Análogos receptor de GLP-1

Actualización clínica

Josep Vidal Servicio Endocrinología y Nutrición

Hospital Clínic, Barcelona

Declaración conflicto de intereses

Josep Vidal ha recibido honorarios por asesoramiento y/o presentaciones científicas de:

Novo Nordisk, Lilly, Boheringer, Sanofi, Astra-Zeneca,

Novartis, MSD, Menarini, Jansen, Covidien, Johnson-&-Johnson.

Basados en Exendina-4

• Resistencia a la degradación • Absorción y/o eliminación retrasadas

Análogos del recptor GLP-1: Una família en crecimiento Diferentes jugadores, distinto perfil uso clínico

Parameters Short-acting Long-acting

Compounds

Exenatide BID Albiglutide

Lixisenatide Exenatide LAR

Liraglutide

Half-life 2–5 hours 12h to several days

Effects

Fasting blood glucose levels Modest reduction Strong reduction

Postprandial hyperglycemia Strong reduction Modest Reduction

Fasting insulin secretion Modest stimulation Strong stimulation

Postprandial insulin secretion Reduction Modest stimulation

Glucagon secretion Reduction Reduction

Gastric emptying rate Deceleration No effect

Blood pressure Reduction Reduction

Heart rate No effect/small increase (0–2 bpm) Moderate increase (2–5 bpm)

Body weight reduction 1–5kg 2–5kg

Induction of nausea 20–50% attenuates slowly (weeks to many months)

20–40% attenuates quickly (~4–8weeks)

Adapted from Meier JJ. Nat Rev Endocrinol 2012;8:728–42.

Análogos del recptor GLP-1: Una família en crecimiento Diferentes jugadores, distinto perfil uso clínico

Guión de la presentación

1. iDPP-4 y aR-GLP-1: Misma vía, distinta eficacia.

2. Evidencia ensayos clínicos comparando aR-GLP-1 acción prolongada entre sí.

3. ¿Cuándo en el algoritmo terapéutico DM2?: Entrando en el terreno de la insulina

No análogos receptor GLP-1 acción corta

Inhibidores de DPP-4 y aR-GLP-1 Misma vía, distinta eficacia

DPP-IV

Vida media: 1-2 min

Análogos GLP-1

1. Pacientes sin tratamiento farmacológico: • Duration 4: Exenatide QW vs Sitagliptina, 26 sem

2. Pacientes en tratamiento con metformina: • 1860-LIRA-DPP4: Liraglutide OID vs Sitagliptina, 52 sem • AWARD 5: Dulagutide QW vs Sitagliptina, 52 sem • HARMONY 3: Albiglutide QW vs Sitagliptina, 104 sem • Albiglutide vs Sitagliptina en insuficiencia renal, 52 sem

Estudios comparativos Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP-4

*p<0.0001 vs. both liraglutide doses at Week 26. Mean (1.96 SE); data are from the full analysis set (FAS), last observation carried forward (LOCF) Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397–407; Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–1456

0

Evolución HbA1c a lo largo del estudio

1860-LIRA-DPP4: Liraglutide OID vs Sitagliptina, 52 sem Edad 55 a, IMC 33 kg/m2, metformina 100%, duración DM 6 a

Estudios comparativos Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP-4

Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397–407

Baseline HbA1c category

Cambio HbA1c en función valor al inicio del estudio

1860-LIRA-DPP4: Liraglutide OID vs Sitagliptina, 52 sem Edad 55 a, IMC 33 kg/m2, metformina 100%, duración DM 6 a

Estudios comparativos Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP-4

Cambio en peso corporal

No diferencias en incidencia hipoglucemias

1860-LIRA-DPP4: Liraglutide OID vs Sitagliptina, 52 sem Edad 55 a, IMC 33 kg/m2, metformina 100%, duración DM 6 a

Estudios comparativos Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP-4

Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397–407

Cambio en HbA1c

AWARD 5 (Dula vs Sita, 52 sem)

