimula la glucogenogénesisEstimula la glucólisis

Aumenta captación de glucosaEstimula síntesis de glicerol

Aumenta captación de glucosaEstimula la glucogenogénesisEstimula la glucólisis

Lípidos Estimula la lipogénesisInhibe la lipólisis

Estimula síntesis de triglicéridosEstimula síntesis de ácidos grasosInhibe la lipólisis

Proteínas Inhibe catabolismo proteico

Estimula la captación de aminoácidosEstimula síntesis proteica

OTROS EFECTOS Favorece la síntesis de ADN y proliferación celular. Modula funciones neuronales, de crecimiento, diferenciación y actividad neuronal. Riñón: favorece reabsorción de Na y agua. Gónadas: favorece esteroidogénesis. Acción vasodilatadora.

INSULINAINSULINAEfectos fisiológicos - farmacológicosEfectos fisiológicos - farmacológicos

Brunton L y col. Goodman & Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Edition. McGraw-Hill. 2011.

AYUNAS POST-PRANDIAL

REGULACION DEL REGULACION DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSAMETABOLISMO DE LA GLUCOSA

DIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUS

DM tipo 1 Autoinmune Ideopática

DM tipo 2 Otros tipos específicos de diabetes:

Por defectos genéticos en la función de la célula beta

Por defectos genéticos en la acción de la insulina Diabetes que surge después de una

pancreatopatía Causada por otras endocrinopatías Inducida por drogas, etc

Diabetes mellitus gestacional

DIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUSClasificaciónClasificación

Diabetes Mellitus tipo 1:

Conocida anteriormente como DM insulino-dependiente. Representa el 5 – 10% de los pacientes diabéticos. Suele aparecer a temprana edad. Ausencia de secreción de insulina endógena. Se ha relacionado con etiología autoinmune. Predisposición genética; factores ambientales.

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO: TRATAMIENTO FARMACOLOGICO:

REEMPLAZO HORMONAL CON INSULINAREEMPLAZO HORMONAL CON INSULINA

DIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUS

Diabetes Mellitus tipo 2:

Conocida anteriormente como DM no insulino-dependiente. Representa el 90 – 95% de los pacientes diabéticos. Suele aparecer en la etapa adulta. Deficiencia relativa en la secreción de insulina endógena. Componente de resistencia a la insulina. Altamente influenciada por factores ambientales.TRATAMIENTO FARMACOLOGICO:

SECRETAGOGOS DE INSULINA (sulfonilureas, no-SU) SENSIBILIZADORES DE INSULINA (biguanidas, glitazonas)

POTENCIADORES DE LAS INCRETINASINSULINA

DIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUS

DIABETES MELLITUS TIPO 2DIABETES MELLITUS TIPO 2Historia NaturalHistoria Natural

Vora J. Latest Advances in the Continuum of Diabetes Care – Novel Insulin Analogues. CME.

OPTIMIZACION E INTENSIFICACION DEL TRATAMIENTO EN LA DM TIPO 2 OPTIMIZACION E INTENSIFICACION DEL TRATAMIENTO EN LA DM TIPO 2 EN CORRELACION AL DECLIVE DE LA FUNCION DE LA CELULA BETAEN CORRELACION AL DECLIVE DE LA FUNCION DE LA CELULA BETA

DIABETES MELLITUS TIPO 2DIABETES MELLITUS TIPO 2

TRATAMIENTO SUSTITUTIVOTRATAMIENTO SUSTITUTIVOCON INSULINACON INSULINA

Según su origen: • Animal: Porcina, Bovina (en

desuso) • Humana: Biosintética

Análogos de la insulina

Según su duración de acción: • Ultrarrápida.• Rápida.• Intermedia• Prolongada.

CLASIFICACION DE LOSCLASIFICACION DE LOSPREPARADOS DE INSULINAPREPARADOS DE INSULINA

Imagen: Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007; 18

(2): 57-86

INSULINA HUMANA REGULARINSULINA HUMANA REGULAR

ANALOGO DE INSULINA ULTRARRAPIDAANALOGO DE INSULINA ULTRARRAPIDA

DISOCIACION DE LA INSULINADISOCIACION DE LA INSULINA

Owens D. 2002. New horizons – alternative routes for insulin therapy. Nature Reviews Drug Discovery; 1:529-

540.

