análogos de insulina de acción rápida versus insulina humana … · 2005-08-02 · análogos de...

Análogos de insulina de acción rápida versus insulina humanacorriente en pacientes con diabetes mellitus

Siebenhofer A, Plank J, Berghold A, Narath M, Gfrerer R, Pieber TR

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2005, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................4

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................6

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................7

RESULTADOS.............................................................................................................................................................7

DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................11

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................12

AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................12

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................12

FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................12

SINOPSIS..................................................................................................................................................................13

REFERENCIAS.........................................................................................................................................................13

TABLAS......................................................................................................................................................................18

Characteristics of included studies.....................................................................................................................18

Characteristics of excluded studies....................................................................................................................55

Table 01 Search strategy....................................................................................................................................56

Table 02 Quality of life and treatment satisfaction...............................................................................................58

Table 03 Results of DTSQ (~ no difference, + improvements in favor of analogue treatment)...........................58

CARÁTULA................................................................................................................................................................59

COMENTARIOS Y CRITICAS....................................................................................................................................60

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................61

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................62

01 Pacientes diabéticos tipo 1: análogos de insulina de acción rápida versus insulina sin cambios estructurales.62

01 HbA01c...................................................................................................................................................62

02 Hba1c mediante diferentes tipos de intervenciones: ISIC,. TII...............................................................63

03 Hba1c durante todo el estudio: menos, igual o más de tres meses.......................................................64

04 Hba1c por diferentes análogos de insulina de acción rápida: Lispro, Aspart.........................................65

05 Hba1c por diferentes tipos de diseño del estudio: estudios paralelos, cruzados (cross-over studies)....66

06 Episodios hipoglucémicos......................................................................................................................67

02 Pacientes diabéticos tipo 2: análogos de insulina de acción rápida versus insulina sin cambios estructurales.67

01 HbA01c...................................................................................................................................................67

02 Episodios hipoglucémicos......................................................................................................................68

Análogos de insulina de acción rápida versus insulina humana corriente en pacientes con diabetes mellitus i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Análogos de insulina de acción rápida versus insulina humanacorriente en pacientes con diabetes mellitus

Siebenhofer A, Plank J, Berghold A, Narath M, Gfrerer R, Pieber TR

Esta revisión debería citarse como:Siebenhofer A, Plank J, Berghold A, Narath M, Gfrerer R, Pieber TR. Análogos de insulina de acción rápida versus insulinahumana corriente en pacientes con diabetes mellitus (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2005Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible a: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library,2005 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación más reciente: 25 de agosto de 2004Fecha de la modificación significativa más reciente: 25 de agosto de 2004

RESUMEN

AntecedentesEn los análogos de insulina de acción rápida se facilita la disociación de hexámeros para lograr que las concentraciones plasmáticasmáximas se dupliquen aproximadamente en la mitad del tiempo comparado con la insulina humana corriente. Según estaspropiedades, este perfil se asemeja más al estado de pacientes-no diabéticos que al de las insulinas humanas corrientes. A pesarde la superioridad teórica de los análogos de insulina de acción rápida sobre la insulina humana corriente, todavía es incierta larelación riesgo-beneficio de los análogos de insulina de acción rápida en los tratamientos de pacientes diabéticos.

ObjetivosEvaluar el efecto del tratamiento con análogos de insulina de acción rápida versus insulina humana corriente.

Estrategia de búsquedaSe realizó una búsqueda altamente sensible de ensayos controlados aleatorios combinados con términos clave a fin de identificarlos estudios sobre análogos de insulina de acción rápida versus insulina humana corriente a través de la Cochrane Library (número4, 2003), MEDLINE y EMBASE. La fecha de la última búsqueda fue Diciembre 2003.

Criterios de selecciónSe incluyeron ensayos controlados aleatorios con pacientes diabéticos de todas las edades que comparen los análogos de insulinade acción rápida versus la insulina humana corriente. La duración de la intervención debía ser al menos de 4 semanas.

Recopilación y análisis de datosDos revisores independientes realizaron la selección de los ensayos así como la evaluación de la calidad de los estudios. La calidaddel informe de cada ensayo se evaluó de acuerdo a una modificación de los criterios de calidad según lo especifican Schulz yJadad.

Resultados principalesEn total, intervinieron 7 933 participantes en 42 estudios controlados aleatorios. La mayoría de los estudios eran de baja calidadmetodológica.En los pacientes con diabetes tipo I, la diferencia de medias ponderada (DMP) de HbA1c se estimó en -0,1% (IC del 95%: -0,2%a -0,1%) a favor del análogo de insulina, mientras que en los pacientes con diabetes tipo II la DMP se estimó en 0,0% (IC del95%: -0,1% a 0,1%).En los análisis de subgrupos de los diferentes tipos de intervenciones en pacientes diabéticos tipo I, la DMP de HbA1c fue del-0,2% (IC del 95%: -0,3% a -0,1%) a favor del análogo de insulina en los estudios que usaban inyecciones subcutáneas de insulinacontinuas (ISIC) mientras que para los estudios con tratamiento de insulina intensificada (TII) convencional, la DMP de HbA1cfue del -0,1% (IC del 95%: -0,2% a -0,0%).La DMP de los episodios hipoglucémicos medios globales por paciente por mes fue de -0,2 (IC del 95%: -1,2 a 0,9) y de -0,2(IC del 95%: -0,5 a 0,1) para los análogos en comparación con la insulina corriente en pacientes con diabetes tipo I y tipo II,respectivamente.

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Para los estudios en pacientes con diabetes tipo I, la incidencia de hipoglucemia grave varió de 0 a 247,3 episodios anuales(mediana de 20,3) por cada 100 personas para los análogos de insulina y de 0 a 544 (mediana de 37,2) para la insulina corriente;en pacientes diabéticos tipo II, la incidencia varió de 0 a 30,3 (mediana de 0,6) episodios por 100 personas/año para los análogosde insulina y de 0 a 50,4 (mediana de 2,8) para la insulina corriente.No se diseñó estudio alguno para investigar los posibles efectos a largo plazo (p.ej. mortalidad, complicaciones diabéticas), enparticular, en pacientes con complicaciones relacionadas con la diabetes.

Conclusiones de los autoresEste análisis sugiere solamente un beneficio menor de los análogos de insulina de acción rápida en la mayoría de los pacientesdiabéticos tratados con insulina. Hasta que se disponga de los datos de la eficacia y la seguridad a largo plazo, se sugiere teneruna respuesta cautelosa para la promoción enérgica de los análogos de insulina. Debido a los temores de los efectos potencialmentecarcinogénicos y proliferativos, la mayoría de los estudios realizados hasta la fecha han excluido a pacientes con complicacionesdiabéticas avanzadas. Debido a cuestiones de seguridad, es necesario realizar un seguimiento a largo plazo de una gran cantidadde pacientes que utilicen análogos de insulina de acción rápida. Además, se necesitan realizar estudios bien diseñados enembarazadas para determinar el perfil de seguridad tanto para la madre como para el nonato.

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ANTECEDENTES

La diabetes mellitus es un trastorno metabólico que se originade un defecto en la secreción de insulina, la acción de la insulinao ambas. A su vez, esto lleva a la hiperglucemia crónica (esdecir, niveles elevados de glucosa en plasma) con trastornosdel metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas. Entre lascomplicaciones a largo plazo de la diabetes mellitus seencuentran la retinopatía, la nefropatía, la neuropatía y un mayorriesgo de enfermedades cardiovasculares. Para un resumendetallado de la diabetes mellitus, sírvase ver "Informaciónadicional" en la información del Grupo Cochrane de TrastornosMetabólicos y Endocrinos (Cochrane Metabolic and EndocrineDisorders Group) en la Cochrane Library (ver "Acerca de laColaboración Cochrane", " Grupos Colaboradores deRevisión"). Para una explicación de los términos metodológicos,ver el glosario principal de la Cochrane Library.

A pesar de una mejor pureza y estabilidad de los preparados deinsulina disponibles, parecería que la farmacocinética despuésde la inyección subcutánea de las preparaciones de insulinaregulares sin cambios estructurales actualmente disponiblesdificultan alcanzar un nivel continuo de normoglucemia durantetodo el día (Zinman 1989). Durante la última década, se haprestado considerable atención al desarrollo de análogos de lainsulina con perfiles farmacocinéticos que difieren de laspreparaciones de insulina existentes. En comparación con lainsulina humana corriente, la lisina en posición 28 y la prolinaen posición 29 de la región B se intercambiaron en el análogode insulina de acción rápida Lispro (HumalogR). En el análogode insulina de acción rápida Aspart (NovoRapidR), el ácidoaspártico reemplazó la prolina en la posición 29 de la regiónB. Las concentraciones plasmáticas de insulina llegan al máximoentre las 2-4 horas después de aplicar una inyección de insulinacorriente, a diferencia del pico plasmático de insulina mástemprano en los individuos no-diabéticos después de la ingestiónde comidas. Es probable que este pequeño ascenso hasta llegar

a la concentración máxima de insulina explique la hiperglucemiaque se observó después de la ingestión de alimentos en personascon diabetes. El retraso en la absorción de la insulina corrienteadministrada por vía subcutánea se debe al hecho de que enesta preparación la insulina tiende a asociarse en "grupos" deseis moléculas (hexámeros), y se necesita tiempo después dela inyección para que estos grupos disocien las moléculassimples que puede usar el cuerpo (Mosekilde 1989). Porconsiguiente, los análogos de insulina de acción rápida con unamenor tendencia hacia la autoasociación son absorbidos másrápidamente para lograr que las concentraciones máximas deplasma se dupliquen aproximadamente en la mitad del tiempoen comparación con la insulina corriente (Howey 1994; Torlone1994).

Este perfil farmacocinético lleva a niveles de glucosa inferioresdespués de las comidas (Howey 1994; Heinemann 1996) y debemejorar el control glucémico global. Se ha sugerido que lareducción de la glucosa postprandial puede estar asociada a unriesgo menor de complicaciones cardiovasculares en la diabetes(Haffner 1998). Una ventaja sugerida de los análogos de insulinade acción rápida es la posibilidad de inyectar insulinainmediatamente antes de las comidas, dado que en la vida diaria,la mayoría de los pacientes diabéticos parece usar un intervalocorto o ningún intervalo entre la inyección y la comida(Heinemann 1995). Las ventajas adicionales propuestas encuanto a la calidad de vida son cambios en las modalidades deinyección con la posibilidad de inyectar análogos de insulinade acción rápida después de las comidas sin deterioro del controlglucémico prandial (Schernthaner 1998; Brunner 2000).

El tratamiento con los dos análogos de insulina de acción rápida(Lispro - HumalogR, Aspart - Novo RapidR) disponible en elmercado se promociona actualmente con ventajas supuestasrespecto al control metabólico o a la incidencia reducida deepisodios hipoglucémicos para pacientes con diabetes mellitus(Martin 1994; Anderson 1997 B; Anderson 1997 C; Holleman1997; Vignati 1997; Ahmed 1998). Por otra parte, varios

Análogos de insulina de acción rápida versus insulina humana corriente en pacientes con diabetes mellitus

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estudios no lograron mostrar un efecto positivo sobre los nivelesglobales de glucemia cuando se compararon los análogos deinsulina de acción rápida con la insulina corriente (Garg 1996;Pfuetzner 1996; Anderson 1997 A; Jacobs 1997; Holleman1997; Gale 2000). Las estrategias de tratamiento con insulina,en que se pueden utilizar análogos de insulina de acción rápida,incluyen tratamiento intensificado con insulina (insulina deacción rápida antes de las comidas, insulina basal a la hora deacostarse o dos veces al día, incluso un ajuste de dosis deinsulina basado en la ingesta de carbohidratos) o el tratamientoconvencional con insulina (insulina basal o premezclada hastatres veces al día con o sin hipoglucemiantes orales). Solamentelos pacientes tratados con infusión continua de insulinasubcutánea (ICIS) que cumplen con el régimen de tratamientointensificado con insulina mostraron una disminuciónsignificativa en la HbA1c cuando se usaron los análogos deinsulina de rápida acción (Zinman 1997; Melki 1998). En elcaso de los episodios hipoglucémicos, dos metanálisispublicados también presentaron resultados contradictorios enlo que se refiere a los mismos (Davey 1997; Brunelle 1998).Los análogos de insulina son más costosos que la insulinacorriente y en el año 2000, Lispro y Aspart compartían el 30%del mercado de las insulinas de acción rápida en los países másdesarrollados.

La homología estructural de los análogos de insulina con elfactor I de crecimiento similar a la insulina (FCI-I) causópreocupación respecto de la progresión de complicacionestardías de la diabetes y los efectos mitogénicos potenciales(inducción de la división celular), especialmente con el uso alargo plazo de los análogos de insulina. El FCI-I puede afectara la progresión de la retinopatía (King 1985; Grant 1993) yciertos análogos modificados de la insulina han mostrado unefecto carcinogénico en las glándulas mamarias en las ratashembras (Jørgensen 1992) o una potencia mitogénica en célulasdel osteosarcoma (Kurtzhals 2000). A pesar de estas propiedadespotencialmente adversas de los análogos de insulina, en laactualidad solamente hay disponibles datos muy limitados sobrela seguridad a largo plazo, principalmente porque los pacientescon complicaciones microvasculares clínicamente pertinentesse excluyeron de la mayoría de los estudios clínicos.

Debido a que en la actualidad se disponen solamente de algunasrevisiones (Bolli 1999; Shukla 1999; Davey 1997; Brunelle1998; Colquitt 2003), aquí se presenta una revisión sistemáticasobre las posibles ventajas del tratamiento con análogos deinsulina de acción rápida para proporcionar la informaciónadecuada para el personal médico y para los pacientes. Encontraste con la única revisión sistemática que investigó elefecto de los análogos de insulina de acción rápida en lospacientes con diabetes tipo I mediante ISIC (Colquitt 2003),este metanálisis cubre todos los grupos de pacientes con difenterégimen de inyección subcutánea.

OBJETIVOS

Evaluar los efectos de los análogos de insulina de acción rápidaen comparación con la insulina humana corriente.

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

Todos los ensayos controlados aleatorios (cegados y abiertos,con un diseño paralelo y cruzado [cross-over]) con una duraciónde tratamiento de 4 semanas o más, diseñados para compararlos pacientes diabéticos que recibieron un tratamiento con losanálogos de insulina de acción rápida Lispro o Asparactualmente disponibles en el mercado versus la insulinahumana corriente fueron incluidos en esta revisión,independientemente de la dosis o el programa de tratamiento,si la insulina se inyectó por vía subcutánea, ya sea por jeringa,lápiz o bomba. Solamente se disponía de un número pequeñode estudios cegados, porque en la mayoría de los casos se usarondiferentes programas de inyección para los análogos de insulinay la insulina corriente humana.

Tipos de participantes

Personas de cualquier edad o sexo con diabetes tipo I o II quereciben insulina y embarazadas diabéticas (incluso la diabetesgestacional), que principalmente utilizan criterios de diagnósticoválidos al momento de comenzar el ensayo (WHO 1985; ADA1997).

Tipos de intervención

Se consideraron todos los pacientes diabéticos que recibían untratamiento con análogos de insulina de acción rápida (grupode intervención) en comparación con los pacientes que recibíanun tratamiento con insulina humana corriente (grupo de control),si el tratamiento con insulina de acción rápida se usó con o sinotra insulina de acción lenta o intermedia, siempre que eltratamiento adicional se administrara de la misma manera aambos grupos.

Tipos de medidas de resultado

MEDIDAS DE RESULTADO PRINCIPALES

• Control glucémico (p.ej. hemoglobina glicosilada,glucemia en ayunas, perfil de glucosa de 24 horas); númerode episodios hipoglucémicos globales, graves (p.ej. querequiere la ayuda de terceros) y no-graves (subdivididopor el momento del día de aparición);

• Evaluación de la calidad de vida, preferentementemediante un instrumento validado como el DiabetesTreatment Satisfaction Questionnaire (cuestionario desatisfacción del tratamiento para la diabetes) (Bradley1990).