Estudios comparativos Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP-4

Nauck M et al. Diabetes Care 2014

HARMONY 3 (Albivs Sita, 104 sem)

Ahren B et al. Diabetes Care 2014

Cambio en HbA1c

Estudios comparativos Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP-4

Leiter LA et al. Diabetes Care 2014

Pacientes con DM2 + Insuficiencia renal, 26 semanas Edad 63 a, IMC 30,4kg/m2, duración DM 11 a, HbA1c inicio 8,2%

Función renal (FGe) 60- 90 → n=256; 30-59→n= 203; 15-29→n=36

0

10

20

30

40

50

HbA1c<7%

Albigutide

Sitagliptina%

Pa

cie

nte

s

No diferencias en eventos adversos

Albi>Sita; Dif ↓A1c:0,32; P<0,001

Ahren B et al. Diabetes Care 2014

Tiempo hasta la necesidad de iniciar terapia rescate por hiperglucemia

HARMONY 3: Albiglutide QW vs Sitagliptina, 104 sem Edad 55 a, IMC>30 kg/m2: 67%, metformina 100%, A1c inicio 8%, duración DM 6 a

Albi vs Sita <0.001

Estudios comparativos Análogos receptor GLP-1 vs inhibidores DPP-4

Madani et al. EASD Annual Meeting, Viena 2014 (póster 832)

Efecto en pacientes que completan 2 años con Lira (n=624, 62,4% total cambio)

EVIDENCE Study: Cambio Sitagliptina a Liraglutide, 104 sem. en práctica real Estudio auspiciado por el Sistema Nacional de Salud de Francia

Edad 58 a, IMC 34 kg/m2, A1c inicio 8,4%, duración DM 6 a

Estudios comparativos Cambiar inhibidor DPP-4 a Análogo receptor GLP-1

HbA1c Peso corporal HbA1c<7%

Análogos del receptor de GLP-1 acción prolongada Liraglutide OID Exenatide QW Albiglutide QW Dulaglutide QW

Estudios comparativos Análogos R-GLP-1 comparados entre sí

DURATION 6. 26 sem. Lancet 2013

N=912, edad 57 a, IMC 32, HbA1c 8,5% en tto ADO

HARMONY 7. 32 sem. Lancet Diabet Endocrinol 2014

N=912, edad 55 a, IMC 33, HbA1c 8,2% en tto ADO

AWARD 6. 26 sem. Lancet 2014

N=599, edad 57 a, IMC 33, HbA1c 8,1% en tto metformina

Cambio en HbA1c DURATION 6

(Lira OID vs Exe QW)

Buse J et al. Lancet 2013 Dungan KM et al. Lancet 2014

Estudios comparativos Análogos R-GLP-1 comparados entre sí

HARMONY 7 (Lira OID vs Albi QW)

AWARD 6 (Lira OID vs Dula QW)

Pratley RE et al. Lancet Diab End 2014

Lira>Exe Dif ↓A1c:0,21 P=0,02

Albi ≠ Lira Dif ↓A1c:0,21 P=0,084 (no inf)

Dula = Lira Dif ↓A1c:0,06 P<0,001 (no inf)

% pacientes alcanzan HbA1c<7% DURATION 6

(Lira OID vs Exe QW)

Buse J et al. Lancet 2013 Dungan KM et al. Lancet 2014

Estudios comparativos Análogos R-GLP-1 comparados entre sí

HARMONY 7 (Lira OID vs Albi QW)

AWARD 6 (Lira OID vs Dula QW)

Pratley RE et al. Lancet Diab End 2014

P=0,011

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Lira Exe

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Lira Albi

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Lira Dula

P=0,0023 P= ns

Cambio en el peso corporal DURATION 6

(Lira OID vs Exe QW)

Buse J et al. Lancet 2013 Dungan KM et al. Lancet 2014

Estudios comparativos Análogos R-GLP-1 comparados entre sí

HARMONY 7 (Lira OID vs Albi QW)

AWARD 6 (Lira OID vs Dula QW)