ANALOGOS DE LA INSULINA

Inyección SC de Glargina (solución

ácida, pH 4,0)

Microprecipitación en el tejido subcutáneo

(pH 7,4)

Liberación lenta a partir de los microprecipitados

GLARGINAGLARGINA

Acción Acción prolongadaprolongada

GLARGINAGLARGINAMecánica de liberación sostenidaMecánica de liberación sostenida

Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007; 18 (2): 57-

86

INSULINAINSULINAFarmacocinética de los diferentes preparadosFarmacocinética de los diferentes preparados

Hirsch I. Insulin Analogues. N Engl J Med 2005;352:174-83.

Representación gráfica del comienzo y duración de acción Representación gráfica del comienzo y duración de acción de los diferentes preparados de insulinade los diferentes preparados de insulina

INSULINAINSULINAFarmacocinética de los diferentes preparadosFarmacocinética de los diferentes preparados

Sitio de inyección

La pared abdominal y los brazos son los sitios de preferencia por su rápida absorción, le siguen glúteos y muslos (SC)

Profundidad La inyección IM es absorbida más rápidamente que la SC.

Mezclas La insulina regular mantiene su potencia cuando se mezcla con la insulina NPH, pero se enlentece su absorción si se usa en conjunto con la lenta o ultralenta

pH del preparado

La absorción es más rápida con preparados de pH neutro

Flujo sanguíneo en el sitio de inyección

Masajes, calor local, ejercicio aumentan el flujo sanguíneo y por ende su absorción. En posición erecta el flujo sanguíneo subcutáneo disminuye mucho en las piernas

INSULINAINSULINAFactores que influyen en su absorciónFactores que influyen en su absorción

HIPOGLICEMIAHIPOGLICEMIAEfecto adverso más frecuente. Efecto adverso más frecuente.

Puede deberse a exceso absoluto Puede deberse a exceso absoluto o relativo de insulina.o relativo de insulina.

INSULINAINSULINAEfectos adversosEfectos adversos

Áreas de depresión en la piel, en sitios de inyección

de insulina

Imagen de RM que muestra pérdida del

tejido adiposo SC en el sitio de inyección

Paciente de 55a con DM tipo 1 (31a de evolución). Régimen de insulina:

NPH + insulina rápida. 20a sin acudir a consulta. Diagnóstico:

lipohipertrofia inducida por insulina.  

Adziri Harold Sackey. 2009. Injection-Site Lipoatrophy. Images in Clinical Medicine. N Engl

J Med. 361;19.

Stanley Landau. Insulin-Induced Lipohypertrophy. N Engl J Med 2012;

366:e9

LIPODISTROFIALIPODISTROFIALipoatrofia-lipohipotrofiaLipoatrofia-lipohipotrofia

LipohipertrofiaLipohipertrofia

INSULINAINSULINAEfectos adversosEfectos adversos

Paciente de 13a con DM tipo 1 de 20 meses de evolución, tratada con insulina lispro.  

REACCIONES ALÉRGICASREACCIONES ALÉRGICASLocales o sistémicas (raras)Locales o sistémicas (raras)

Michael Bliss. 2008. The Discovery of Insulin. Book Reviews. N Engl J Med

358(9):975-976

RESISTENCIA A LA INSULINARESISTENCIA A LA INSULINAAnticuerpos antiinsulina.Anticuerpos antiinsulina.

EDEMAEDEMARetención hidrosalinaRetención hidrosalinaTransitorio y reversibleTransitorio y reversible

AUMENTO DE PESOAUMENTO DE PESOEfecto adverso “per se” oEfecto adverso “per se” omejor control metabólico ?mejor control metabólico ?

INSULINAINSULINAEfectos adversosEfectos adversos

DM tipo 1, tratamiento continuo y en cuadros de descompensación aguda.