MEDIDAS DE RESULTADO ADICIONALES


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• Número y gravedad de los eventos adversos (p.ej.reacciones locales, cetoacidosis, carcinogenicidad);

• Complicaciones diabéticas (nefropatía, retinopatía,neuropatía, otras complicaciones relacionadas con ladiabetes);

• Mortalidad relacionada a la diabetes (por ejemplo, muertepor infarto de miocardio, accidente cerebrovascular,vasculopatía periférica, enfermedad renal, hiperglucemia,hipoglucemia y muerte súbita);

• Mortalidad total;• Costos.

MOMENTO DE LA MEDIDA DE RESULTADOLa medida de resultado se evaluó a corto plazo (menor o iguala 3meses) y a largo plazo (más de 3 meses).

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

A. BÚSQUEDAS ELECTRÓNICAS desde 1990 a Diciembrede 2003Los estudios publicados se identificaron mediante una búsquedaen la literatura mediante la Cochrane Library (número 4, 2003)en MEDLINE y en EMBASE. Se utilizaron estrategias estándarde búsqueda proporcionadas por el Grupo Cochrane deTrastornos Metabólicos y Endocrinos (Cochrane Metabolic andEndocrine Disorders Group) y términos de búsqueda para losanálogos de insulina de acción rápida que se muestran en laestrategia de búsqueda de MEDLINE a continuación. Lasestrategias de búsqueda se adaptaron de otras bases de datos.Para los detalles de la estrategia de búsqueda ver "Tablasadicionales".

La estrategia general de búsqueda constaba de1. análogos de insulina de acción rápida;2. diabetes mellitus (ver la estrategia de búsqueda del GrupoCochrane de Trastornos Metabólicos y Endocrinos en laCochrane Library (ver "Acerca de la Colaboración de Cochrane""Grupos Colaboradores de Revisión");3. revisiones sistemáticas/metanálisis (ver la estrategia debúsqueda del Grupo Cochrane de Trastornos Metabólicos yEndocrinos en la Cochrane Library (ver "Acerca de laColaboración Cochrane", "Grupos Colaboradores de Revisión");4. ensayos aleatorios/controlados (ver la estrategia de búsquedadel Grupo Cochrane de Trastornos Metabólicos y Endocrinosen la Cochrane Library (ver "Acerca de la ColaboraciónCochrane", "Grupos Colaboradores de Revisión");5. estudios económicos (ver la estrategia de búsqueda del GrupoCochrane de Trastornos Metabólicos y Endocrinos en laCochrane Library (ver "Acerca de la Colaboración Cochrane","Grupos Colaboradores de Revisión").

y se combinó del siguiente modo:

• #1 and #2 and #3 for systematic reviews/meta-analyses• #1 and #2 and #4 for randomised controlled trials• #1 and #2 and #5 for economic studies

in the field of insulin analogues.

Para los detalles de la estrategia de búsqueda ver "Tablasadicionales".

B. BÚSQUEDA ADICIONALLa búsqueda adicional se realizó mediante referencias cruzadasde los artículos originales y las revisiones, y mediante el cribaje(screening) de resúmenes de las principales reuniones dediabetología (European Association for the Study of Diabetes,American Diabetes Association) en curso desde 1992, y losartículos de las revistas de diabetes (Diabetologia, DiabeticMedicine, Diabetes Care, Diabetes) hasta Diciembre de 2003.

Se buscaron ensayos en curso con la ayuda del Registrointernacional de registros de ensayos clínicos en(http://www.trialscentral.org) y del registro de Current Scienceen (http://www.controlled-trials.com).

También se realizaron averiguaciones en las tres principalescompañías farmacéuticas que producían análogos de insulinade acción rápida (Aventis, Eli Lilly, Novo Nordisk). Seestableció contacto con los expertos y organismos de aprobación(la European Agency for the Evaluation of Medicinal Products[EMEA], la U.S. Food and Drug Administration [FDA], laMedicines Control Agency [MCA], la Therapeutic GoodsAdministration [TGA]).

Además, respecto de los análisis económicos, se estableciócontacto con la Pharmaceutical Evaluation Section de laPharmaceutical Benefits Branch del Commonwealth Departmentof Health and Aged Care de Australia.

También se analizó la bibliografía de libros de texto estándar(Diabetes Annual, 12. Elsevier Science B.V. [Marshall 1999];Praxis der Insulintherapie [Berger 2001], Evidence-basedDiabetes Care [Gerstein 2001]).

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

SELECCIÓN DE ESTUDIOSDos revisores realizaron de forma independiente el cribaje(screening) del título, el resumen y las palabras clave de cadareferencia identificada mediante la búsqueda y aplicaron loscriterios de inclusión. El acuerdo entre revisores se calculómediante la estadística kappa (Cohen 1960). Se recuperó lapublicación completa de los artículos que parecían cumplir conlos criterios de inclusión. Cuando existían diferencias deopinión, eran resueltas por un tercero.

EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE LOS ENSAYOSDos revisores evaluaron de forma independiente la calidadmetodológica de los ensayos que cumplían con los criterios deinclusión en la revisión. El acuerdo entre revisores se calculómediante la estadística kappa. En los casos de desacuerdo, seconsultó al resto del grupo y se emitió un juicio basado en elconsenso. Se realizó una evaluación de la calidad metodológicamediante una modificación de los criterios que se describen en


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el Manual Cochrane (Cochrane Handbook) y los criterios deSchulz y Jadad (Schulz 1995; Jadad 1996).

1. Minimización del sesgo de seleccióna) ¿el procedimiento de asignación al azar fue adecuado?b) ¿el ocultamiento de la asignación fue adecuado?

2. Minimización del sesgo de rendimientoa) ¿los pacientes y las personas que administraban eltratamiento, estaban cegados a la intervención?

3. Minimización del sesgo de desercióna) ¿los retiros y abandonos fueron descritos de forma completa?b) ¿se hizo un análisis del tipo intención de tratar(intention-to-treat analysis)?

4. Minimización del sesgo de deteccióna) ¿estaban cegados los evaluadores con respecto a laintervención?

En base a estos criterios, los estudios fueron subdivididos demanera general en las siguientes tres categorías (ver el ManualCochrane [Cochrane Handbook]):

A: se cumplieron todos los criterios de calidad: riesgo de sesgobajo.B - uno o más criterios de calidad se cumplieron sólo de formaparcial: riesgo de sesgo moderado.C: no se cumplieron uno o más criterios: riesgo de sesgo alto.

Para los fines del análisis de esta revisión, se clasificaron losensayos en categorías de acuerdo con los criterios A, B o C(Manual) (Clarke 1998; Kunz 1998) (a continuación ver tambiénlos análisis de sensibilidad).

OBTENCIÓN DE DATOSDos revisores independientes obtuvieron los datos incluidos decada estudio mediante un formulario de obtención de datos.Las diferencias en la obtención de datos se resolvieron medianteel consenso y la consulta del artículo original. Cuando fuenecesario, se solicitó información de los autores de los estudiosprimarios. El formulario de extracción de datos estuvoencabezado por la identificación del ensayo, el nombre delprimer autor, el año en que el ensayo se publicó por primeravez y los criterios de evaluación de la calidad. Los datossiguientes fueron extraídos, verificados y registrados:

1. Información generalLa información general incluyó el estado de publicación(publicado o no publicado), la posibilidad de una publicaciónduplicada, el patrocinador del ensayo (conocido o no definido),el idioma de la publicación, el país de la publicación, la zonageográfica (urbana o rural) y el contexto en que se realizó elensayo (paciente internado en el hospital, paciente ambulatorio,consultorio médico).

2. Sección de métodosLa información sobre los métodos resumió las característicasdel ensayo, las características de los participantes, las

características de las intervenciones y las medidas de resultadousadas e informadas en la publicación.

2.1. Características del ensayoElementos relacionados con el diseño y la duración del ensayo,la asignación al azar (y el método), el ocultamiento de laasignación (y el método), el cegamiento (los pacientes, laspersonas que administraban el tratamiento, los evaluadores deresultado) y el control de cegamiento.

2.2. Características de participantesLa información acerca de los participantes incluyó el númerode participantes en cada grupo, como se seleccionaron losparticipantes (aleatorio, por conveniencia), los criterios deexclusión usados y las características generales (p.ej. , edad,sexo, nacionalidad, grupo étnico). Se extrajo informaciónrelacionada con la enfermedad respecto a la duración de ladiabetes y las complicaciones tardías como la retinopatía, lanefropatía, la neuropatía y complicaciones del pie. Se comprobóla semejanza de los grupos iniciales así como los informes sobrelos retiros y pérdidas durante el seguimiento (motivos ydescripción). Cuando se realizó el análisis de subgrupos, seapuntaron los motivos informados y el método.

2.3. Características de las intervencionesSe extrajo la siguiente información pertinente: el momento dela intervención, la duración del seguimiento (en días), los tiposde insulina (análogos versus corriente), la dosis, la vía deadministración y el esquema de administración.

2.4. Características de las medidas de resultadosSe extrajeron las medidas mencionadas en la sección de"Resultado" y otros resultados medidos en el estudio.

ANÁLISIS DE LOS DATOSSe calcularon las diferencias de medias ponderada (DMP) parael porcentaje de hemoglobina glicosilada y se usó un modelode efectos aleatorios para el metanálisis.Se intentó incorporar en el metanálisis los dos diseños de estudiodiferentes que se usaron, los estudios cruzados (cross-over) ylos paralelos (Elbourne 2002; Curtin 2002). Un requisito previopara usar el diseño cruzado (cross over) es que esté disponiblela diferencia de medias (o la diferencia entre las medias) de lostratamientos. Además, se deben proporcionar la desviaciónestándar (DE), el error estándar (EE) o un intervalo de confianza(IC) para las diferencias dentro de la persona. Estos cálculosse proporcionaron en algunos de los estudios, mientras que paraotros estudios se debía calcular el EE de la prueba estadísticao de los valores de p. Si no era posible extraer de un ensayo elEE para las diferencias dentro de la persona, la correlación entrelas medidas de resultado del tratamiento fue estimada mediantela correlación más baja observada entre los demás estudios (r= 0,69). Se evaluó la solidez de los resultados al repetir elanálisis mediante los análisis asimétricos y un modelo de efectosfijos. La heterogeneidad entre los ensayos se evaluó con una

prueba ?2 y se verificó el sesgo de un estudio pequeño medianteun gráfico en embudo (funnel plot) y una prueba de Eggers. LaDMP se calculó para los episodios hipoglucémicos globales


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por paciente por mes mediante el análisis no pareado. El númerode episodios hipoglucémicos graves por 100 pacientes por añose computó mediante la división por el número de episodioshipoglucémicos graves por los años de exposición y luego almultiplicar por 100.

ANÁLISIS DE SUBGRUPOSSe realizaron análisis de subgrupos para los pacientes condiabetes tipo I para explorar las diferencias del tamaño delefecto como se expone a continuación:

• Diferentes intervenciones;• Duración de la intervención;• Diferentes tipos de análogos de insulina (Lispro versus

Aspart).

ANÁLISIS DE SENSIBILIDADSe realizaron análisis de sensibilidad para explorar la influenciade los siguientes factores sobre el tamaño del efecto:

• Diseño diferente del estudio (paralelo versus cruzado[cross-over]);

• Repetición de los análisis con consideración de la calidaddel estudio, según se especifica anteriormente ([A + B]versus C);

• Repetición de los análisis con consideración de los criteriosde diagnóstico diferentes;

• Repetición de los análisis con exclusión de los estudiosmediante: la fuente de financiación como filtro.

Debido a que no se encontraron estudios no publicados,solamente 3 estudios tenían un diseño doble ciego y el 93% delos estudios se redactaron en inglés, y los análisis de sensibilidadno se realizaron para estos ítems especificados previamente enel protocolo. Debido a que diversos métodos en los estudiosconsideraban las mediciones de la calidad de vida, los análisisde sensibilidad no fueron adecuados.Los análisis se realizaron mediante RevMan Analyses 1.0.2 enRevMan 4.2.3 (programa informático Cochrane) y STATA.

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

ESTUDIOS IDENTIFICADOSLa búsqueda electrónica que utilizaba la estrategia de búsquedadescribió 1 143 estudios obtenidos. No se recuperaron ensayosadicionales mediante las consultas dirigidas a la EMEA, laFDA, la MCA y la TGA, a las tres principales compañías defabricación de insulina y a los expertos en este ámbito. No seobtuvo mayor información sobre los estudios publicadoscompletos mediante la revisión de los resúmenes, los libros detexto, las referencias cruzadas de los artículos originales y losresultados del registro de ensayos en curso.Después de investigar los resúmenes, se excluyeron 1 071artículos por consenso. Las razones para las exclusiones fueron:No fueran ensayos controlados aleatorios, fueran revisionesnarrativas, documentos de metodología de los ensayospublicados y en curso, estudios no clínicos, y estudios que

incluyeran pacientes no-diabéticos. En 4 artículos, hubodiferencias de opinión (Akalin 1997; Kadiri 2001; Ronnemaa1998; Schmauss 1998) y un tercero las resolvió. Se excluyeron3 estudios y se incluyó 1 en el análisis (Schmauss 1998). Elacuerdo entre observadores fue del 99,7% (kappa = 0,97; ICdel 95%: 0,94 a 1,0).

Por consiguiente, 69 ECA eran potencialmente adecuados paraque se incluyeran en el metanálisis.

La mayoría de las publicaciones principalmente consideradas(93%) se redactaron en inglés, pero también se encontraron 2ensayos publicados en polaco (Krzymien 2001; Loba 2001), 2en alemán (Laube 1996; Petersen 1995) y 1 estudio en japonés(Iwamoto 2001). Los documentos polacos y japoneses setradujeron y se evaluaron en colaboración con los traductores.

ESTUDIOS EXCLUIDOSEn general, se excluyeron 27 estudios en una observaciónadicional. Las razones de la exclusión de los estudios semencionan en la "Tabla de estudios excluidos". Las razonesprincipales para la exclusión fueron: ninguna intervencióncomparable, un diseño del ensayo no-aleatorio, publicación enparte y duplicada de un ensayo multicéntrico que no incluíainformación adicional según la variable principal de evaluaciónpredefinida, duración de la intervención menor a 1 mes.

DISEÑOS DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOSFinalmente, se determinó que 42 ECA eran potencialmenteapropiados para la inclusión en el metanálisis. Los detalles delas características de los estudios incluidos se muestran en la"Tabla de estudios incluidos". Catorce de los 42 estudiosaleatorios incluidos tuvieron un diseño paralelo, los demástuvieron un diseño cruzado (crossover). El diseño multicéntricofue el contexto dominante (62%), pero los estudios de centroúnico también fueron frecuentes (38%). Todos los ensayos sepublicaron después de 1995, el 81% se podría identificarclaramente como patrocinado por la industria farmacéutica. Seestableció contacto con todos los autores para lascomunicaciones personales y el 21% contestó nuestrocuestionario.

PARTICIPANTES DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOSEn total, intervinieron 7 933 participantes en los 42 ensayoscontrolados aleatorios. se investigaron 5 925 pacientesdiabéticos tipo I, 1 901 pacientes diabéticos tipo II y 107mujeres con diabetes gestacional.Veinticinco de los 42 estudios aleatorios incluidos se realizaroncon pacientes con diabetes tipo I, 5 con pacientes diabéticostipo II y 5 estudios presentaron una población de estudiodiabética combinada, tipo I y tipo II. Otros 3 estudios serealizaron con niños (Deeb 2001; Ford-Adams 2003; Tupola2001), 1 con adolescentes (Holcombe 2002), 1 con pacientesembarazadas con diabetes tipo I (Persson 2002) y 2 estudioscon pacientes con diabetes gestacional (Jovanovic 1999,Mecacci 2003). La edad media ponderada del adulto en losparticipantes diabéticos tipo I de los ensayos paralelos fue 37,4años versus 37,1 años para el análogo versus la insulina


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corriente, la duración de la diabetes fue 14,7 años versus 14,5años y el índice de masa muscular fue 25,0 kg/m versus 24,8

kg/m2. Los participantes diabéticos tipo I de los estudioscruzados (crossover) eran un poco más jóvenes (35,3 años) ypresentaron una duración menor de la diabetes (13,6 años) y

un índice de masa corporal de 24,5 kg/m2. La edad mediaponderada de los participantes diabéticos tipo II de los ensayosparalelos fue de 56,8 años versus 56,7 años para el análogoversus la insulina corriente, la duración de la diabetes fue 11,9años versus 11,7 años y el índice de la masa corporal fue 28,2

kg/m2 versus 28,1 kg/m2. Los participantes diabéticos tipo IIde los estudios cruzados (crossover) tuvieron una edad mediade 58,3 años, una duración de la diabetes de 12,4 años y un

índice de masa corporal de 28,8 kg/m2. Todos los estudiosinvestigaron los efectos en ambos sexos, excepto uno (Home1998, solamente en hombres).