Pratley RE et al. Lancet Diab End 2014

P=0,02 P<0.001

P<0,05

-3

-2

-1

0

Lira Albi

Efectos adversos

DURATION 6 (Lira OID vs Exe QW) Buse J et al. Lancet 2013

Dungan KM et al. Lancet 2014

Estudios comparativos Análogos R-GLP-1 comparados entre sí

HARMONY 7 (Lira OID vs Albi QW)

AWARD 6 (Lira OID vs Dula QW)

Pratley RE et al. Lancet Diab End 2014

• Náuseas, vómitos y diarreas más frecuentes con Lira durante las 1eras 6 semanas

• Náuseas, vómitos y diarreas más frecuentes con Lira durante las 1eras 6 semanas

• Reacción cutánea lugar inyección más frecuente con Albi

• Tasa similar de efectos adversos

Estilo de vida

¿Dónde en el algoritmo terapéutico? En el terreno de la insulina

+ metformina

+ 2-3 ADO

+ insulina basal

+ ins. prandrial

Secretagogo

Añadido a ADO, en lugar (antes) de insulina basal

Sobre múltiples dosis de insulina

Añadido a insulina basal: * Mitigar peso con insulina basal * En lugar insulina prandrial

Sustituir a glargina en esquema múltiples dosis

1

2

3 4

Únicas indicación aceptadas hoy día “en el terreno de insulina”

¿Dónde en el algoritmo terapéutico? Añadido a ADO, en lugar de insulina basal 1

LEAD 5: Lira OID vs Glargina añadido a Metf+SU

Duración 26 semanas pacientes A1c>7%

(n=581; Edad 58, IMC 30,5, Duración DM 8,2 a, A1c inicio 8,3%)

Russell J et al et al. Diabetologia 2009

HbA1c

Placebo

Glargina

Liraglutide

Peso corporal

Glargina

Liraglutide

Placebo

+ 1,4 kg

- 1,8 kg

- 1,33%

- 1,09%

ns

P<0.001

¿Dónde en el algoritmo terapéutico? Añadido a ADO, en lugar de insulina basal 1 ESTUDIO EAGLE: Lira OID vs Glargina (titulación + activa) añadido a Metf+otro ADO en sujetos con franco mal control metabólico

Objetivo 1ario demostrar glargina>liraglutide en % pacientes HbA1c<7% tras 24 semanas

(n=978; Edad 57, IMC 32, Duración DM 9 a, A1c inicio 9%)

HbA1c<7% Cambio Peso corporal

D’Alessio D et al. Diab, Obes, Metab 2014 [E pub]

Cambio HbA1c%

0

10

20

30

40

50

60Lira Glarg

p=0.44

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

Lira Glarg

p=0.05

-4

-2

0

2

4Lira Glarg

P<0.001

•Liraglutide: mayor tasa efectos adversos gastrointestinales • Glargina: mayor tasa hipoglucemias

¿Dónde en el algoritmo terapéutico? Añadido a ADO, en lugar de insulina basal 1

DURATION 3: Exenatide QW vs Glargina añadido a Metf+SU

Duración 26 semanas pacientes A1c>7%

(n=456; Edad 58, IMC 32, Duración DM 8 a, A1c inicio 8,3%)

HbA1c Peso corporal

Diamant M et al et al. Lancet 2010

+ 1,4 kg

-2.6 kg

- 1,3%

- 1,5%

ns P<0.001

¿Dónde en el algoritmo terapéutico? Añadido a insulina basal: mitigar peso 2

ELEGANT: Añadir o no Lira en pacientes con ↑peso (>4%) al iniciar insulina

Duración 26 semanas

(n=50; Edad 58, IMC 33, Duración DM 8 a, A1c inicio 7,3%, tiempo con insulina 11 meses)