DM tipo 2 en caso de: Pacientes que no logran llegar a las metas de control metabólico a pesar de estar recibiendo un tratamiento con antidiabéticos orales Pacientes con contraindicación para el uso de antidiabéticos orales. En las siguientes situaciones: gestación o lactancia, infecciones, traumatismos graves, procedimientos quirúrgicos, ACV, IM, uso de esteroides, descompensaciones agudas, etc.

Diabetes secundaria a enfermedad pancreática

Diabetes gestacional

INSULINAINSULINAIndicacionesIndicaciones

Serra M. Análogos de insulina: ¿qué son, por qué, y cómo usarlos en la práctica médica?. Rev Med Urug 2006; 22: 266-276.

Régimen fisiológicoRégimen fisiológico

Régimen no fisiológicoRégimen no fisiológico

ESQUEMAS DE ESQUEMAS DE TRATAMIENTO CON INSULINATRATAMIENTO CON INSULINA

ESTRATEGIAS PARA EL ESTRATEGIAS PARA EL TRATAMIENTO CON INSULINATRATAMIENTO CON INSULINA

FÁRMACOS CON EFECTO FÁRMACOS CON EFECTO HIPERGLICEMIANTEHIPERGLICEMIANTE

AdrenalinaAdrenalinaGlucocorticoidesGlucocorticoides

TiazidasTiazidasClonidinaClonidina

Bloqueadores H2Bloqueadores H2FenitoínaFenitoína

Opioides, entre otros.Opioides, entre otros.

FÁRMACOS CON EFECTO FÁRMACOS CON EFECTO HIPOGLICEMIANTEHIPOGLICEMIANTE

SalicilatosSalicilatosBeta bloqueantesBeta bloqueantes

ClofibratoClofibratoTeofilinaTeofilina

SulfonamidasSulfonamidasAINEs, entre otros.AINEs, entre otros.

INSULINAINSULINAInteracciones farmacológicasInteracciones farmacológicas

INSULINADispositivos de administración

VIALESVIALES

PLUMAS O BOLIGRAFOSPLUMAS O BOLIGRAFOS BOMBAS DE INSULINABOMBAS DE INSULINA

INSULINAINSULINADispositivos de administraciónDispositivos de administración

HIPOGLICEMIANTESHIPOGLICEMIANTESORALESORALES

Son SECRETAGOGOS DE INSULINASECRETAGOGOS DE INSULINA, estimulan la secreción de insulinaExisten dos tipos:

SULFONILUREAS (SU)SULFONILUREAS (SU)

I: TolbutamidaI: Tolbutamida Clorpropamida Clorpropamida Tolazamida Tolazamida AcetohexamidaAcetohexamida

II: Glibenclamida II: Glibenclamida GliclazidaGliclazida Glipizida Glipizida Glimepirida Glimepirida

NO – SULFONILUREASNO – SULFONILUREAS

RepaglinidaRepaglinidaNateglinidaNateglinida

HIPOGLICEMIANTES ORALESHIPOGLICEMIANTES ORALES

Sulfonilureas y No-SulfonilureasSulfonilureas y No-Sulfonilureas

Cheng A, Fantus I. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes Mellitus. CMAJ 2005;172(2):213-26

HIPOGLICEMIANTES ORALESHIPOGLICEMIANTES ORALESMecanismo de acciónMecanismo de acción

• Clasificación:

• A largo plazo: inhiben secreción de glucagon y ↑ utilización periférica de glucosa.

• Administradas solas o en combinación con metformina, TZD e inhibidores de la α-glucosidasa.