INTERVENCIONES DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOSTreinta y cuatro estudios usaron Lispro, 7 usaron Aspart y 1estudio utilizó Lispro y Aspart como análogos de la insulinade acción rápida. La duración de la intervención varió entre 1y 12 meses con un seguimiento medio de 3,6 meses.Aproximadamente el 79% de los ensayos tuvo una fase inicialque duró entre 2 semanas a 2 meses para lograr estadosmetabólicos estables. Los criterios de diagnóstico para el ingresoen el estudio se especificaron en el 93% de los ensayos. Lamayoría de los estudios intentó lograr un régimen de insulinacomparable a lo largo del período de investigación, y losmédicos encargados del tratamiento intentaron lograr laoptimización del tratamiento junto a sus pacientes, generalmentea través de un tratamiento flexible de insulina para alcanzar losobjetivos metabólicos del "buen control" definido de formaheterogénea. Ningún estudio con diseño cruzado (crossover)usó un período de lavado antes de cambiar al otro tratamiento.

CALIDAD METODOLÓGICA

Treinta y seis estudios (83%) tuvieron una calidad metodológicadeficiente ("C"), 17% de los estudios tuvo una calidad mejor("B") y describió los problemas metodológicos con ciertosdetalles (por ejemplo, asignación al azar y método de laasignación, flujo de participantes, cegamiento de la evaluaciónde resultado). El cálculo entre observadores de los elementosclave de la calidad del estudio reveló un acuerdo observado del90,7% (kappa = 0,69; IC del 95%: 0,41 a 0,97).

ASIGNACIÓN ALEATORIAOnce estudios mencionaron el método de asignación al azar(Annuzzi 2001; Bode 2001; Bode 2002 (I); Boehm 2002;Hedman 2001; Heller 1999; Holleman 1997; Johansson 2000;Jovanovic 1999; Persson 2002; Tupola 2001) y 12 estudiosmencionaron el ocultamiento de la asignación (Annuzzi 2001;Bode 2001; Bode 2002 (I); Boehm 2002; Ford-Adams 2003;Hedman 2001; Heller 1999; Holleman 1997; Johansson 2000;Jovanovic 1999; Persson 2002; Tupola 2001).

CEGAMIENTOEl método mencionado de cegamiento fue abierto en 39 estudiosy doble ciego en 3 estudios (Gale 2000; Home 1998; Zinman1997). Ninguno de estos 3 estudios informó de la verificacióndel estado del cegamiento de los pacientes y en los profesionalesde atención sanitaria. Aunque fueron doble ciego, la calidaddel estudio fue deficiente con una evaluación de la calidad "C".Solamente en un caso no se describió el cegamiento de losevaluadores de resultado.

DESCRIPCIÓN DE LOS RETIROS Y LAS PÉRDIDAS ENEL SEGUIMIENTO Y ANÁLISIS DEL TIPO INTENCIÓNDE TRATAR (INTENTION-TO-TREAT ANALYSIS)El 70% de los estudios informó los abandonos con algunosdetalles. El análisis mediante el análisis del tipo intención detratar (intention-to-treat analysis) se pudo identificar claramenteen 16 estudios.

COVARIABLES, FACTORES DE CONFUSIÓN YMODIFICADORES DEL EFECTOMuy pocas veces se informó la gravedad de la enfermedad: Enel 19%, las complicaciones tardías preexistentes como laretinopatía, la nefropatía o neuropatía se describieron con ciertosdetalles al inicio (Del Sindaco 1998 I; Hedman 2001; Heller1999; Ciofetta 1999; Ross 2001; Persson 2002; Zinman 1997;Raskin 2000). No se mencionó para nada la co-medicacióndurante la intervención. En ningún estudio se investigó elcumplimiento como importante modificador del efecto, enespecial para la introducción de nuevas modalidadesterapéuticas.

RESULTADOS

CONTROL METABÓLICOPara comprobar el control metabólico, los valores HbA1cestuvieron disponibles en la mayoría de los estudios. No seencontró evaluación estandarizada durante el ayuno, el perfilde glucosa postprandial y glucosa de 24 horas en todo el procesode obtención de datos. En algunos ensayos, los valores sebasaron en una medición única, en otros en valores medios devarias lecturas de glucemia, a veces semanales o aun diarias.El período postprandial varió entre una 1-3 horas después delas comidas y el registro de tiempo de los valores de glucosanocturna difirió de manera significativa. Por consiguiente, nose realizaron cálculos para estos parámetros.

HbA1CDe 42 estudios potencialmente incluidos, se tuvieron que excluir20 estudios adicionales de este análisis por los siguientesmotivos: Dos estudios (Heller 1999; Schmauss 1998)informaron de efectos de arrastre y no fue posible lacombinación estadística con los otros estudios. Cuatro estudiosadicionales no informaron de ningún dato de seguimiento deHbA1c (Del Sindaco 1998 I; Home 1998; Herz A de 2002, Herz2003), y otros 2 ensayos no proporcionaron medida alguna devariabilidad (Roach 1999 A; Roach 1999 B). Dos estudios que


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se realizaron con pacientes diabéticos tipo I y tipo II nomostraron un análisis separado (Boehm 2002, Skrha 2002) y 2estudios adicionales informaron datos de la calidad de vida(Bott 2003; Kotsanos 1997) de los estudios anteriormentepublicados.Los estudios realizados en niños prepúberes con diabetesmellitus tipo I (Tupola 2001; Deeb 2001; Ford-Adams 2003),adolescentes (Holcombe 2002), niños prepúberes y adultos(Jacobs 1997) y mujeres embarazadas con diabetes tipo I(Persson 2002) y diabetes gestacional (Jovanovic 1999, Mecacci2003) se describen por separado y no se incluyeron en elmetanálisis.

1. HbA1c; pacientes diabéticos tipo IEn 20 estudios de pacientes diabéticos tipo I, se pudo extraerlos datos sobre la HbA1c después del tratamiento. Se calculóque la diferencia de medias ponderada de la HbA1c era del-0,1% (IC del 95%: -0,2% a -0,1%) a favor del análogo deinsulina en comparación con la insulina corriente. La pruebade heterogeneidad proporcionó un valor de p de 0,06. Unaaplicación del modelo de efectos fijos mostró resultados muysimilares (-0,1%; IC del 95%: -0,2% a -0,1).En el análisis principal, se incorporaron estudios con un diseñoparalelo y cruzado (crossover) que tenía en cuenta los dosdiseños diferentes del estudio (Elbourne 2002).En 4 de 12 estudios cruzados (crossover) apareados, el análisisdebía ser aproximado al suponer la correlación de 0,69 entrelos valores de HbA1c. Se realizaron análisis de sensibilidadpara evaluar el impacto de la correlación supuesta sobre elresultado del metanálisis al repetir el análisis y pasar por altoel diseño cruzado (crossover) y al tratar los resultados de losestudios como si proviniesen de un diseño paralelo. El resultadocombinado que utilizaba análisis no pareados de cada ensayofue muy similar en comparación con los análisis principales(-0,1%; IC del 95%: -0,2% a -0,1%).Para los ensayos de grupos paralelos, solamente unainvestigación de los cambios desde los valores iniciales revelóresultados similares (-0,1%; IC del 95%: -0,2% a -0,0%; laheterogeneidad no fue significativa). El gráfico en embudo(funnel plot) no indicó el sesgo de publicación con una pruebade Eggers que produjo resultados no significativos (p = 0,41).

HbA1c; pacientes diabéticos tipo I; análisis de subgruposLos estudios utilizaron diferentes tipos de intervenciones. En7 estudios se administraron inyecciones continuas de insulinasubcutánea (ISIC) y en 13 estudios, el tratamiento de insulinaintensificada (TII) convencional con inyecciones de insulinade acción rápida antes de las comidas. La insulina basal se usóuna vez o dos veces al día en la mayoría de los casos.Para los estudios que usaban ISIC, la DMP en HbA1c fue del-0,2% (IC del 95%: -0,3% a -0,1%) comparando los análogoscon la insulina regular mientras que para los estudios TII, laDMP en HbA1c fue del -0,1% (IC del 95%: -0,2% a -0,0%).Los estudios ISIC no mostraron una heterogeneidad significativa(p = 0,6), pero para los estudios TII, la prueba mostró algunaspruebas de heterogeneidad (p = 0,09).

En los estudios con una duración de 3 meses o menos, la DMPen HbA1c fue del -0,1% (IC del 95%: -0,2% a -0,0%)comparando análogos con la insulina regular, y en los estudiosde duración a largo plazo (más de 3 meses), la DMP en HbA1cfue del -0,2% (IC del 95%: -0,2% a -0,1%). No hubo pruebasde heterogeneidad entre los estudios a largo plazo (p = 0,97),sin embargo, la heterogeneidad significativa se pudo observaren los estudios con una duración corta (p < 0,01).En 5 estudios, Aspart se comparó con la insulina corriente(-0,2%; IC del 95%: -0,2% a -0,1%, heterogeneidad p = 0,8).Todos estos estudios se realizaron con un diseño de grupoparalelo. De 16 estudios que comparaban Lispro y la insulinacorriente, 12 usaron un diseño cruzado (crossover) y 4 un diseñoparalelo (-0,1%; IC del 95%: -0,2% a -0,0%). Estos ensayosmostraron una heterogeneidad significativa (p = 0,02).

HbA1c; pacientes diabéticos tipo I; análisis de sensibilidadPara los estudios que utilizan un diseño paralelo, la DMP enHbA1c fue del -0,2% (IC del 95%: -0,2% a -0,1%) ycomparaban los análogos con la insulina regular mientras quepara los estudios con diseño cruzado (crossover), la DMP enHbA1c fue del -0,1% (IC del 95%: -0,2% a -0,0%). Los estudiosparalelos no mostraron una heterogeneidad significativa (p =0,9), pero para los estudios cruzados (cross-over), la pruebamostró pruebas de heterogeneidad (p < 0,01).Para los estudios con una evaluación de la calidad B, la DMPen HbA1c fue del -0,0% (IC del 95%: -0,2% a un 0,2%,heterogeneidad p = 0,05) comparando los análogos con lainsulina corriente mientras que para los estudios con unaevaluación de la calidad C, la DMP en HbA1c fue del -0,1%(ICdel 95%: -0,2% a -0,1%, heterogeneidad p = 0,3).Para los estudios que utilizaban cualquier criterio de diagnósticopara la inclusión, la DMP en HbA1c fue del -0,1% (IC del 95%:-0,2% a -0,1%, heterogeneidad p = 0,03) comparando losanálogos con la insulina corriente mientras que para los estudiossin criterios para el diagnóstico de diabetes, la DMP en HbA1cfue del -0,2% (IC del 95%: -0,3% a -0,1%, heterogeneidad p =0,9).Para los ensayos con financiación farmacéutica, la DMP enHbA1c fue del -0,2%; IC del 95%: -0,2% a -0,1%, laheterogeneidad con un valor de p = 0,9 para Novo Nordiskpatrocinado y del -0,1%; IC del 95%: -0,2% a -0,0%,heterogeneidad con un valor de p < 0,01 para los ensayospatrocinados por Eli Lilly, mientras que para los ensayos sinpatrocinio de una industria farmacéutica o con uno poco claro,la DMP HbA1c fue del -0,1%; IC del 95%: -0,3% a un 0,0%,heterogeneidad p = 0,6).

2. HbA1c; pacientes diabéticos tipo 2En 4 estudios, la HbA1c se mencionó en los pacientes diabéticostipo II (ver la tabla de "Estudios incluidos").Se estimó que la diferencia de medias ponderada de la HbA1cera del 0,0% (IC del 95%: -0,1% a 0,1%). Ninguno de los 4estudios mostró alguna diferencia significativa en los valoresde HbA1c entre los análogos de insulina y la insulina corriente.


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3. HbA1c; niños, adolescentes, pacientes embarazadas diabéticastipo I, pacientes con diabetes gestacionalLos 3 estudios existentes que se realizaron en niños prepúberes(Deeb 2001; Ford-Adams 2003; Tupola 2001) y el estudio conadolescentes (Holcombe 2002) con diabetes mellitus tipo I nomostró una reducción significativa en la HbA1c. En las mujeresembarazadas con diabetes tipo I, se obtuvo una reducciónsimilar en la HbA1c que comparaba el análogo y el grupo deinsulina corriente (Persson 2002). No se encontraron diferenciassignificativas en los pacientes con diabetes gestacional(Jovanovic 1999, Mecacci 2003).

EPISODIOS HIPOGLUCÉMICOS: GLOBAL; GRAVE YNOCTURNOEn la mayoría de los estudios se mencionaron los episodioshipoglucémicos globales y graves. En el caso de los eventoshipoglucémicos, varios estudios informaron de diferentesintervalos de los eventos hipoglucémicos y los episodios secontaron por paciente y mes, en general y a veces comoporcentaje por paciente. Además, se eligieron diferentesdefiniciones de episodios hipoglucémicos: algunos utilizaroncriterios entre menos de 36 mg/dl (2 mmol/L) y menos de 70mg/dl (3,9 mmol/L), otros síntomas de diferentes gravedadesde la enfermedad hasta el estado de coma. En cuanto a losepisodios hipoglucémicos graves, la definición varió de la ayudade terceros al coma o la aplicación de glucagón o glucosa. Serealizó un metanálisis para los eventos hipoglucémicos globalessólos, que se contaron como episodios por paciente y mes.

EPISODIOS HIPOGLUCÉMICOS GLOBALESDe los 42 estudios potencialmente incluidos, se tuvieron queexcluir 28 estudios de este análisis por los siguientes motivos:Definición poco clara de hipoglucemia (Bode 2001), queinformaba solamente una parte del período de estudio (Jacobs1997; Johansson 2000; Zinman 1997), efecto de arrastre (Heller1999), discrepancia en los informes de la cantidad dehipoglucemia en el documento publicado (Holleman 1997;Annuzzi 2001), medición poco clara de la variabilidad (Herz2003). Un estudio no fue diseñado para considerar lahipoglucemia (Hedman 2001). Ocho estudios solamentemencionaron los eventos hipoglucémicos globales durante elperíodo completo de estudio (Home 1998; Home 2000;Provenzano 2001; Raskin 2000; Raskin 2001; Roach 1999 B;Boehm 2002; Iwamoto 2001), 2 estudios informaron solamentelos episodios por semana (Recasens 2003; Ford-Adams 2003)o la información se proporcionó solamente en el porcentaje porpaciente (Roach 1999 A, Skrha 2002).Para la homogeneidad de los ensayos incluidos, los estudiosrealizaron con niños prepúberes (Tupola 2001; Deeb 2001),adolescentes (Holcombe 2002) y mujeres embarazadas condiabetes tipo I (Persson 2002) o diabetes gestacional (Jovanovic1999, Mecacci 2003) se excluyeron del análisis, pero sedescriben a continuación. Un estudio adicional se excluyó delanálisis debido a los diferentes criterios de inclusión encomparación con los demás estudios (Ferguson 2001).

1. Episodios hipoglucémicos globales; pacientes diabéticos tipoINueve estudios mencionaron la media de episodios por pacientey mes. La diferencia de medias ponderada de los episodioshipoglucémicos globales medios por paciente y mes fue del-0,2 (IC del 95%: -1,2 a 0,9) para los análogos en comparacióncon la insulina corriente. En estos 9 estudios seleccionados, seobservó una heterogeneidad distintiva (p < 0,001) (variaciónalta en los estudios incluidos, como el número de participantesvarió de 11 a 1 008, la duración de la intervención varió de 60a 360 días y la definición de hipoglucemia varió de < 2 mmola < 3,9 mmol con o sin síntomas).