Wit HM et al et al. Diabetologia 2014

HbA1c Peso corporal Dosis insulina

BEGIN: Victoza Add-on Degludec + Asp (Basal+) vs Degludec+Lira

Duración 26 semanas pacientes A1c>7% tras degludec *104 s

(n=176; A1c inicio 7,7%, tto 1 a 3 ADO + degludec)

Mathieu C et al. Diab, Obes and Metab 2014

HbA1c mayor con Liraglutide

¿Dónde en el algoritmo terapéutico? Añadido a insulina basal: en lugar insulina prandial 2

Prandial insulin: -0,34

Liraglutide: -0,74 P<0,01

0

10

20

30

40

50

60

70

HbA1c<7% HbA1c<7%, nohipos

Lira Asp

% P

acie

nte

s

ns

<0,001

HbA1c <7%

BEGIN: Victoza Add-on Degludec + Asp (Basal+) vs Degludec+Lira

Duración 26 semanas pacientes A1c>7% tras degludec *104 s

(n=176; A1c inicio 7,7%, tto 1 a 3 ADO + degludec)

Mathieu C et al. Diab, Obes and Metab 2014

¿Dónde en el algoritmo terapéutico? Añadido a insulina basal: en lugar insulina prandial 2

Cambio en peso corporal

HARMONY 6: Albiglutide QW vs Lispro TID añadido a Glargina

Duración 26 semanas pacientes A1c>7% pacientes tto glargina ±ADO

(n=563; Edad 55, Duración DM2 11 a, HbA1c inicio 8,5%)

Rosenstock J et al. Diab Care 2014

¿Dónde en el algoritmo terapéutico? Añadido a insulina basal: en lugar insulina prandial 2

HbA1c comparable

0

5

10

15

20

25

30

35

HbA1c<7%

Albi Lispro

HbA1c <7%

HARMONY 6: Albiglutide QW vs Lispro TID añadido a Glargina

Duración 26 semanas pacientes A1c>7% pacientes tto glargina ±ADO

(n=563; Edad 55, Duración DM2 11 a, HbA1c inicio 8,5%)

¿Dónde en el algoritmo terapéutico? Añadido a insulina basal: en lugar insulina prandial 2

Peso corporal Efectos adversos

Albi Lispro Hipoglucemia 15,8% 28,9% Náuseas 11,2% 1,4% Reacción local 9,5% 5,3%

Rosenstock J et al. Diab Care 2014

¿Dónde en el algoritmo terapéutico? Añadido a múltiples dosis insulina (pacientes +++ dosis insulina) 3

Añadir o no Lira en pacientes con DM2 En tto pauta bolo-basal, dosis total >100 U/día

Duración 26 semanas

(n=37; Edad 60, IMC 41, Duración DM 17 a, A1c inicio 7,8%)

Lane W et al. Diab, Obes and Metab 2014

HbA1c Peso corporal Dosis insulina

AWARD 4: Dulaglutide QW + Lispro TID vs Glargina OID + Lispro TID Duración 52 semanas pacientes A1c>7% pacientes tto glargina ±insulina prandrial

(n=984; Edad 59, Duración DM2 13 a, HbA1c inicio 8,5%)

Jendle J et al. Poster 962; ADA 2014

¿Dónde en el algoritmo terapéutico? Substituir a I basal en múltiples dosis 4

HbA1c Peso corporal

-2

-1,5

-1

-0,5

0

Dula 1,5 Dula 0,75 Glargine*

*

Los nuevos datos disponibles sobre ánalogos

del receptor de GLP-1 muestran que:

1. La familia de aR-GLP-1 no es homogenea.

2. Los aR-GLP-1 de acción prolongada son superiores a los iDPPIV en control HbA1c y peso corporal.

3. Existen diferencias en control HbA1c entre distintos aR-GLP-1, si bien la relevancia clínica es limitada.

4. Liraglutide es el aR-GLP-1 con mayor eficacia sobre pérdida ponderal

5. La combinación con insulina parecería un campo de expasnsión futura en la indicacions, aportando ventajas especialmente en peso corporal y tasa hipoglucemias.

Resumen

Gracias por su atención