• CONTRAINDICACIONES: DM tipo 1, embarazo, lactancia, disfunción hepática moderada o severa, disfunción renal moderada o severa,

PRIMERAPRIMERAGENERACIONGENERACION

TolbutamidaTolbutamidaClorpropamidaClorpropamida

Tolazamida Tolazamida AcetohexamidaAcetohexamida

SEGUNDA SEGUNDA GENERACIONGENERACION

GlibenclamidaGlibenclamidaGliclazidaGliclazidaGlipizida Glipizida

GlimepiridaGlimepirida

SULFONILUREASSULFONILUREAS

Fármaco Vida media

(h)

Fijación a proteínas

(%)

Metabolitos Excreción renal (% de la

dosis)

Duración de efecto

Dosis diaria (mg)

Número de

dosis/díaPRIMERA GENERACIÓNAcetohexamidaTolbutamidaTolazamidaClorpropamida

3.5-114.0-25

724-48

95-97

88-96

Activos e inactivosInactivosInactivos y activosActivos e inactivos

601009560

12-186-12

12-1820-60

500-1500500-3000100-1000100-500

22-31-21

SEGUNDA GENERACIÓN (100 veces más potentes que los de primera generación)

GlibenclamidaGlicazidaGlimepiridaGlipizida

10-16129.23-7

9994

>9992-99

InactivosInactivosActivos e inactivosInactivos

5060-70

6068

10-246-24

16-246-12

1.5-2080-240

2-82.5-30

1-21-21

1-2Tomado de: Florez J. Farmacología Humana. Elservier Masson. 5ta edición. 2008

SULFONILUREASSULFONILUREASFarmacocinéticaFarmacocinética

• HIPOGLICEMIA: Efecto adverso más frecuente (+ SU de vida media larga). Hipoglicemia prolongada y severa: pacientes con deterioro de función hepática y/o renal, pacientes de edad avanzada.

• Aumento de peso.

• Otros efectos adversos menos frecuentes: náuseas, vómitos, reacciones de hipersensibilidad, ictericia colestásica, agranulocitosis, anemia, entre otros.

• Clorpropamida: efecto disulfiram, hiponatremia.

SULFONILUREASSULFONILUREASEfectos adversosEfectos adversos

• Comienzo de acción más rápido que las SU y vida media más corta, se deben tomar 10min antes de las comidas.

• Principal uso: control de la hiperglicemia postprandial.• Farmacocinética:

• Precaución: hepatopatías, falla renal severa (nateglinida)• Principal efecto adverso : Hipoglicemia (menor a SU)• Utilizadas solas o en combinación con las biguanidas y TZD.

Fármaco Biodisponibilidad

Unión a proteína

s

Metabolismo

Excreción Vida media

REPAGLINIDA

56% 98% Hepático Fecal (90%)

1 h

NATEGLINIDA

70% 97% Hepático Renal (80%)

1.5 h

NO SULFONILUREASNO SULFONILUREASRepaglinida y NateglinidaRepaglinida y Nateglinida

ANTIHIPERGLICEMIANTESANTIHIPERGLICEMIANTES

• ACCIONES:– Disminuye la producción hepática de glucosa– Mejora la sensibilidad periférica a la insulina – Disminuye la absorción de glucosa a nivel intestinal

BIGUANIDASBIGUANIDASMetforminaMetformina

• FARMACOCINÉTICA: Administración oral, no se une a proteínas, no es metabolizada, excreción renal sin cambios. Vida media: 2-3h.

• EFECTOS ADVERSOS: GI: malestar y distensión abdominal, anorexia, diarrea, sabor metálico (10-15%). Menos frecuentes: riesgo de acidosis láctica (MÁS TEMIDO), mala-absorción de vitamina B12 y folato. No induce hipoglicemia.

• CONTRAINDICACIONES: Disfunción renal, disfunción hepática, alcoholismo, enfermedad cardíaca, pulmonar y vascular periférica.

• Utilizada sola o en combinación con SU, secretagogos tipo no-SU, TZD, inhibidores de la DPP-IV o insulina.

BIGUANIDASBIGUANIDASMetforminaMetformina

Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med 2004;351:1106-18.

TIAZOLIDINEDIONASTIAZOLIDINEDIONASMecanismo de acciónMecanismo de acción

• Mejoran sensibilidad periférica a la insulina. • Reducen la lipólisis en el tejido graso.• Inhiben gluconeogénesis hepática.• Favorecen glucogenogénesis en músculo. • Aumentan la síntesis y expresión de GLUT4 (adipocito y

músculo). • Inhiben liberación de leptina y

TNF-α por el adipocito.