2. Episodios hipoglucémicos globales; pacientes diabéticos tipo2La diferencia de medias ponderada de los episodioshipoglucémicos globales medios por paciente y mes fue del-0,2 (IC del 95%: -0,5 a 0,1; heterogeneidad: p = 0,8) para losanálogos en comparación con la insulina regular.

3. Episodios hipoglucémicos generales: pacientes diabéticostipo: niños, adolescentes, embarazadas; pacientes con diabetesgestacional y pacientes diabéticos tipo con falta de conocimientosobre hipoglucemia

La tasa global de los episodios hipoglucémicos por pacientepor 30 días no difirió significativamente en los niños prepúberesen cualquiera de los estudios (Deeb 2001; Tupola 2001). En elestudio con adolescentes (Holcombe 2002), la tasa de eventosde hipoglucemia global por paciente por 30 días se redujosignificativamente con el análogo de insulina (p = 0,02). En lasmujeres embarazadas (Persson 2002) la tasa de eventos respectode la hipoglucemia bioquímica fue significativamente mayoren el grupo análogo en comparación con el grupo de insulinacorriente (p < 0,05). En un estudio en mujeres con diabetesgestacional, el número total de eventos hipoglucémicos nodifirió entre los grupos (Jovanovic 1999), mientras que el otroensayo no informó de datos sobre episodios hipoglucémicos(Mecacci 2003). El estudio que investigaba los efectos de losanálogos sobre la falta de conocimiento hipoglucémica(Ferguson 2001) no encontró diferencias significativas de lastasas hipoglucémicas globales entre el grupo análogo y el deinsulina regular.

EPISODIOS HIPOGLUCÉMICOS GRAVESDe 42 estudios potencialmente incluidos, se tuvieron que excluir17 estudios de este análisis por los siguientes motivos:No hay información alguna sobre los episodios hipoglucémicosgraves (Bode 2001; Johansson 2000; Renner 1999; Anderson1997 C; Ross 2001; Herz 2002 A, Skrha 2002, Herz 2003),informan solamente sobre una parte del período de estudio(Jacobs 1997).Para la homogeneidad de los ensayos incluidos, los estudiosrealizados en niños prepúberes (Tupola 2001; Deeb 2001;Ford-Adams 2003), adolescentes (Holcombe 2002), mujeresembarazadas con diabetes tipo I (Persson 2002) y diabetesgestacional (Jovanovic 1999, Mecacci 2003) y un estudio que


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incluía pacientes con falta de conocimiento sobre lahipoglucemia (Ferguson 2001) se excluyeron de este análisis.

1. Episodios hipoglucémicos graves; pacientes diabéticos tipoILa incidencia de hipoglucemia grave varió de 0 a 247,3(mediana 20,3) episodios por 100 personas/año para losanálogos de insulina y de 0 a 544 (mediana 37,2) para la genteque recibió un tratamiento con insulina corriente.

2. Episodios hipoglucémicos graves; pacientes diabéticos tipo2La incidencia de hipoglucemia grave varió de 0 a 30,3 (mediana0,6) episodios por 100 personas/año para los análogos deinsulina y de 0 a 50,4 (mediana 2,8) para la gente que recibióun tratamiento con insulina corriente.

3. Episodios hipoglucémicos graves; pacientes diabéticos tipoI: niños, adolescentes, embarazadas, pacientes con diabetesgestacional y pacientes diabéticos tipo I con falta deconocimiento sobre la hipoglucemiaLa tasa de episodios hipoglucémicos graves no difirió en losniños prepúberes (Deeb 2001; Tupola 2001; Ford-Adams 2003)ni en el estudio con adolescentes (Holcombe 2002). De lasmujeres embarazadas, dos pacientes tratados con insulinacorriente presentaron cuatro episodios de hipoglucemia grave(Persson 2002). En un ensayo con mujeres con diabetesgestacional, no ocurrió una hipoglucemia grave en cualquierade los grupos (Jovanovic 1999), mientras que el otro ensayo noinformó datos sobre episodios hipoglucémicos graves (Mecacci2003). En el estudio que incluía pacientes con falta deconocimiento sobre la hipoglucemia, hubo una tendencia haciaun número mayor de eventos hipoglucémicos graves en el grupotratado con insulina regular (Ferguson 2001).

EPISODIOS HIPOGLUCÉMICOS NOCTURNOSEn 6 estudios se mencionaron episodios hipoglucémicosnocturnos para los pacientes diabéticos tipo I (Gale 2000; Heller1999; Holleman 1997; Home 2000; Raskin 2000; Roach 1999A). Dos estudios se excluyeron debido a una discrepancia enel informe del número de eventos hipoglucémicos en eldocumento publicado (Holleman 1997; Heller 1999). Lahipoglucemia nocturna global fue presentada en 2 estudios(Gale 2000; Roach 1999 A), uno (Gale 2000) mostró una tasade eventos significativamente reducida con un tratamientoanálogo desde la medianoche a las 6.00 a.m., mientras que nose observaron diferencias estadísticamente significativas en elotro ensayo (Roach 1999 A) desde la mediana de la hora deacostarse hasta la mediana de la hora del desayuno. En los otrosdos estudios, se presentaron episodios hipoglucémicos nocturnosgraves. Un estudio (Home 2000) no informó de diferenciasestadísticamente significativas en la asistencia de terceros peroinformó de significativamente menos eventos hipoglucémicosnocturnos que requerían glucosa o glucagón durante un intervalonocturno desde la mediana de la hora de acostarse hasta lamediana de la hora del desayuno. Para el segundo estudio(Raskin 2000), no se proporcionó información sobre el número

absoluto de episodios nocturnos graves. El porcentaje depacientes que experimentaron episodios hipoglucémicosnocturnos fue significativamente inferior en el grupo detratamiento análogo desde la medianoche hasta las 6.00 a.m.Para los pacientes diabéticos tipo II, 3 estudios informaron sobrela hipoglucemia nocturna global (Anderson 1997 A; Roach1999 A; Ross 2001) desde la medianoche hasta las 6.00 a.m.con resultados divergentes. Un estudio mostrósignificativamente menos hipoglucemia nocturna en el grupoanálogo (Anderson A de 1997) y dos no informaron dediferencias estadísticamente significativas entre los brazos detratamiento (Roach 1999 A; Ross 2001).La tasa de episodios hipoglucémicos nocturnos globales nodifirió de forma estadísticamente significativa en los niñosprepúberes (11.00 p.m. a 6.00 a.m. (Tupola 2001); de la horade acostarse a 7.00 a.m. (Ford-Adams 2003)) y se redujosignificativamente en los adolescentes tratados con análogos(Holcombe 2002) desde la medianoche hasta las 6.00 a.m. Enel estudio que incluía pacientes con falta de conocimiento sobrela hipoglucemia, hubo una tendencia de un número mayor deeventos hipoglucémicos nocturnos (desde la medianoche hastalas 8.00 a.m.) en el grupo tratado con insulina corriente(Ferguson 2001).

EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE VIDAEn 11 publicaciones se evaluó la calidad de vida y lasatisfacción con el tratamiento. Siete estudios (64%) usaron elDiabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (cuestionariode satisfacción del tratamiento para la diabetes) (DTSQ, por susigla en inglés) (Bradley 1990). Además, dentro de estos 7estudios, el Well-Being Questionaire (WBQ, siglas en inglés)(cuestionario de bienestar) (Bradley 1994) fue aplicado en 2ensayos, la Hypoglycaemia Fear Survey (HFS, siglas en inglés)(encuesta del temer de hipoglucemia) (Cox 1987) y laDiabetes-Specific Quality of Life Scale (DSQoLS, siglas eninglés)(escala de calidad de vida específica de la diabetes) (Bott1994) cada una en un estudio. Una publicación (Kotsanos 1997)presentó los resultados del DQLCTQ (sigla eninglés)(cuestionario de calidad de vida en la diabetes para elensayo clínico), que se validó particularmente para este ensayo.En otro ensayo (Holleman 1997) la calidad de vida se evaluóal hacer que los pacientes completaran un cuestionario deautoevaluación, PEQ (sigla en inglés) (20 preguntas sobreescalas de 5 puntos). Un estudio en pacientes diabéticos tipo IIusó un cuestionario desarrollado para el DCCT, DQOL (DCCT1988). Para un estudio, no se mencionó el instrumento que seutilizó para la validación (Schmauss 1998). Las principalesmedidas de resultado se resumen en Tabla 02.Con el instrumento más usado, el DTSQ, 3 estudios (uno dobleciego, dos con un diseño abierto) no encontraron diferenciassignificativas entre los brazos de tratamiento, mientras que 4estudios observaron la mejoría en el grupo análogo. Lainformación detallada sobre los dominios del DTSQ en estosensayos se muestra en la Tabla 03.

MEDIDAS DE RESULTADO ADICIONALES


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El 60% de los estudios proporcionó al menos cierta informaciónsobre los eventos adversos. En términos generales, se informanque la frecuencia y el tipo de eventos adversos son comparablespara los dos grupos de tratamiento. La mayoría de los eventosfue leve en gravedad, como infecciones en las vías respiratorias,cefaleas, síntomas gripales o lesiones accidentales y no seconsideró que estuvieran relacionados con uno de lostratamientos. En la mayoría de los casos, no se consideró quelos motivos del retiro del tratamiento con fármacos del ensayoestuvieran relacionados con la medicación de investigación.No se observaron diferencias estadísticamente significativas enla tasa de interrupción entre los tratamientos en todos losensayos. Seis ensayos informaron de reacciones en zonas localesy no encontraron diferencias.

Los eventos de cetoacidosis, que se distribuyeron enproporciones iguales entre los dos grupos de tratamiento, sedescribieron en el 7% de los ensayos. Ningún ensayoproporcionó información sobre la carcinogenicidad eventual.Además, no se observaron diferencias clínicamentesignificativas para los signos vitales, los parámetros físicos, losresultados de la electrocardiografía o los hallazgos dellaboratorio clínico.

Aunque en el 17% de los estudios las complicaciones tardíaspreexistentes como la retinopatía, la nefropatía o la neuropatíase describieron con ciertos detalles al inicio, los datos de lasmedidas de resultado sobre estas complicaciones bajo eltratamiento de fármacos del ensayo solamente se informaronen un ensayo que abordaba el embarazo (Persson 2002).

No se planificó que los estudios investigaran la mortalidad. Entres ensayos se informaron datos de mortalidad. Un pacientemurió después de una convulsión prolongada que posiblementeestaba relacionada a una hipoglucemia, mientras se administrabainsulina corriente (Heller 1999). Una muerte por infarto demiocardio se informó durante el tratamiento análogo (Home2000) y una por cardiopatía isquémica (Holleman 1997) conuna asignación de grupos de tratamiento desconocida.

No se encontraron datos en las publicaciones con respecto a loscostes.

DISCUSIÓN

Este metanálisis incluyó 42 estudios. En los adultos con diabetestipo I, el análisis tuvo como resultado una disminución pequeña,pero estadísticamente significativa en la HbA1c al utilizaranálogos de insulina de acción rápida. En los pacientes condiabetes tipo II, no se observó superioridad alguna en la HbA1c.En cuanto a la hipoglucemia global, los resultados obtenidoscon los análogos de insulina de acción rápida e insulina corrientefueron comparables.El diseño heterogéneo de los estudios, a menudo con una calidadmetodológica deficiente, permite solamente una interpretacióncautelosa de los resultados. Además, solamente un porcentajepequeño de autores presentó los datos originales solicitados y,

por consiguiente, la evaluación de la calidad del estudio no sepudo mejorar de manera significativa después de este procesode comunicación. Si se considera solamente el ensayo publicadocompleto para esta revisión, el sesgo de publicación no puedeser excluido.En los análisis de subgrupos, se encontró un efecto máspronunciado sobre la HbA1c a favor de los análogos para lospacientes que utilizaban ISIC y para los estudios con un períodode intervención mayor de 3 meses. Los resultados casi idénticospara los ensayos con Aspart o Lispro están de acuerdo con losestudios clínicos controlados adjuntos (Plank 2002; Homko2003). En el análisis de sensibilidad, los ensayos con una calidadmayor (B) no mostraron una mejoría para los análogos deinsulina en HbA1c en contraposición con los ensayos de unacalidad inferior (C).No se encontraron estudios diseñados para investigar losposibles efectos a largo plazo. Por consiguiente, todavía estápoco clara en qué medida el efecto con un mejor controlglucémico, que se observó en el tratamiento análogo (globalmenos HbA1c de 0,1%), afecta al desarrollo y a la evoluciónde complicaciones microvasculares en comparación con losresultados obtenidos con la insulina regular.En el DCCT durante un período de 6,5 años, una disminuciónen la HbA1c de aproximadamente el 2% tuvo como resultadouna reducción en el riesgo absoluto del desarrollo de laretinopatía del 20% y del 17% en la evolución de la retinopatía,lo que produce números necesarios a tratar por año de 32 y 39(DCCT 1993). Si se supone que una reducción en la HbA1ccon análogos de insulina tendría como resultado un beneficiorelativo similar, aproximadamente 650 pacientes deberían recibirun tratamiento con análogos durante un año para prevenir eldesarrollo de la retinopatía en un paciente y se debería tratar aaproximadamente 765 pacientes para prevenir 1 caso único deevolución de retinopatía diabética. Sin embargo, en el DCCTno se observó el efecto beneficioso de mejor control glucémicosobre las complicaciones microvasculares antes de 3 años detratamiento.Para los episodios hipoglucémicos globales, los resultados denuestro análisis están de acuerdo con un metanálisis que sepublicó con anterioridad (Davey 1997). No hubo diferenciassignificativas en la hipoglucemia global cuando se compararonlos análogos con la insulina regular. La estimación de que unpaciente promedio con diabetes tipo I experimenta entre 6-8episodios leves de hipoglucemia por mes (Pramming 1990;DCCT 1991) implica que la reducción de los episodioshipoglucémicos con análogos fue clínicamente insignificante.Para la hipoglucemia grave, se expresó la cantidad de episodiosglobales por 100 personas/año como medianas y rango. Lahipoglucemia grave ocurrió con menos frecuencia en el grupoanálogo que en el grupo de insulina corriente. El amplio rangode hipoglucemia grave en los estudios TII fue resultadoprincipalmente de la inclusión de un estudio con una duraciónmuy corta (Home 1998). En este estudio, la definición para lahipoglucemia grave fue la ayuda de terceros y los criterios deinclusión para los pacientes no difirieron de los otros estudios


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incluidos. Es posible que el número extraordinariamente altode episodios hipoglucémicos graves haya ocurrido comoconsecuencia del uso del algoritmo estricto de dosificación parala hiperglucemia e hipoglucemia. Sin embargo, es difícilinterpretar los resultados de la frecuencia de la hipoglucemiagrave en los estudios debido a las definiciones incoherentes yproclives al sesgo. Los pacientes pueden negar de formainadecuada la hipoglucemia grave, y en este contexto, la "ayudade terceros" es una descripción suave y variable de la gravedad;definiciones más coherentes como la "inyección de glucosa oglucagón por otra persona" pueden tener como resultado datosmás fidedignos (Muehlhauser 1998). Además, según las pruebasdisponibles sobre este tema, no parece verosímil que se puedareducir la frecuencia de hipoglucemia grave sin una reducciónconcomitante en la frecuencia de episodios hipoglucémicosglobales (Cryer 2002).

Once ensayos proporcionaron datos sobre la calidad de vida.Diversos instrumentos y un diseño abierto del estudio apenaspermiten realizar una interpretación objetiva de los datosinformados en los pacientes diabéticos tipo I. Cuando elinstrumento más utilizado, el DTSQ, mostró una mejoríasignificativa para los análogos, se debió principalmente a loscambios en la comodidad, la flexibilidad y la continuación deltratamiento. Según los protocolos del estudio en los estudiosabiertos, se les recomendó a los pacientes inyectar una insulinacorriente en 30 minutos promedio antes de las comidas. Sepuede formular una hipótesis: la diferencia en el tiempo de lainyección (análogos: de inmediato versus insulina corriente: ~30 minutos antes de las comidas) es un motivo fundamentalpara las mejorías en la satisfacción del tratamiento en losanálogos.Aun en la vida cotidiana, la mayoría de los pacientes pareceutilizar un intervalo corto o ningún intervalo entre la inyeccióny las comidas (Heinemann 1995). La hipótesis de sugerir unintervalo de tiempo de inyección para el tratamientointensificado de insulina solamente se basa en los ensayosrealizados de forma deficiente y que nunca se probaron sobrela base de los estudios controlados (ver observacionesChanteleau E). El único estudio que utiliza un diseño doble(Gale 2000) no encontró una mejoría en cualquier ítem de lacalidad de vida, el control metabólico y la hipoglucemia global.En los estudios de la diabetes tipo II con diseño abierto, no seobservó la diferencia (Kotsanos 1997, Ross 2001).

