monografÍa de producto el otro lado, los fármacos antivirales disponibles poseen un número de...

MONOGRAFÍA DE PRODUCTO

Tabla de Contenidos

1.Introducción“Últimos avances en la terapéutica médica: Dosis ultra bajas de anticuerpos”2.Resumen de las características del producto e información de uso médico

2.1 Información general (composición, presentación, dosis, vía de administración)2.2 Efecto farmacológico

- Farmacocinética- Mecanismo de acción

2.3 Indicaciones 2.4 Contraindicaciones 2.5 Advertencias especiales y precauciones 2.6 Aspectos clínicos

-Esquema terapéutico-Esquema preventivo

2.7 Reacciones adversas (efectos adversos)2.8 Interacciones medicamentosas2.9 Sobredosis 2.10 Almacenamiento y estabilidad

3.Resultados de los estudios experimentales y clínicos3.1 Estudios experimentales

-Propiedades inmunotrópicas-Actividad antiviral

3.2 Estudios clínicos-Eficaciaenadultos-EficaciapreventivacontrainfluenzayotrasVRIs-EficaciaterapéuticacontrainfluenzayotrasVRIs-EficaciacontrainfluenzayotrasVRIsduranteelembarazo-Eficaciaenniños-EficaciapreventivacontrainfluenzayotrasVRIs-EficaciaterapéuticacontrainfluenzayotrasVRIs

3.3 Estudios de seguridad y toxicología-Estudio de toxicidad de dosis única y repetida-Estudio de mutagenicidad-Estudio de toxicidad reproductiva-Tolerabilidad y seguridad

4. Resumen5. Referencias

1. Introducción

Lasinfeccionesviralesdelasvíasrespiratoriassuperiores(VRIs),incluyendolainfluenza,comprendenmás del 90% de todas las enfermedades infecciosas. Cerca de 200 agentes son responsables de la patologíarespiratoriaaguda.Entemporadaepidémica,lamorbilidaddelainfluenzaesensumayoríadebida a virus homónimo (por debajo del 50%); las infecciones por parainfluenza y adenovirus seencuentran entre el 10-15% de los casos, la infección sincitial respiratoria en el 8-10% y la infección rinoviralenel15-20%.Valelapenamencionarqueenniños,sobretodoenedadestempranas,conagentesetiológicos,apartedelvirusdelainfluenza,seleasignaunaimportanciasignificativaalvirussincitialrespiratorio(RSV,porsussiglaseninglés).LaRSVeslasegundacausadeinfeccióndevíasrespiratorias,solopordebajode la influenza,conel15-25%,yesunade lascausasprincipalesdemortalidadpediátrica.LainfecciónRSVestácaracterizadaporunaaltaincidenciadecomplicacionesbroncopulmonares, tales como la obstrucción bronquial, neumonía aguda y bronquiolitis que permite una patología respiratoria crónica persistente. La infecciónRSV también es uno de los principalesinductores del asma bronquial.

DeacuerdoalaOrganizaciónMundialdelaSaludmásde500millonesdepersonasenelmundoestánexpuestas, y 2 millones de personas mueren anualmente debido a las infecciones virales agudas. La influenzaafectaamásde100millonesdeindividuos,mientrasque3-5millonesdecasossonseveros.Entre250000a500000casosletalesseregistranmundialmentealaño.

La influenza recurrente y otrasVRIs resultan en una pérdida de aproximadamente un año de vidaproductiva.

LaincidenciadeVRIviralestáasociadacon30-50%depérdidadetiempodetrabajoenadultosy60-80%depérdidadeclaseenniños.Unadultopromedioseveafectadopor2a4VRIsporaño.LasVRIssoncomúnmenteespecialesenniños,iniciandodesdelaedadmástemprana.Debidoalareduccióndelacapacidadderespuestarelacionadaconlaedad,lossujetosdeedadavanzadasontambiénmuysusceptibles a las enfermedades infecciosas.

LasVRIsse registranmundialmenteencualquier temporada, sinembargobrotesagranescala seproducen en el pico de lamorbilidad estacional.Durante la epidemia de influenza y otrasVRIs, lamortalidad, debido a la descompensación de condiciones cardiovasculares crónicas y respiratorias, incrementadramáticamente.LascomplicacionesporVRIs,especialmenteenelbrote,sereportanen20-30% de los casos (Znamenskaya et al., 2011; Kolobukhina, 2001; Ovchinnikova, 2008).