Son ligandos del receptor PPARSon ligandos del receptor PPARγγ

FARMACOCINÉTICA:

EFECTOS ADVERSOS: Aumento de peso, edema periférico, anemia, hepatitis. Menos frecuentes: edema pulmonar, ICC, derrame pleural. ↑ riesgo de fractura (reducen osteogénesis).

CONTRAINDICACIONES: daño hepático, insuficiencia cardíaca.

Fármaco Biodisponibilidad

Unión a proteínas

Metabolismo Excreción Vida media

ROSIGLITAZONA

99% 99% Hepático (metabolitos

inactivos)

Renal (64%)Fecal (23%)

3-4 h

PIOGLITAZONA 80% 99% Hepático(metabolitos activos)

Renal y fecal 5-6 h(16-24

h)

TIAZOLIDINEDIONASTIAZOLIDINEDIONASRosiglitazona, PioglitazonaRosiglitazona, Pioglitazona

• MECANISMO DE ACCIÓN: inhibición competitiva de las enzimas alfa glucosidasas presentes en intestino, ↓ absorción de carbohidratos.

• FARMACOCINÉTICA:

• Se administran al iniciar o poco antes de iniciar la ingesta de alimentos.

• Se utilizan como medicamento complementario en el tratamiento de la DM.

• EFECTOS ADVERSOS: Flatulencia, diarrea, dolor y distensión abdominal. ↑ niveles de transaminasas hepáticas.

• CONTRAINDICACIONES: enfermedad inflamatoria intestinal. Evitarse en insuficiencia hepática.

Fármaco Absorción Metabolismo ExcreciónACARBOSA

<2% Degradado por bacterias intestinales

Renal y fecal

MIGLITOL 90% No se metaboliza Renal

INHIBIDORES DE LA INHIBIDORES DE LA αα-GLICOSIDASA-GLICOSIDASAAcarbosa, MiglitolAcarbosa, Miglitol

Vinocour M. El cardiólogo tratando la hiperglicemia de la Diabetes Mellitus tipo 2. Rev. Costarric. Cardiol. 2003;5(2). 

ABSORCION ABSORCION DE GLUCOSADE GLUCOSA

↑↑ PRODUCCIONPRODUCCION HEPATICA DE HEPATICA DE

GLUCOSAGLUCOSA

↓ ↓ SECRECION SECRECION DE INSULINADE INSULINA

↓↓ CAPTACION PERIFERICA CAPTACION PERIFERICA DE GLUCOSADE GLUCOSA

HIPERGLICEMIAHIPERGLICEMIA

METFORMINA

TIAZOLIDINEDIONAS

SECRETAGOGOS

DE INSULINA (SU Y NO-SU)

INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA

DIABETES MELLITUS TIPO 2DIABETES MELLITUS TIPO 2Correlación: fisiopatología-farmacoterapiaCorrelación: fisiopatología-farmacoterapia

ALGORITMO PARA EL INICIO Y AJUSTE DE ALGORITMO PARA EL INICIO Y AJUSTE DE TRATAMIENTO DE LA DM TIPO 2TRATAMIENTO DE LA DM TIPO 2

(ADA-EASD 2006)(ADA-EASD 2006)

ALGORITMO DE TRATAMIENTO PARA ALGORITMO DE TRATAMIENTO PARA PACIENTES CON DM TIPO 2PACIENTES CON DM TIPO 2

POTENCIADORES POTENCIADORES DE INCRETINASDE INCRETINAS

EFECTO INCRETINAEFECTO INCRETINA

Kim W, Egan J. The Role of Incretins in Glucose Homeostasis and Diabetes Treatment. Pharmacol Rev. 2008 ; 60(4):

470–512.