Debido al máximo período de observación de 12 meses y a laexclusión de pacientes con complicaciones microvascularesclínicamente pertinentes, la visión global respecto de los eventosadversos no indicó cualquier diferencia apreciable entre eltratamiento de insulina análoga versus insulina corriente. Si setiene en cuenta las propiedades potencialmente adversas, comolos efectos mitogénicos con una posible evolución de lascomplicaciones microvasculares o el desarrollo de efectoscarcinogénicos bajo un tratamiento de análogos de insulina,este metanálisis no puede proporcionar una mayor orientación.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

Este análisis sugiere solamente un beneficio clínico menor deanálogos de insulina de rápida acción en la mayoría de lospacientes diabéticos tratados con insulina. Hasta que se dispongade los datos de la eficacia y la seguridad a largo plazo, se sugiereuna respuesta cautelosa para la promoción vigorosa de losanálogos de insulina.

Implicaciones para la investigación

Para los propósitos de seguridad, se necesita un seguimiento alargo plazo de una gran cantidad de pacientes que utilicenanálogos de insulina de acción rápida. Debido a los temores deefectos potencialmente carcinogénicos y proliferativos, lamayoría de los estudios realizados hasta la fecha excluyeronpacientes con complicaciones diabéticas avanzadas. Además,se necesitan estudios bien diseñados en mujeres embarazadaspara determinar el perfil de seguridad para la madre como parael nonato.Para el análisis económico, se necesitan recopilar datos delcoste en los futuros ECA.

AGRADECIMIENTOS

Se agradece a Karla Bergerhoff, la Coordinadora de búsquedade ensayos del Grupo Cochrane de Trastornos Metabólicos yEndocrinos. También se agradece a Peter Beck para su excelenteayuda técnica, a Barbara Semlitsch por su correspondencia yadministración, a Sabine Neugebauer y Peter Sawicki por latraducción y evaluación de los ensayos japoneses y polacos, aRomana Sommer por su ayuda con la búsqueda de ensayos, ya Karl Horvath, Klaus Jeitler, Peter Mrak y Barbara Semlitschpor la obtención de datos y la evaluación de la calidad.Además, se agradece a los Dres. Drs. Annuzi, Hedmann, Heller,Holleman, Johansson, Jovanovic, Persson, Recacens, Trautmanny Tupola por responder al cuestionario.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

El grupo de investigación realizó varios estudios en análogosde insulina de acción rápida y prolongada con las compañíasAventis, Eli Lilly, Nuevo Nordisk. TR Pieber fue y esactualmente un consultor asalariado para estas compañías.

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• La información sobre los recursos de apoyo no estádisponible


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Recursos internos

• Department of Internal Medicine, University HospitalGraz; Institute for Medical Informatics, Statistics andDocumentation; University of Graz AUSTRIA

SINOPSIS

ANÁLOGOS DE INSULINA DE ACCIÓN RÁPIDA EN LADIABETES MELLITUS

Los análogos de insulina de acción rápida (Lispro, Aspart)actúan más rápidamente que la insulina humana corriente. Se

puede inyectar inmediatamente antes de las comidas y lleva aldescenso de los niveles glucemia después del consumo dealimentos. Este análisis demostró que los análogos de insulinade acción rápida tenían una eficacia casi idéntica a la insulinahumana corriente en el control glucémico a largo plazo y seasoció a episodios similares de un bajo nivel de azúcar en lasangre (hipoglucemia). No se cuenta con información sobrecomplicaciones tardías como problemas en los ojos, riñones opies. Hasta que se cuente con datos de seguridad a largo plazo,se sugiere una respuesta cautelosa a la vigorosa promoción delos análogos de insulina.

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REFERENCIAS

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Página 17


TABLAS

Characteristics of included studies

Anderson 1997 AStudy

TRIAL DESIGN: crossoverSETTING: multicentre, multinationalRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclear BLINDING: openITT: unclearSPONSOR: Eli LillyQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: AMERICA, EUROPE, AUSTRALIA, South AfricaNUMBER: 722TYPE OF DIABETES: 2MEAN AGE [YEARS]: 59MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 12OTHER CHARACTERISTICS:

Participants

LISPRO VERSUS REGULARLENGTH OF INTERVENTION [days]: 90SCHEDULE: analogue: immediately; regular: 30 - 45 min.

Interventions

1.HBA1C [%]:at endpoint: 8.2 vs. 8.2 (lispro vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: < 3.5 mmol/l and/or symptomsOUTCOME[epis/pat/month]: 3.2 vs. 3.4 (lispro vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA : SEVEREDEFINITION: iv glucose or glucagonOUTCOME [overall episodes]: 1 vs. 5 (lispro vs regular)4. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:described8. OTHERS:-

Outcomes

Notes

BAllocation concealment

Anderson 1997 BStudy

TRIAL DESIGN: crossoverSETTING: multicentre, multinationalRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openITT: yesSPONSOR: Eli LillyQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

Página 18




COUNTRY: AMERICA, EUROPE, AUSTRALIA ,South AfricaNUMBER: 1008TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 33MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 12OTHER CHARACTERISTICS:

Participants

LISPRO VERSUS REGULARLENGTH OF INTERVENTION [days]: 90SCHEDULE: lispro: immediately; regular: 30-45 min.

Interventions

1.HBA1C [%]:at endpoint: 8.2 vs. 8.2 (lispro vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: <3.5 mmol/l and/or symptomsOUTCOME [epis/pat/month]: 6.4 vs 7.2 (lispro vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: third party helpOUTCOME [overall episodes]: 84 vs. 119 (lispro vs regular)4. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:described8. OTHERS:-

Outcomes

Notes


Anderson 1997 CStudy

TRIAL DESIGN: parallelSETTING: multicentre, multinationalRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openITT: unclearSPONSOR: Eli LillyQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: AUSTRALIA, USA, CANADA, EUROPE, South AfricaNUMBER: I:Type 1: 162 vs. 174; II:Type 2: 145 vs. 150 Type 2 (lispro vs. regular)TYPE OF DIABETES: 1 and 2MEAN AGE [YEARS]: Type 1: 32 vs. 32; Type 2: 56 vs. 56 (lispro vs. regular)MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: Type 1: 13 vs. 12; Type 2: 12 vs. 12 (lisprovs. regular)OTHER CHARACTERISTICS:

Participants

LISPRO VERSUS REGULARLENGTH OF INTERVENTION [days]: 360SCHEDULE: lispro: immediately vs. regular: 30 to 45 min.

Interventions

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1.HBA1C [%]:at endpoint: Type 1: 8.1 vs. 8.3; Type 2: 8.2 vs 8.4 (lispro vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: < 2 mmol/l and/or symptomsOUTCOME [epis/pat/month]: TYPE 1: 4.4 vs. 4.5; Type 2: 1.5 vs. 1.6 (lispro vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: not definedOUTCOME: not reported4. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:described8. OTHERS:-

Outcomes

Notes


Annuzzi 2001Study

TRIAL DESIGN: crossoverSETTING: multicentreRANDOMISATION PROCEDURE: adequateALLOCATION CONCEALMENT: adequateBLINDING: openITT: unclearSPONSOR: Eli LillyQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: ItalyNUMBER: 90TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 31MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 12OTHER CHARACTERISTICS:

Participants


Interventions

Página 20




1.HBA1C [%]:at endpoint: 8.1 vs. 8.3 (lispro vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: < 3.3 mmol/l and/or symptomsOUTCOME [epis/pat/month]: 3.0 vs. 2.4 (lispro vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: third party helpOUTCOME [overall episodes]: 4 vs. 6 (lispro vs. regular)4. QUALITY OF LIFE:Preference for lispro shown by DTSQ data.5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS-7.DROP OUTS:described8. OTHERS:-

Outcomes

Notes

AAllocation concealment

Bode 2001Study

TRIAL DESIGN: parallelSETTING: single centreRANDOMISATION PROCEDURE: adequateALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openITT: unclearSPONSOR:Novo NordiskQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: USANUMBER: 19 vs. 10 (aspart vs. regular)TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 38 vs. 34 (aspart vs. regular)MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: -OTHER CHARACTERISTICS: patients on CSII therapy

Participants

ASPART VERSUS REGULAR:LENGTH OF INTERVENTION [days]: 49 daysSCHEDULE: aspart: immediately; regular: 30 min.

Interventions

Página 21




1.HBA1C [%]:at endpoint: 6.9 vs. 7.1 (aspart vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: < 2.5 mmol/l without an appropriate explanationOUTCOME [patients with episodes]: 14 vs. 6 (aspart vs. regular)3. HYPOGLYCAEMA: SEVEREDEFINITION: not definedOUTCOME: not reported4. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:described7. OTHERS:-

Outcomes

Notes


Bode 2002 (I)Study

TRIAL DESIGN: parallelSETTING: multicentreRANDOMISATION PROCEDURE: adequateALLOCATION CONCEALMENT: unclear BLINDING: openITT: unclearSPONSOR: Novo NordiskQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: USANUMBER: 59 vs. 59 vs. 28 (aspart (I) vs. regular vs.lispro (II))TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 42 vs. 43 vs. 40 (aspart vs. regular vs.lispro)MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: -OTHER CHARACTERISTICS: patients on CSII therapy

Participants

ASPART (I) VERSUS REGULAR [VERSUS LISPRO (II)]LENGTH OF INTERVENTION [days]: 112SCHEDULE: aspart and lispro: immediately; regular: 30 min.

Interventions

Página 22




1.HBA1C [%]:at endpoint: no significant difference2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: symptomsOUTCOME [overall episodes]: 1580 vs. 2240 vs. 1159 (aspart vs. regular vs. lispro)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: < 2.8 mmol/l and third party helpOUTCOME [overall episodes]: 0 vs.1 vs.0 (aspart vs. regular vs. lispro)4. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:described8. OTHERS:-

Outcomes

Notes


Bode 2002 (II)Study

Comparison II of Bode 2002 (lispro vs. regular)Methods

Participants

[ASPART (I) VERSUS] REGULAR VERSUS LISPRO (II)Interventions

Outcomes

Notes


Boehm 2002Study

TRIAL DESIGN: parallelSETTING: multicentre, multinationalRANDOMISATION PROCEDURE: adaequateALLOCATION CONCEALMENT: adaequateBLINDING: openITT: unclearSPONSOR: Novo NordiskQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: Germany, Austria, UK, IrelandNUMBER: Type 1: 55 vs. 49; Type 2: 85 vs. 102 (premixed formulation of aspart[BiAsp30] vs. premixed formulation of regular [BHI 30])TYPE OF DIABETES: 1 and 2MEAN AGE [YEARS]: Type 1: 43 vs. 46; Type 2: 63 vs. 64 (BiAsp 30 vs. BHI 30)MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: Type 1: 15 vs. 17; Type 2: 15 vs. 14 (BiAsp30 vs. BHI 30)OTHER CHARACTERISTICS:-

Participants

BiAsp 30 VERSUS BHI 30LENGTH OF INTERVENTION [days]: 84SCHEDULE: BiAsp 30: 10 min.; BHI 30: 30 min.

Interventions

Página 23




1.HBA1C [%]:at enpoint: 8.1 vs. 8.2 (BiAsp 30 vs. BHI 30)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: symptomsOUTCOME [overall episodes]: Type 1 and Type 2: 382 vs. 403 (BiAsp 30 vs. BHI 30)Type 1: 121 vs. 115 (BiAsp 30 vs. BHI 30)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: third party helpOUTCOME [overall episodes]: Type 1 and Type 2: 20 vs. 42 (BiAsp 30 vs. BHI 30)Type 1: 4 vs.14 (BiAsp 30 vs. BHI 30)4. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:-8. OTHERS:-

Outcomes

Pharmacy dispensing errorNotes


Bott 2003Study

TRIAL DESIGN: parallelSETTING: multicentreRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openITT: unclearSPONSOR: Novo NordiskQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: Austria, Germany, SwitzerlandNUMBER: 283 vs. 141 (aspart vs. regular)TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 37MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 13OTHER CHARACTERISTICS: -

Participants

ASPART VERSUS REGULAR: LENGTH OF INTERVENTION [days]: 180 SCHEDULE:aspart: immediately; regular: 30 min.

Interventions

Página 24




1.HBA1C [%]:at endpoint: 7.5 vs. 7.5 (aspart vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: symptomsOUTCOME: no difference3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: third party helpOUTCOME [overall episodes]: no difference4. QUALITY OF LIFE:significant change from baseline in favour of aspart for DSQOLS and DTSQ score5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:-8. OTHERS:-

Outcomes

Part results of german speaking participants of HOME 2000Notes

DAllocation concealment

Ciofetta 1999Study

TRIAL DESIGN: parallel, group 1 and 2 includedSETTING: single centreRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openITT: unclearSPONSOR: not definedQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: ItalyNUMBER : 8 vs.8 (lispro vs. regular)TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 33MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 13OTHER CHARACTERISTICS:-

Participants


Interventions

Página 25




1.HBA1C [%]:at endpoint: 7.0 vs. 6.8 (lispro vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: < 3.9 mmol/lOUTCOME [epis/pat/month]: 8.1 vs. 4.0 (lispro vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: third party helpOUTCOME [overall epidodes]: lispro and regular: 04. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.FOLLOW UP:not described8. OTHERS:-

Outcomes

Notes


Deeb 2001Study

TRIAL DESIGN: 3-period crossoverSETTING: multicentreRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openITT: unclearSPONSOR: Eli LillyQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: USA, CanadaNUMBER: 60TYPE OF DIABETES: 1AGE [YEARS]: 8MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 4OTHER CHARACTERISTICS:-

Participants

LISPRO PREPRANDIAL VERSUS LISPRO POSTPRANDIAL VERSUS REGULARLENGTH OF INTERVENTION [days]: 90SCHEDULE: lispro preprandial: 0-15 min.; lispro postprandial: directly after meals;regular: 30-45 min.

Interventions

Página 26




1.HBA1C [%]:at endpoint: 8.4 vs. 8.5 vs. 8.4 (lispro preprandial vs. lispro postprandial vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: <3,5 mmol/l and/or symptomsOUTCOME [epis/pat/month]: 14.7 vs. 13.6 vs. 13.8 (lispro preprandial vs. lispropostprandial vs. regular)3. HYPOGLYCEMIA: SEVEREDEFINITION: third party helpOUTCOME [overall episodes]: 2 vs. 3 vs. 6 (lispro preprandial vs. lispro postprandialvs. regular)4. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:described8. OTHERS:-

Outcomes

Notes


Del Sindaco 1998Study

Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Del Sindaco 1998 IStudy

TRIAL DESIGN: crossover, 2 (I,II) of 4 comparison groups included SETTING: singlecentre RANDOMISATION PROCEDURE: unclear ALLOCATION CONCEALMENT:unclear BLINDING: open ITT: unclear SPONSOR: not defined QUALITY ASSESSMENT:C

Methods

COUNTRY: Italy NUMBER: I: 15 ; II: 12 TYPE OF DIABETES: 1 MEAN AGE [YEARS]:I:33; II: 32 MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: I: 15; II: 13 OTHERCHARACTERISTICS:

Participants

I: LISPRO+1-2x NPH VERSUS REGULAR+1-2x NPH; II: LISPRO+3-4x NPH VERSUSREGULAR+3-4x NPH LENGTH OF INTERVENTION [days]: 90 SCHEDULE: lispro:immediately ; regular: 10 - 40 min.

Interventions

1.HBA1C [%]: I: at endpoint: no significant difference II: at endpoint: significant differencein favor of lispro 2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALL DEFINITION: < 3.3 mmol OUTCOME[epis/pat/month]: I: 5.3 vs. 4.0; II: 4.4 vs. 11 3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: third party help OUTCOME [overall episodes]: I+II: 0 4. QUALITY OFLIFE: - 5. ADVERSE EVENTS: - 6.COSTS: - 7.DROP OUTS: not described 8. OTHERS:-

Outcomes

Página 27




Notes


Del Sindaco 1998 IIStudy

Comparison II of Del Sindaco 1998Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Ferguson 2001Study

TRIAL DESIGN: crossoverSETTING: single centreRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openITT: noSPONSOR: Eli LillyQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: UKNUMBER: 39TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 46MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 26OTHER CHARACTERISTICS: patients with impaired hypoglycemia awareness, patientson multiple injections and twice daily insulin therapy

Participants

LISPRO VERSUS REGULARLENGTH OF INTERVENTION [days]: 168SCHEDULE: lispro: immediately; regular: 30 min.

Interventions

1.HBA1C [%]:at endpoint: 9.1 vs. 9.3 (lispro vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: 3.5 mmol/l and/or symptomsOUTCOME [overall episodes]: 1156 vs. 1115 (lispro vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: third party helpOUTCOME [overall episodes]: 55 vs. 84 (lispro vs. regular)4. QUALITY OF LIFE:DTSQ and HFS: no significant difference5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:described, post hoc exclusion of 1 patient8. OTHERS-

Outcomes

Página 28




Notes


Ford-Adams 2003Study

TRIAL DESIGN: crossoverSETTING: multicentreRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: adequateBLINDING: openITT: yesSPONSOR: Eli LillyQUALITY ASSESSMENT: B

Methods

COUNTRY: UKNUMBER: 23TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [years]: 9MEAN DIABETES DURATION [years]: not knownOTHER CHARACTERISTICS:

Participants

LISPRO VERSUS REGULARLENGTH OF INTERVENTION [days]: 112SCHEDULE: not defined

Interventions

1.HBA1C [%]:at endpoint: no significant difference2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: symptomsOUTCOME [overall episodes]: 556 vs. 604 (lispro vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA : SEVEREDEFINITION: convulsions and/or glucagonOUTCOME [overall episodes]: 2 vs. 1 (lispro vs. regular)4. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7. DROP OUTS:described8. OTHERS:-

Outcomes

Notes


Gale 2000Study

TRIAL DESIGN: crossoverSETTING: multicentreRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: double-blindIIT: yesSPONSOR: Eli LillyQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

Página 29




COUNTRY: UKNUMBER: 93TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 35MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 13OTHER CHARACTERISTICS:

Participants

LISPRO VERSUS REGULARLENGTH OF INTERVENTION [days]: 84SCHEDULE: lispro and regular: immediately

Interventions

1.HBA1C [%]:at endpoint: 7.5 vs. 7.4 (lispro vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: <2.5 mmol/l and/or symptomsOUTCOME [epis/pat/month]: 3.1 vs. 2.6 (lispro vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: coma and/or iv glucose or glucagonOUTCOME [overall episodes]: 3 vs. 10 (lispro vs. regular)4. QUALITY OF LIFE: no significant difference in DTSQ, WBQ5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7. DROP OUTS:described8. OTHERS-

Outcomes

Notes


Hedman 2001Study

TRIAL DESIGN: crossoverSETTING: single centreRANDOMISATION PROCEDURE: adequateALLOCATION CONCEALMENT: adequateBLINDING: openIIT: yesSPONSOR: not definedQUALITY ASSESSMENT: B

Methods

COUNTRY: SwedenNUMBER: 12TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 48MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 31OTHER CHARACTERISTICS: patients on CSII therapy

Participants

LISPRO VERSUS REGULARLENGTH OF INTERVENTION[days]: 42SCHEDULE: lispro: immediately; regular: 20 min.

Interventions

Página 30




1.HBA1C [%]:at endpoint: 6.4 vs. 6.4 (lispro vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: -OUTCOME: -3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: third party helpOUTCOME [overall episodes]: lispro and regular: 04. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:described8. OTHERS:-

Outcomes

Notes


Heller 1999Study

TRIAL DESIGN: crossover designed,only first treament period because of period and treatment period interactions analyzedSETTING: multicentreRANDOMIZATION PROCEDURE: adequate ALLOCATION CONCEALMENT: adequateBLINDING: openITT: yesSPONSOR: Eli LillyQUALITY ASSESSMENT: B

Methods

COUNTRY: UKNUMBER: 68 vs. 67 (lispro vs. regular)TYPE OF DIABETES:1MEAN AGE [YEARS]: 37 vs. 39 (lispro vs. regular)MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 16 vs. 17(lispro vs. regular)OTHER CHARACTERISTICS:-

Participants


Interventions

Página 31




1.HBA1C [%]:at endpoint of period 1: 6.0 vs. 6.2 (lispro vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALL-Period 1DEFINITION: <3mmol/l and/or symptomsOUTCOME [overall epidoses]: 724 vs. 1072 (lispro vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVERE-Period 1DEFINITION: third party helpOUTCOME [overall episodes]: 8 vs. 12 (lispro vs. regular)4. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:1 patient died after prolonged seizure that was possible related to hypoglycaemia duringthe second phase of the study6.COSTS:-7.DROP OUTS:described8.OTHERS:-

Outcomes

Notes


Herz 2002 AStudy

TRIAL DESIGN: crossoverSETTING: single centreRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openITT: yesSPONSOR: Eli LillyQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: CroatiaNUMBER: 37TYPE OF DIABETES: 2MEAN AGE [YEARS]: 55 vs. 56 (premixed formuation of lispro [Mix 25]-premixedformulation of regular [BHI 30] vs. BHI 30-Mix 25 treatment sequenceMEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 8.9 vs. 7.5 (Mix 25-BHI 30 vs. BHI 30 - Mix25 treatment sequence)OTHER CHARACTERISTICS:

Participants

MIX 25 VERSUS BHI 30LENGTH OF INTERVENTION [days]: 28SCHEDULE: MIX 25: 5 min.; BHI 30: 30 min.

Interventions

Página 32




1.HBA1C [%]:-2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: <3 mmol/l and/or symptomsOUTCOME [pat/month]: 0.7 vs. 1.2 (Mix 25 vs. BHI 30)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: -OUTCOME: -4. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:described8. OTHERS-

Outcomes

Notes


Herz 2003Study

TRIAL DESIGN: crossover SETTING: single centre RANDOMISATION PROCEDURE:unclear ALLOCATION CONCEALMENT: unclear BLINDING: open ITT: yes SPONSOR:Eli Lilly QUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: South Africa NUMBER: 25 TYPE OF DIABETES: 2 MEAN AGE [YEARS]:55 vs. 54 (premixed formuation of lispro [Mix 25]-premixed formulation of regular [BHI30] vs. BHI 30-Mix 25 treatment sequence MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: -OTHER CHARACTERISTICS: -

Participants

MIX 25 VERSUS BHI 30 LENGTH OF INTERVENTION [days]: 28 SCHEDULE: MIX25: 5 min.; BHI 30: 5 min.

Interventions

1.HBA1C [%]: - 2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALL DEFINITION: <3 mmol/l and/orsymptoms OUTCOME [epis/pat/month]: 0.049 vs. 0.10 (Mix 25 vs. BHI 30) 3.HYPOGLYCAEMIA: SEVERE DEFINITION: - OUTCOME: - 4. QUALITY OF LIFE: -5. ADVERSE EVENTS: - 6.COSTS: - 7.DROP OUTS: described 8. OTHERS -

Outcomes

Notes


Holcombe 2002Study

TRIAL DESIGN: crossoverSETTING: multicentre, multinationalRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openIIT: unclearSPONSOR: Eli LillyQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

Página 33




COUNTRY: NORTH AMERICA; AUSTRALIA, EUROPE, South AfricaNUMBER: 463TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 15MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 6OTHER CHARACTERISTICS: all patients had reached Tanner stage 2 at inclusion

Participants


Interventions

1.HBA1C [%]:at endpoint: 8.7 vs. 8.7 (lispro vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: < 3mmol/l and/or symptomsOUTCOME [epis/pat/month]: 4.0 vs. 4.3 (lispro vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: third party helpOUTCOME [overall episodes]: 6 vs. 5 (lispro vs. regular)4. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:described8. OTHERS:-

Outcomes

Notes


Holleman 1997Study

TRIAL DESIGN: crossoverSETTING: multicentre, multinationalRANDOMISATION PROCEDURE: adequateALLOCATION CONCEALMENT: adequateBLINDING: openITT: yesSPONSOR: Eli LillyQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: UK, Netherlands, BelgiumNUMBER: 199TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 35MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 13OTHER CHARACTERISTIC:

Participants

LISPRO VERSUS REGULARLENGTH OF INTERVENTION [days]: 84SCHEDULE: lispro: immediately ; regular: 30 min.

Interventions

Página 34




1.HBA1C [%]:at endpoint: 7.6 vs. 7.5 (lispro vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: <3 mmol/l and/or symptomsOUTCOME [overall episodes]: 2249 vs. 2344 (lispro vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: third party helpOUTCOME [overall episodes]: 36 vs. 58 (lispro vs. regular)4. QUALITY OF LIFE:20 questions to rate on a 5 point scales, favouring insulin lispro.5. ADVERSE EVENTS:1 person died from ischemic heart disease, no group assignement mentioned6.COSTS:-7.DROP OUTS:described8. OTHERS:-

Outcomes

Notes


Home 1998Study

TRIAL DESIGN: crossoverSETTING: multicentreRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: double-blindITT: yesSPONOR: Novo NordiskQUALITY ASSESSMENT:C

Methods

COUNTRY: UKNUMBER: 104TYPE OF DIABETES: 1AGE MEAN [YEARS]: 34MEAN DURATION [YEARS]: 15OTHER CHARACTERISTIC: all participants male

Participants

ASPART VERSUS REGULARLENGTH OF INTERVENTION [days]: 28SCHEDULE: aspart and regular: immediately

Interventions

Página 35




1.HBA1C [%]:-FRUCTOSAMINE [mmol/l]:at endpoint: 3.8 vs. 3.8 (aspart vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA:OVERALL:DEFINITION: symptomsOUTCOME [overall episodes]: 567 vs. 615 (aspart vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: third party helpOUTCOME [overall episodes]: 20 vs. 44 (aspart vs regular)4. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:-8. OTHERS:-

Outcomes

Notes


Home 2000Study

TRIAL DESIGN: parallelSETTING: multicentre, multinationalRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openITT: unclearSPONSOR: Novo NordiskQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: EUROPENUMBER: 707 vs. 358 (aspart vs. regular)TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 38MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 15OTHER CHARACTERISTICS: -

Participants

ASPART VERSUS REGULAR:LENGTH OF INTERVENTION [days]: 180SCHEDULE: aspart: immediately; regular: 30 min.

Interventions

Página 36




1.HBA1C [%]:at endpoint: 7.9 vs. 8.0 (aspart vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: symptomsOUTCOME [overall episodes]: 10427 vs. 4474 (aspart vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: third party helpOUTCOME[overall episodes]: 314 vs. 152 (aspart vs. regular)4. QUALITY OF LIFE:at endpoint: DTSQ 32.0 vs. 29.7 (aspart vs regular)5. ADVERSE EVENTS:1 death in aspart group (myocardial infarction)6.COSTS:-7.DROP OUTS:described8. OTHERS:-

Outcomes

Notes


Iwamoto 2001Study

TRIAL DESIGN: parallelSETTING: multicentreRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openITT: unclearSPONSOR: Novo NordiskQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: JapanNUMBER: 143 vs. 64 (aspart vs. regular)TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 34 vs. 32 (aspart vs. regular)MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 11OTHER CHARACTERISTICS:

Participants

ASPART VERSUS REGULARLENGTH OF INTERVENTION [days]: 168SCHEDULE: aspart and regular: previous practice

Interventions

Página 37




1.HBA1C [%]:at endpoint: 7.4 vs. 7.6 (aspart vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: symptomsOUTCOME [overall episodes]: 550 vs. 261 (aspart vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: -OUTCOME: -4. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.FOLLOW UP:described8. OTHERS:-

Outcomes

Notes


Jacobs 1997Study

TRIAL DESIGN: crossoverSETTING: single centreRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openITT: unclearSPONSOR: ELi LillyQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: NetherlandsNUMBER: 12TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 18MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: -OTHER CHARACTERISTICS: including patients from 7 to 34 years of age

Participants

LISPRO VERSUS REGULARLENGTH OF INTERVENTION [days]: 28SCHEDULE: lispro: immediately; regular: 15 - 30 min.

Interventions

Página 38




1.HBA1C [%]significant improvement in favor of regular during treatment phase3. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: <3.5 mmol/l and/or symptomsOUTCOME [epis/pat/2 weeks]: 6.5 vs 6.7 (lispro vs.regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: third party helpOUTCOME [overall episodes in last 2 weeks]: lispro and regular: 04. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:not described8. OTHERS:-

Outcomes

Notes


Johansson 2000Study

TRIAL DESIGN: crossoverSETTING: multicentreRANDOMISATION PROCEDURE: adequateALLOCATION CONCEALMENT: adequateBLINDING: openITT: yesSPONSOR: Eli LillyQUALITY ASSESSMENT: B

Methods

COUNTRY: SwedenNUMBER: 41TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 42MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 21OTHER CHARACTERISTICS: patients on CSII therapy

Participants

LISPRO VERSUS REGULARLENGTH OF INTERVENTION [days]: 60SCHEDULE: lispro: 5 min.; regular: 30 min.

Interventions

Página 39




1.HBA1C [%]:at endpoint: 7.4 vs 7.6 (lispro vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: < 3 mmol/l and/or symptomsOUTCOME [epis/pat/month]: 9.7 vs. 8.0 (lispro vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: third party helpOUTCOME: lispro and regular: 04. QUALITY OF LIFE:WBQ and DTSQ no signifiant difference5. ADVERSE EVENTS:one episode of ketoacidosis in lispro group due to pump failure6.COSTS:-7.DROP OUTS:described8. OTHERS:-

Outcomes

Notes


Jovanovic 1999Study

TRIAL DESIGN: parallelSETTING: single centreRANDOMIZATION PROCEDURE: adequateALLOCATION CONCEALMENT: adequateBLINDING: openITT: yesSPONSOR: Eli LillyQUALITY ASSESSMENT: B

Methods

COUNTRY: USANUMBER: 19 vs. 23 (lispro vs. regular)TYPE OF DIABETES: gestational diabetesMEAN AGE [YEARS]: 34 vs. 30 (lispro vs. regular)MEAN DIABETES DURATION [YEARS]:-OTHER CHARACTERISTICS: ethnicity: mainly hispanic,enrollment after dietary therapy failure and exercise failure beginning at gestationalweek 21, mean enrollment gestational week 27 vs 26 (lispro vs. regular)

Participants

LISPRO VERSUS REGULARLENGTH OF INTERVENTION: up to deliverySCHEDULE: lispro: 5 min. ; regular: 30 min.

Interventions

Página 40




1.HBA1C [%]:6 weeks after enrollment: 5.1 vs. 5.2 (lispro vs. regular)2. HYPOGLYCEMIA: OVERALLDEFINITION: <3.1 mmolOUTCOME: total: no difference4. HYPOGLYCAEMIA: SEVERE-DEFINITION: third party helpOUTCOME [overall episodes]: lispro and regular: 04. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:described8.OTHERS:no differences in fetal or maternal outcome, no macrosomic newborn in either group,no intrauterine growth restriction, comparable antibody formation to regular insulin

Outcomes

Notes


Kotsanos 1997Study

TRIAL DESIGN: crossover SETTING: multicentre, multinational RANDOMISATIONPROCEDURE: unclear ALLOCATION CONCEALMENT: unclear BLINDING: open ITT:unclear SPONSOR: Eli Lilly QUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: AMERICA, EUROPE, AUSTRALIA, South AfricaNUMBER: Type 1:468; Type 2: 474TYPE OF DIABETES: 1 and 2MEAN AGE [YEARS]: Type 1: 34; Type 2: 58MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: Type 1: 13; Type 2: 13OTHER CHARACTERISTICS:

Participants

LISPRO VERSUS REGULAR LENGTH OF INTERVENTION [days]: 90 SCHEDULE:analogue: immediately; regular: 30 - 45 min.