SECRECION DE INCRETINASSECRECION DE INCRETINAS

Gallwitz B. The evolving place of incretin-based therapies in type 2 diabetes. Pediatr Nephrol (2010) 25:1207–

1217.

ACCIONES DEL GLP-1ACCIONES DEL GLP-1

• Aumenta secreción de insulina• Disminuye secreción de glucagon• Retarda el vaciamiento gástrico• Disminuye el apetito (mediador de la saciedad en SNC)• Aumenta masa de células β pancreáticas y mejora su

función (modelos animales)

Feliciano J, Sierra I. Nuevas terapias en diabetes: más allá de la insulina inyectable y de los antidiabéticos orales. Rev Assoc Med Bras 2008; 54(5): 447-54

ACCIONES DEL GLP-1ACCIONES DEL GLP-1

INCRETINOMIMÉTICOS (análogos del GLP-1)

EXENATIDE LIRAGLUTIDE

INHIBIDORES DE LA DDP-4 Incretinofacilitadores

SITAGLIPTINA VILDAGLIPTINA SAXAGLIPTINA LINAGLIPTINA

ESTRATEGIAS TERAPEUTICASESTRATEGIAS TERAPEUTICASBASADAS EN EL EFECTO INCRETINABASADAS EN EL EFECTO INCRETINA

Meier J. 2012. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nature Reviews

Endocrinology 

ANALOGOS DEL GLP-1ANALOGOS DEL GLP-1Efectos pleiotrópicos reportados de los agonistas del

receptor de GLP-1 en diferentes órganos y tejidos en condiciones experimentales

*Solo en estudios animales (roedores) o en modelos in vitro.

Nauck M, Meier J. 2011. Pharmacotherapy: GLP-1 analogues and insulin: sound the wedding bells?. Nature Reviews Endocrinology;7:193-195

MECANISMOS DE ACCION DE LOS ANALOGOS DEL GLP-1 E INSULINA EN RELACION A LA FISIOPATOLOGIA DE LA DM TIPO 2

INCRETINOMIMETICOSINCRETINOMIMETICOSExenatideExenatide

MECANISMO DE ACCIÓN: Agonista del receptor de GLP-1

FARMACOCINÉTICA: Administración: SC. T1/2: 2-4h. Excreción renal

EFECTOS ADVERSOS:– Náuseas 15-30% (ceden espontáneamente) – Hipoglicemia, cuando se asocia con otros fármacos

hipoglicemiantes.– Otros: vómitos, cefalea, dispepsia, diarrea, nerviosismo y vértigo.– Producción de anticuerpos contra el fármaco (40%).

CONTRAINDICACIONES: enfermedad GI severa e IR severa.

Monstruo de Gila

Parámetros Agonistas del GLP-1R de acción corta Agonistas del GLP-1R de acción larga

Compuesto Exenatide Liraglutide

Vida media 2–5 h 12 horas – varios días

Efectos

Niveles de glicemia en ayunas Reducción moderada Reducción marcada

Hiperglicemia postprandial Reducción marcada Reducción moderada

Secreción de glucagon Reducción Reducción

Vaciamiento gástrico Retardo Sin efecto

Presión arterial Reducción Reducción

Frecuencia cardíaca Sin efecto o incremento leve (0–2bpm) Incremento moderado (2–5bpm)

Reducción de peso 1–5 kg 2–5 kg

Inducción de náuseas 20–50% ceden lentamente (semanas a meses)

20–40%ceden rápidamente (4–8 semanas)

INCRETINOMIMETICOSINCRETINOMIMETICOS

Meier J. 2012. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nature Reviews Endocrinology 

Lovshin J y Drucker D. 2009. Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus. Nature Reviews Endocrinology; 5:262-269.

INHIBIDORES DE LA DPP-4INHIBIDORES DE LA DPP-4

Fármaco Biodisponibilidad

Excreción

Vida media

Efectos adversos Precaución

Sitagliptina

87% Renal (70% sin cambios

)

11-14 h

Vómitos, náuseas, diarrea, dolor abdominal, nasofaringitis, IU.