Interventions

Página 41




1.HBA1C [%]:-2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: < 3.5 mmol/l and/or symptomsOUTCOME: -3. HYPOGLYCAEMIA : SEVEREDEFINITION: iv glucose or glucagonOUTCOME: -4. QUALITY OF LIFE:type 1: improvement in 3 of 34 domains of health-related quality of life in favour of lisprotype 2: no significant differences for any domain5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:-8. OTHERS:-

Outcomes

Quality of life results of a subset of patients of ANDERSON 1997 A and ANDERSON1997 B

Notes


Mecacci 2003Study

TRIAL DESIGN: parallelSETTING: single centreRANDOMIZATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openITT: unclearSPONSOR: not definedQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: Italy NUMBER: 32 vs. 33 (lispro vs. regular) TYPE OF DIABETES:gestational diabetes MEAN AGE [YEARS]: 35 MEAN DIABETES DURATION [YEARS]:-OTHER CHARACTERISTICS: ethnicity: caucasian, week of gestation at diagnosis: 28median, range 25-32; week of gestation at start of insulin 29, range 27-32

Participants

LISPRO VERSUS REGULAR LENGTH OF INTERVENTION: up to delivery SCHEDULE:lispro: immediately; regular: 15 min.

Interventions

1.HBA1C [%]: at enrollment: 5.5 vs. 5.4; final: 5.2 vs. 5.1(lispro vs. regular) 2.HYPOGLYCEMIA: OVERALL DEFINITION: not reported OUTCOME: not reported 4.HYPOGLYCAEMIA: SEVERE DEFINITION: not reported OUTCOME: not reported 4.QUALITY OF LIFE: - 5. ADVERSE EVENTS: - 6.COSTS: - 7.DROP OUTS: overall 16(25%) women were lost to follow up: 7 lispro and 9 regular treated: 4 discontinuedSBGM, 4 received betamimetics or corticosteroids, five did not deliver at trial center,3 had a spontanoeus pre-term delivery 8.OTHERS: no statistically difference betweenthe groups in neonatal outcome and anthropometric characteristics; however, the rateof infants with a cranial-thoracic circumference (CC/CT) ratio between the 10th and25th percentile was signifiantly higher in the group treated with regular in a post hocanalyses

Outcomes

Página 42




Notes


Persson 2002Study

TRIAL DESIGN: parallelSETTING: multicentreRANDOMIZATION PROCEDURE: adequateALLOCATION CONCEALMENT: adequateBLINDING: openITT: yesSPONSOR: not definedQUALITY ASSESSMENT: B

Methods

COUNTRY: SwedenNUMBER: 16 vs. 17 (lispro vs. regular)TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 31 vs. 30 (lispro vs. regular)MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 15 vs. 12 (lispro vs. regular)OTHER CHARACTERISTICS: women were recruited at gestational week 6-8, treatedwith regular and NPH and were thereafter randomised at week 15

Participants

LISPRO VERSUS REGULARLENGTH OF INTERVENTION [days]: until deliverySCHEDULE: lispro: immediately; regular: 30 min.

Interventions

1.HBA1C [%]:last before delivery: 5.2 vs. 5.0 (lispro vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: <3mmol/lOUTCOME [epis/pat/month]: 1.2 vs. 0.8 (lispro vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: third party helpOUTCOME [overall episodes]: 0 vs. 4 (lispro vs. regular)4. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:Progression of retinopathy in 3/16 and 6/17 patients in lispro and regular group,respectively.6.COSTS:-7.DROP OUTS:not described8. OTHERS:complications during pregnancy or route of delivery did not differ between the groups,likewise no differences regarding gestational age at delivery, birthweight, rate of LGAinfants or neonatal complications, no perinatal deaths or trauma recorded. Onemalformation, hypospadia, in the regular group.

Outcomes

Notes


Página 43




Provenzano 2001Study

TRIAL DESIGN: crossoverSETTING: single centreRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openITT: unclearSPONSOR: not definedQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: ItalyNUMBER: 12TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 28MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 12OTHER CHARACTERISTICS:

Participants


Interventions

1.HBA1C [%]:mean levels for drug treatment: 7.6 vs. 7.8 (lispro vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: symptomsOUTCOME [overall episodes]: 58 vs. 101 episodes (lispro vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: glucagon and/or glucose and/or comaOUTCOME [overall episodes]: 2 vs. 4 (lispro vs. regular)4. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7. DROP OUTS:not described8. OTHERS-

Outcomes

Notes


Raskin 2000Study

TRIAL DESIGN: parallelSETTING: multicentre, multinationalRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openITT: unclearSPONSOR: Novo NordiskQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

Página 44




COUNTRY: NORTH AMERICANUMBER: 596 vs. 286 (aspart vs. regular)TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 39 vs. 40 (aspart vs. regular)MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 16OTHER CHARACTERISTICS:

Participants

ASPART VERSUS REGULARLENGTH OF INTERVENTION [days]: 180SCHEDULE: aspart: immediately; regular: 30 min.

Interventions

1.HBA1C [%]:at endpoint: 7.8 vs. 7.9 (aspart vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: 2.5 mmol/l and/or symptomsOUTCOME [epis/pat/year]: 43.4 vs. 45.5 (aspart vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: third party helpOUTCOME [epis/pat/year]: 0.9 vs. 1.1 (aspart vs. regular)4. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:described8. OTHERS:-

Outcomes

Notes


Raskin 2001Study

TRIAL DESIGN: crossoverSETTING: multicentreRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openITT: yesSPONSOR: Eli LillyQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: USANUMBER: 59TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 41 vs. 38 (lispro-regular vs. regular-lispro treatment sequence)MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 19 vs.17 (lispro-regular vs. regular-lisprotreatment sequence)OTHER CHARACTERISTICS: patients on CSII therapy

Participants


Interventions

Página 45




1.HBA1C [%]:at endpoint: 7.4 vs. 7.7 (lispro vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: < 3mmol/l and/or symptomsOUTCOME [overall episodes]: 8 vs. 11 (lispro vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: iv. glucoseOUTCOME [overall episodes]: 3 vs. 3 (lispro vs. regular)4. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:described8. OTHERS:-

Outcomes

Notes


Recasens 2003Study

TRIAL DESIGN: parallelSETTING: single centreRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openITT: unclearSPONSOR: not definedQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: SpainNUMBER: 22 vs. 23 (lispro vs. regular)TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [years]: 23 vs. 24 (lispro vs. regular)MEAN DIABETES DURATION [years]: new onsetOTHER CHARACTERISTICS:

Participants


Interventions

Página 46




1.HBA1C [%]:at endpoint: 6.2 vs. 6.3 (lispro vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: > 3.3 mmol/l and/or symptomsOUTCOME: no significant difference3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: third party helpOUTCOME [overall episodes]: lispro and regular: 04. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7. DROP OUT:not described8. OTHERS:-

Outcomes

Notes


Renner 1999Study

TRIAL DESIGN: crossoverSETTING: multicentreRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openITT: unclearSPONSOR: Eli LillyQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: GermanyNUMBER: 113TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 37MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 19OTHER CHARACTERISTICS: patients on CSII therapy

Participants


Interventions

Página 47




1.HBA1C [%]:at endpoint: 6.8 vs. 6.9 (lispro vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: < 3.5 mmol/l and/or symptomsOUTCOME [epis/pat/month]: 12.4 vs. 11.0 (lispro vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: -OUTCOME: -4. QUALITY OF LIFE:DTSQ-score significantly improved in lispro group5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:not decribed8. OTHERS:-

Outcomes

Notes


Roach 1999 AStudy

TRIAL DESIGN: crossoverSETTING: multicentre, multinationalRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openIIT: yesSPONSOR: Eli LillyQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: Germany, Hungary, Netherlands, Switzerland, UKNUMBER: Type 1: 37; Type 2: 63TYPE OF DIABETES: 1 and 2MEAN AGE [YEARS]: Type 1: 42 vs. 37; Type 2: 58 vs. 60 (premixed formuation oflispro Mix 25 at breakfast and Mix 50 at dinner [Mix 25/ Mix 50] - premixed formulationof regular insulin BHI 50 and BHI 30 [BHI 50/BHI 30] sequence vs. BHI 50/BHI 30 -Mix 50/Mix 25 -sequenceMEAN DIABETES DURATION [YEARS]: Type 1: 14 vs. 11; Type 2: 12 vs. 13 (Mix50/Mix 25-BHI 50/ BHI25 vs. BHI 50/BHI 30 - Mix 50/Mix 25)OTHER CHARACTERISTICS:

Participants

Mix 50/Mix 25 VERSUS-BHI 50/ BHI 30LENGTH OF INTERVENTION [days]: 90SCHEDULE: Mix 50/Mix 25: immediately; BHI 50/BHI 30: 30 to 45 min.

Interventions

Página 48




1.HBA1C [%]:at endpoint: Type 1: 7.7 vs. 7.4;Type 2: 7.7 vs. 7.7 (Mix 50/Mix25 vs. BHI 50/BHI25)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: < 3 mmol/l and/or symptomsOUTCOME: Type 1 and 2: no significant difference (Mix 50/Mix25 vs. BHI 50/BHI25)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: coma and/or glucagon and/or glucoseOUTCOME [overall episodes]: Type : 2 vs. 4 (Mix 50/Mix25 vs. BHI 50/BHI25)Type 2: not reported4. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:described8. OTHERS:

Outcomes

Notes


Roach 1999 BStudy

TRIAL DESIGN: crossoverSETTING: multicentre, multinationalRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openITT: yesSPONSOR: Eli LillyQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: Spain, South Africa, UKNUMBER: 89TYPE OF DIABETES: 2MEAN AGE [YEARS]: 57MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: ~ 12-13OTHER CHARACTERISTICS:

Participants

Mixture of 25%Lispro (Mix25) VERSUS mixture of regular (BHI 30)LENGTH OF INTERVENTION [days]: 90SCHEDULE: Mix 25: immediately; BHI 30: 20-30 min.

Interventions

Página 49




1.HBA1C [%]:at endpoint: 7.8 vs. 8.1 ( Mix 25 vs. BHI 30)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: < 3 mmol/l and/or symptomsOUTCOME: no significant difference3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: third party helpOUTCOME [pat]: 1 vs. 1 (Mix 25 vs. BHI 30)4. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:described8. OTHERS:

Outcomes

Notes


Ross 2001Study

TRIAL DESIGN: parallelSETTING: multicentreRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openITT: yesSPONSOR: Eli LillyQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: CanadaNUMBER: 70 vs. 78 (lispro vs. regular)TYPE OF DIABETES: 2MEAN AGE [YEARS]: 59 vs. 58 (lispro vs. regular)MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 11OTHER CHARACTERISTICS: patients with maximum doses of oral agents(sulphonyurea or metformin) without achieving acceptable control

Participants

LISPRO VERSUS REGULARLENGTH OF INTERVENTION [days]: 165SCHEDULE: lispro: immediately ; regular: 30-45 min.

Interventions

Página 50




1.HBA1C [%]:at endpoint: 8.0 vs. 8.0 (lispro vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: < 3mmol/l and/or symptomsOUTCOME [epis/pat/month]: 1.8 vs. 1.7 (lispro vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: third party helpOUTCOME: not reported4. QUALITY OF LIFE:no overall improvment in DQOL score in 49 patients in lispro group and 53 patients ofregular group, who completed questionaire5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS-7. DROP OUTS:described8. OTHERS:-

Outcomes

Notes


Schmauss 1998Study

TRIAL DESIGN: crossoverSETTING: single centreRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openITT: unclearSPONSOR: Eli LillyQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: GermanyNUMBER: 11TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 30MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 14OTHER CHARACTERISTICS: patients on CSII therapy

Participants

LISPRO VERSUS REGULAR:LENGTH OF INTERVENTION [days]: 90SCHEDULE: lispro: immediately; regular: 30 min.

Interventions

Página 51




1.HBA1C [%]:no significant difference2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: < 3.5 mmol/l and/or symptomsOUTCOME [epis/pat/month]: 4 vs. 3.2 (lispro vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: glucagon and/or glucoseOUTCOME [overall episodes]: lispro and regular: 04. QUALITY OF LIFE:"no significant difference concerning treatment satisfation", no scores/methods shown5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:described8. OTHERS:-

Outcomes

Notes


Skrha 2002Study

TRIAL DESIGN: crossover SETTING: multicentre, multinational RANDOMISATIONPROCEDURE: unclear ALLOCATION CONCEALMENT: unclear BLINDING: open ITT:unclear SPONSOR: Eli Lilly QUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: Czech Republic, Slovenia, Slovak Republic NUMBER: Type 1: 55; Type2: 7; TYPE OF DIABETES: 1 and 2 MEAN AGE [YEARS]: Type 1 and Type 2: 36MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: Type 1 and Type 2: 11 OTHERCHARACTERISTICS:-

Participants

LISPRO VERSUS REGULAR: LENGTH OF INTERVENTION [days]: 60 SCHEDULE:lispro: immediately; regular: 30 min.

Interventions

1.HBA1C [%]: Type 1 and Type 2: 7.6 vs. 7.4 (lispro vs. regular) 2. HYPOGLYCAEMIA:OVERALL DEFINITION: < 3.5 mmol/l and/or symptoms OUTCOME [percent of patients]:66 vs. 63 (lispro vs. regular) 3. HYPOGLYCAEMIA: SEVERE DEFINITION: not definedOUTCOME: not reported 4. QUALITY OF LIFE: - 5. ADVERSE EVENTS: - 6.COSTS:- 7.DROP OUTS: not described 8. OTHERS: -

Outcomes

Notes


Tupola 2001Study

TRIAL DESIGN: crossoverSETTING: multicentreRANDOMISATION PROCEDURE: adequateALLOCATION CONCEALMENT: adequateBLINDING: openITT: unclearSPONSOR: Eli LillyQUALITY ASSESSMENT: B

Methods

Página 52




COUNTRY: FinlandNUMBER: 24TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 6MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 3OTHER CHARACTERISTICS: all participants were prepubertal before and at the endof study

Participants

LISPRO VERSUS REGULARLENGTH OF INTERVENTION [days]: 90SCHEDULE: lispro: no longer than 30 min. from the start of the meal; regular: 20 - 30min.

Interventions

1.HBA1C [%]:no significant difference2. HYPOGLYCEMIA: OVERALLDEFINITION: < 3 mol/l and/or symptomsOUTCOME [epis/pat/month]: 4.9 vs. 4.4 (lispro vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: unconsciousnessOUTCOME [overall episodes]: 2 vs. 2 (lispro vs. regular)4. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:described8. OTHERS:

Outcomes

Notes


Vignati 1997Study

TRIAL DESIGN: crossoverSETTING: multicentre, multinationalRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: openITT: noSPONSOR: Eli LillyASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: USA ,Canada, EUROPE, AUSTRALIA, South AfricaNUMBER: Type 1: 379; Type 2: 328TYPE OF DIABETES: Type 1 and 2MEAN AGE [YEARS]: Type 1:39; Type 2: 58MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: Type 1:13; Type 2: 13OTHER CHARACTERISTICS:

Participants

LISPRO VERSUS REGULARLENGTH OF INTERVENTION [days]: 60SCHEDULE: lispro: immediately; regular: previous practice

Interventions

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1.HBA1C [%]:at endpoint: Type 1: 7.8 vs. 7.9; Type 2: 8.1 vs. 8.1 (lispro vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: < 3.5 mmol/lOUTCOME [epis/pat/month]: Type 1: 4.6 vs. 4.5; Type 2: 1.9 vs. 1.9 (lispro vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: glucagonOUTCOME [pat]: Type 1: 5 vs. 5; Type 2: 0 vs. 0 (lispro vs. regular)4. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7. DROP OUTS:described8. OTHERS:-

Outcomes

Notes


Zinman 1997Study

TRIAL DESIGN: crossoverSETTING: multicentreRANDOMISATION PROCEDURE: unclearALLOCATION CONCEALMENT: unclearBLINDING: double-blindITT: unclearSPONSOR: Eli LillyQUALITY ASSESSMENT: C

Methods

COUNTRY: CANADANUMBER: 30TYPE OF DIABETES: 1MEAN AGE [YEARS]: 35MEAN DIABETES DURATION [YEARS]: 18OTHER CHARACTERISTICS: patients on CSII therapy

Participants

LISPRO VERSUS REGULARLENGTH OF INTERVENTION [days]: 90SCHEDULE: lispro and regular: immediately: 0-5 min.

Interventions

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1.HBA1C [%]:at endpoint: 7.7 vs. 8.0 (lispro vs. regular)2. HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: < 3mmol and/or symptomsOUTCOME [epis/pat/month]: 8.6 vs. 10.8 (lispro vs. regular)3. HYPOGLYCAEMIA: SEVEREDEFINITION: third party helpOUTCOME [overall episodes]: lispro and regular: 04. QUALITY OF LIFE:-5. ADVERSE EVENTS:-6.COSTS:-7.DROP OUTS:described8.OTHERS:-

Outcomes

Notes


Characteristics of excluded studies

Reason for exclusionStudy

no information according to our predefined endpointsBastyr 2000

no comparable insulin regimen in intervention and control groupColombel 1999

no comparable insulin regimen in intervention and control groupDeVries 2003

Did not provide any additional information according to our predefined endpointsFineberg 1996

including new onset type 1 diabetic patients, receiving different insulin regimen, with uncleargroup assignment.

Garg 1996

not randomisedGarg 2000

Substudy of Heller 1999, did not provide any additional information according to our predefinedendpoints

Heller 2002

no comparable insulin regimen in intervention and control groupHerz 2002 B

no comparable insulin regimen in intervention and control groupJanssen 2000

no comparable insulin regimen in intervention and control groupJansson 1998

no comparable insulin regimen in intervention and control groupKaufman 2000

Included patients receiving oral antidiabetic agentsKilo 2003

duration of intervention less than 4 weeksKrzymien 2001

no comparable insulin regimen in intervention and control groupLalli 1999

duplicate publishing, substudy from multicentre trial (not referenced)Laube 1996

non randomisedLoba 2001

no comparable insulin regimen in intervention and control groupMartin 2003

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Characteristics of excluded studies

duration of intervention less than 4 weeksMcSorley 2002

results for only the first period of treatment available.Melki 1998

insulin not available on marketNielsen 1995

duplicate publishing, substudy from multicentre trial (not referenced)Petersen 1995

duplicate publishing, substudy from multicentre trial (Anderson 1997 B)Pfuetzner 1996

no comparable insulin regimen in intervention and control groupRoach 2001

no comparable insulin regimen in intervention and control groupSargin 2003

only preliminary results (week 12 of 64) shownTamas 2001

Substudy of Zinman 1997, did not provide any additional information according to ourpredefined endpoints

Tsui 1998

not randomisedVelussi 2002

TABLAS ADICIONALES

Table 01 Search strategy

ELECTRONIC SEARCHES:An asterisk (*) stands for any character(s); exp = exploded MeSH; pt = publication type; sh = MeSH subject heading(Medline medical index term); tw = text word.1. insulin* analog*.tw.2. insulin* derivat*.tw.3. short acting insulin*.tw.4. fast acting insulin*.tw.5. rapid acting insulin*.tw.6. novel insulin*.tw.7. new insulin*.tw.8. 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 79. (Lyspro* or Lispro*).tw.10. (B28 or LysB28 or ProB29).tw.11. Humalog*.tw.12. 9 or 10 or 1113. Novorapid*.tw.14. (asp* adj B10).tw.15. (B28-asp* or B28Asp*).tw.16. (insulin* adj aspart*).tw.17. 13 or 14 or 15 or 1618. 8 or 12 or 1719. exp INSULIN/aa [Analogs & Derivatives]20. 18 or 1921. exp diabetes mellitus/22. diabet*.tw.23. IDDM.tw.24. NIDDM.tw.25. MODY.tw.26. (late onset adj diabet*).tw.27. (maturity onset adj diabet*).tw.28. (juvenil adj diabet*).tw.29. exp Syndrome X/

Página 56




30. (syndrome X and diabet*).tw.31. hyperinsulin*.tw.32. insulin sensitiv*.tw.33. insulin* secret* dysfunc*.tw.34. impaired glucose toleran*.tw.35. glucose intoleran*.tw.36. exp Glucose Intolerance/37. insulin* resist*.tw.38. (non insulin* depend* or noninsulin* depend* or non insulin?depend* ornoninsulin?depend*).tw.39. metabolic* syndrom*.tw.40. (pluri metabolic* syndrom* or plurimetabolic* syndrom*).tw.41. ((typ* 1 or typ* 2) and diabet*).tw.42. ((typ I or typ* II) and diabet*).tw.43. exp Insulin Resistance/44. (insulin* depend* or insulin?depend*).tw.45. or/21-4446. randomized controlled trial.pt.47. controlled clinical trial.pt.48. randomized controlled trials.sh.49. random allocation.sh.50. double-blind method.sh.51. single-blind method.sh.52. 46 or 47 or 48 or 49 or 50 or 5153. limit 52 to animal54. limit 52 to human55. 53 not 5456. 52 not 5557. clinical trial.pt.58. exp clinical trials/59. (clinic* adj25 trial*).tw.60. ((singl* or doubl* or trebl* or tripl*) adj (mask* or blind*)).tw.61. placebos.sh.62. placebo*.tw.63. random*.tw.64. research design.sh.65. (latin adj square).tw.66. 57 or 58 or 59 or 60 or 61 or 62 or 63 or 64 or 6567. limit 66 to animal68. limit 66 to human69. 67 not 6870. 66 not 6971. comparative study.sh.72. exp evaluation studies/73. follow-up studies.sh.74. prospective studies.sh.75. (control* or prospectiv* or volunteer*).tw.76. cross-over studies.sh.77. 71 or 72 or 73 or 74 or 75 or 7678. limit 77 to animal79. limit 77 to human80. 78 not 7981. 77 not 8082. 56 or 70 or 81

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83. 20 and 45 and 82

Table 02 Quality of life and treatment satisfaction

OutcomeMethodDiabetesTrial

improvement in 3 of 34 domains in favour of analogueDQLCTQtype 1Kotsanos 1997

improvement in favour of analoguePEQtype 1Holleman 1997

no differencenot reportedtype 1Schmauss 1998

no difference in both scoresDTSQ, WBQtype 1Johansson 1999

improvement in favour of analogueDTSQtype 1Renner 1999

no difference in both scoresDTSQ, WBQtype 1Gale 2000

improvement in favour of analogue (UK-centers)DTSQtype 1Home 2000

improvement in favour of analogue (german speaking centers ofHome 2000)

DTSQ, DSQoLStype 1Bott 2003

no difference in both scoresDTSQ, HFStype 1Ferguson 2001

improvement in subdomains in favour of analogueDTSQtype 1Annuzzi 2001

no difference in any of the 34 domainsDQLCTQtype 2Kotsanos 1997

no differenceDQOLtype 2Ross 2001

Table 03 Results of DTSQ (~ no difference, + improvements in favor of analogue treatment)

Annuzzi 2001Ferguson2001

Bott2003

Home2000

Gale2000

Renner 1999Johansson1999

DTSQ domains

+~~~~not reported~Satisfaction with currenttreatment

not reported~~~~not reported~Unacceptably high bloodsugar

not reported~~~~not reported~Unacceptably low bloodsugar

+~++~not reported~Convenience of treatment

+~++~not reported~Flexibility of treatment

not reported~~~~not reported~Understanding of diabetes

not reported~+~~not reported~Recommendations oftreatment

+~++~not reported~Continuation of treatment

not reported~++~+~DTSQ TOTAL SCORE

i vs. 30i vs. 30i vs. 30i vs. 30i vs. ii vs. 305 vs. 30injection interval (min.):analogue vs. regular

Página 58



CARÁTULA

Análogos de insulina de acción rápida versus insulina humana corrienteen pacientes con diabetes mellitus

Titulo

Siebenhofer A, Plank J, Berghold A, Narath M, Gfrerer R, Pieber TRAutor(es)

ANDREA SIEBENHOFER: desarrollo del protocolo, evaluación de la calidadde los ensayos, obtención de los datos, desarrollo de la revisión final,correspondencia con el autor.JOHANNES PLANK: búsqueda de ensayos, evaluación de la calidad de losensayos, obtención de los datos y desarrollo de la revisión final.

Contribución de los autores

ANDREA BERGHOLD: desarrollo del protocolo, análisis de los datos, desarrollode la revisión final.

GFRERER ROBERT: búsqueda y evaluación de la calidad de los ensayos,obtención de los datos.

NARATH MARKUS: elaboró el protocol, realizó la correspondencia yadministración, la búsqueda de los ensayos, desarrollo de la revisión final.

THOMAS R. PIEBER desarrollo del protocolo, evaluación de la calidad de losensayos, desarrollo de la revisión final.

2002/1Número de protocolo publicadoinicialmente

2004/2Número de revisión publicadainicialmente

25 agosto 2004Fecha de la modificación másreciente"

25 agosto 2004"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

El autor no facilitó la informaciónCambios más recientes

El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Página 59



Dr Andrea SiebenhoferConsultant PhysicianUniversity of MedicineLeopold Auenbrugger Medical University of GrazAuenbruggerplatz 15Graz8036AUSTRIATélefono: 0043-316-385-6823E-mail: andrea.siebenhofer@medunigraz-at

Dirección de contacto

CD003287-ESNúmero de la Cochrane Library

Cochrane Metabolic and Endocrine Disorders GroupGrupo editorial

HM-ENDOCCódigo del grupo editorial

COMENTARIOS Y CRITICAS

Comment to the review by Siebenhofer

Resumen:The review concluded that the "patients who received insulin analogues were more satisfied with the treatment mainlydue to greater convenience in the timing of injections"(p4).This relates to the peculiarity of the study designs of many analog studies: in the control (human insulin) regular groups,an interval of at least 30 minutes was prescribed between injection and meal intake. However, this interval has never beenestablished on the basis of controlled trials, nor has it been based on insulin pharmacokinetics of regular insulin in relationto gastrointestinal physiology (meal carbohydrate absorption).Heinemann (1995) has mentioned that many patients do not use a fixed injection-meal- interval of30 min; moreover, manypatients adapt the length of an injection-meal-interval to the premeal blood glucose level.Papers concerning injection-meal-interval are scarce, e.g. Sackey AH, Jefferson IG: Interval between insulin injection andbreakfast in diabetes. Arch Dis Child 1994;71 :248-250. The patients in this study were in twice daily injections ofNPH/Regular mixtures; only 2/64 patients were on intensified insulin therapy using regular and long acting insulinseparately. As a result, the authors found that before breakfast a prolonged injection-meal-interval was advisable (becauseof the high prebreakfast blood glucose, due to insufficient insulin dosage during the night). For supper, no such intervalwas required.In another study (Kinmonth AL, Baum ill: Timing of pre-breakfast insulin injection and postprandial metabolic controlin diabetic children. Br Med J 1980; i: 604-606) children were investigated on once-daily injection of Monotard + Actrapidbefore breakfast, starting their day with a pre-breakfast blood glucose of 180 mg/dl! Again, the recommendation to havea 30 min interval between insulin injection and eating is related only to the breakfast meal (there is no other meal tested),is further related to non-intensive insulin therapy, and is not related to the speed of regular insulin absorption (as suggestedby the promoters of insulin analogues 25 years later).The same holds true for the study by Lean: t\...:1EJ, Ng LL and Tennison BR: Interval between insulin injection and eatingin relation to blood glucose control in adult diabetics. Br Med J 1985; i: 105-108. Again the study participants were notgiving regular insulin separately from basal insulin, but were using twice daily injections of a mixture of regular and basal(NPH) insulin. The study quality is limited because 225 study patients were studied only by questionnaire, and 11 patientswere studied only at breakfast. The latter showed 1 h pp blood glucose increments between 3.5 and 4.9 mmol/l , andcorresponding 2h pp blood glucose increments between 0.56-1.88 mmol/l, with injection-meal-intervals between 15 and45 min. Hence, the author's recommendation that "increasing the interval between insulin injection and eating to 45 minuteswould significantly improve control for at least those patients, who currently delay 15 min or less" is unfounded.On the contrary, as Orre-Petterson AC, Lindstrom T, Bergmark Vand Arnqvist HJ (The snack is critical for the bloodglucose profile during treatment with regular insulin pre-prandially. Journal Intern Med 1999; 245:41-45) have shown,"the recommended interval of30 min between insulin injection and meal may be too long".

Página 60



Finally, Schemthaner et al. have recently demonstrated that HbAlc deteriorates when analogues are given postprandially(Diabetic Medicine 2004, published just before the completion of the Siebenhofer-Cochrane review).Why has the Nielsen B 10Asp study (Diabetologia 1995) not been quoted: this is the only study on insulin analogs (exceptfor Gale et a1. 2000 ) that has been performed really double blinded without prescribing an injection-meal-interval- therewas no greater patient satisfaction with the analogue (neither was it in the Gale study).Finally, why has the review on hypoglycaemia by Heinemann (J Diabetes Compl.1999; 13: 105-114) not been quoted? Itcontains valuable information from hidden sources.

Contestación del autor:Many thanks for your helpful comments on this important topic.

We agree that the comment on "quality of life" in the synopsis is not appropriate and may be misleading for the generalreader. There is no conclusive evidence for requirement of different injection intervals when comparing short acting insulinanalogues with regular insulin. We now removed this sentence from the synopsis, because there is - as shown in table 3 -only one double blinded study (Gale) which did not find any differences in terms of quality of life. As you suggested, wehave included more information on this topic in the discussion section and, for further detailed information for our readers,we used your comprehensive and detailed comment as a reference.

The study published by Nielson B10Asp. was excluded because, as this analogue is not available on the market, this studydoes not meet our inclusion criteria.

The review published by Heinemann was cross checked during the process of developing the manuscript. However, noadditional "full published" paper could be found, and no abstracts were considered for our review.

Colaboradores:Ernst Chantelau, Clinic of Endocrinology, Diabetology and Rheumatology; Heinrich-Heine University Duesseldorf;Germany

RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Pacientes diabéticos tipo 1: análogos de insulina de acción rápida versus insulina sin cambios estructurales

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNo.departicipantes

Nº deestudios

Resultado

-0.12 [-0.17, -0.07]diferencia de medias(efectos aleatorios) IC del95%

402101 HbA01c


402102 Hba1c mediante diferentestipos de intervenciones: ISIC,. TII


402103 Hba1c durante todo el estudio:menos, igual o más de tres meses


402104 Hba1c por diferentes análogosde insulina de acción rápida:Lispro, Aspart


422105 Hba1c por diferentes tipos dediseño del estudio: estudiosparalelos, cruzados (cross-overstudies)

-0.17 [-1.20, 0.87]Diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%

38191106 Episodios hipoglucémicos

Página 61



02 Pacientes diabéticos tipo 2: análogos de insulina de acción rápida versus insulina sin cambios estructurales

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNo.departicipantes

Nº deestudios

Resultado

-0.02 [-0.10, 0.07]diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%

8401 HbA01c

-0.17 [-0.46, 0.12]Diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%

2617502 Episodios hipoglucémicos

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Pacientes diabéticos tipo 1: análogos de insulina de acción rápida versus insulina sin cambiosestructurales

01.01 HbA01c

Página 62



01.02 Hba1c mediante diferentes tipos de intervenciones: ISIC,.TII

Página 63



01.03 Hba1c durante todo el estudio: menos, igual o más de tres meses

Página 64



01.04 Hba1c por diferentes análogos de insulina de acción rápida: Lispro, Aspart

Página 65



01.05 Hba1c por diferentes tipos de diseño del estudio: estudios paralelos, cruzados (cross-over studies)

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01.06 Episodios hipoglucémicos

Fig. 02 Pacientes diabéticos tipo 2: análogos de insulina de acción rápida versus insulina sin cambiosestructurales

02.01 HbA01c

Página 67



02.02 Episodios hipoglucémicos

Página 68



análogos de insulina de acción rápida versus insulina humana … · 2005-08-02 · análogos de...

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