Disfunción renal moderada o

severa

Vildagliptina

85% Renal (85%)Fecal (15%)

2-3 h Mareos, cefalea, edema, estreñimiento, nasofaringitis, infecciones tracto respiratorio

superior y artralgia. Menos frecuente disfunción hepática

Contraindicada en: insuficiencia hepática, e IR

moderada o grave

Saxagliptina

75% Renal (75%)

2-3h Infección de tracto respiratorio superior y urinario,

gastroenteritis, cefalea, vómitos, mareos, lesiones cutánea.

Reacciones de hipersensibilidad, pancreatitis

IH moderada. Contraindicada en

IH grave. Ajustar dosis en

IR

Linagliptina

30% Heces (80%)

12h Reacciones de hipersensibilidad (urticaria, angioedema,

broncoespasmo y reacciones adversas cutáneas)

INHIBIDORES DE LA DPP-4INHIBIDORES DE LA DPP-4

AGONISTAS GLP-1 / INHIBIDORES DE LA DPP-4AGONISTAS GLP-1 / INHIBIDORES DE LA DPP-4

Morales J. 2011. The Pharmacologic Basis for Clinical Differences Among GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4 Inhibitors. Postgraduate Medicine;123(6)

Agonista del GLP-1R Inhibidor de la DDP-4

Administración SC Administración oral

Resistente a la acciónde la enzima DPP-4

Inhibe la acciónde la enzima DPP-4

Niveles farmacológicos Alarga la vida media de eliminación del GLP-1 endógeno (niveles fisiológicos)(niveles fisiológicos)

Efectos en la glicemia↑ secreción de insulina (glucosa dependiente)↓ secreción de glucagon (glucosa dependiente)

Efectos digestivos y sobre el apetito:Promueve la saciedad, ↓ consumo de alimentosRetarda el vaciamiento gástrico

Efectos en la glicemia↑ secreción de insulina (glucosa dependiente)↓ secreción de glucagon (glucosa dependiente)

Efectos digestivos y sobre el apetito:NingunoNinguno

Efectos como monoterapia: ↓ niveles de HbA1c ↓ peso (++)(++) Bajo riesgo de hipoglicemia

Efectos adversos más comunes: Trastornos digestivos (náuseas)

Efectos como monoterapia: ↓ niveles de HbA1c ↓ peso Bajo riesgo de hipoglicemia

Efectos adversos más comunes: Nasofaringitis, cefalea

Agonistas GLP-1 Inhibidores de la DPP-4Fármaco Exenatide, Liraglutide Sitagliptina, Vilgagliptina,

Saxagliptina, LinagliptinaModo de acción Agonista del receptor del GLP-1,

resistente a la degradación por la DPP-IV

Inhibe la degradación del GLP-1, incrementa los niveles de GLP-1 endógeno

Uso + metformina ± SU ± TZD + metformina y/o TZD y/o SUAdministración Subcutánea OralReducción de HbA1c 1-1.5% 0.5-1%Función de la célula beta

Posible mejora Posible mejora

Beneficios extraglicémicos

Disminuye TA Disminuye TA

Hipoglicemia Muy bajo riesgo Muy bajo riesgoPeso Reducción de peso NeutroEfectos adversos GI Frecuente (35-50%, dosis

dependiente y usualmente autolimitado)

Poco común

Vaciamiento gástrico Lo retarda (mayor efecto con exenatide)

Sin efecto

Otros efectos adversos Pancreatitis Nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, cefalea, elevación de las enzimas hepáticas (vildagliptina)

Khoo J, Rayner C, Jones K, Horowitz M. Incretin-based therapies: new treatments for type 2 diabetes in the new millennium. Therapeutics and Clinical Risk Management 2009:5 683–698.

AGONISTAS GLP-1 vs AGONISTAS GLP-1 vs INHIBIDORES DE LA DPP-4INHIBIDORES DE LA DPP-4

““Lo que sabemos es una gota de Lo que sabemos es una gota de agua; lo que ignoramos es el agua; lo que ignoramos es el

océano”océano” Isaac Newton