Seasociandañoseconómicosysocialesconsiderables,causadosporlasVRIs,alaaltamorbilidaddelasmismas.LaspérdidaseconómicascausadasporVRIssonmuchomayoresquelasdebidasaotrasenfermedades infecciosas y se estima que en total son mayores al 90% en la estructura de pérdidas causadas por otras enfermedades infeccionas.

Las vacunas modernas contra la influenza aseguran un efecto de protección en el 80-90% de lapoblación, solo en caso de compatibilidad completa entre la cepa del virus contenida en la vacuna ylacepadevirusepidémicay,porsupuesto,noprotegendeotrosvirusrespiratorios(parainfluenza,adenovirus,RSV,coronavirus,etc.).

En la actualidad, hay una amplia selección de productos farmacéuticos disponibles dirigidos al tratamientoyprevencióndelainfluenza.Generalmente,lasterapiascomplejasdeinfeccionesviralesincluyenfármacosinotrópicosqueafectandirectamentealvirusyuntratamientosintomáticodiseñadoparaaliviarlascondicionesdelpacienteenlainfluenza(reducelossignosclínicosdelasenfermedades).Algunos países también usan inmunomoduladores que corrigen la disfunción inmune que puede ocurrir como resultado de las infecciones virales.

Sin embargo, la prevención efectiva y el tratamiento de infecciones virales continúan siendo extremadamente importantes. Por un lado, esto es difícil de resolver debido a las numerosas cepas virales y su variabilidad de expresión, su alto grado de contagio y la tasa de distribución del agente con una corta y precisa inmunidad específicadespuésdelainfección,combinaciónnaturaldelainfecciónydeficienciainmune secundaria. Por el otro lado, los fármacos antivirales disponibles poseen un número de inconvenientes, tales como una tasa de efectividad estrecha, numerosas contraindicaciones, efectos adversos y rápido desarrollo de resistencia a los fármacos, lo que limita su rango de aplicación. Además, las infecciones virales sonamenudoresponsablesdeldesarrollodeinmunodeficienciasecundaria(confrecuenciaenlospacientesconenfermedadescrónicasyenniñosenfermos).

Con respecto a esto, hay una búsqueda y desarrollo de nuevos fármacos antivirales a nivel mundial que puedan combinar una alta efectividad, amplio rango de aplicación y seguridad máxima.

Son de especial interés para la prevención efectiva y el tratamiento de infecciones virales agudas los fármacos que ejercen un efecto regulatorio en el sistema inmune para asegurar la protección inmune efectiva y efecto antiviral. Hay una ventaja evidente de que dichos fármacos tienen acción selectiva en función del estado inicial del sistema inmune para restaurar su función normal. Es bien conocido que el sistemainmunitariohumanodesempeñaunpapelimportanteenelmantenimientodelahomeostasisde identificación y eliminación de antígenos externos de endógenos (célulasmodificadas por virus,xenobióticos, células malignas, etc.). Los factores de la inmunidad innata (neutrófilos, monocitos,macrófagos, células dendríticas, células NK) y adquirida (adaptativa) (células T y B) están involucrados en esta función. (Zhavbert, Dugina, Epstein, 2013).

Por lo tanto, los fármacos actuales para el tratamiento de infecciones virales incluyen un grupo especial de fármacos que poseen propiedades inmunotrópicas en adición al afecto antiviral. Los fármacos inmunotrópicos regulan y restauran la actividad inmune.

Losmás prometedores son los fármacos para VRIs que implementan su actividad a través de losmecanismos naturales de resistencia a los antivirales – principalmente involucrando al sistema de interferones (IFN). Actualmente están identificadas tres propiedades principales del sistemade interferones: efecto antimicrobiano, inmunomodulación y antiproliferativo. Los interferones son citocinas naturales con propiedades antivirales universales, por ejemplo, la capacidad para suprimir la replicación de muchos RNA y ADN virus por la inhibición de la transcripción y traducción de matrices virales. Adicionalmente, los IFNs regulan el proceso de peroxidación lipídica en la membrana celular, promueven la aceleración de la lisis celular infectada, mejoran la citotoxicidad de linfocitos sensibilizadosylaactividaddelascélulasNK,tambiénpromuevenlarestauracióndelahomeostasisdañadayejercenaccióninmunomoduladora.SedemostróqueunniveladecuadamentealtodeIFNenlafaseagudadeVRIestáasociadoconlareduccióndeladuracióndeladiseminaciónviral,mientrasquelaactivacióndelarespuestaTh-1seasociaconrapidezalaeliminacióndelvirusyalaliviodela enfermedad (Obraztsova, Osidak, Golovacheva, etc., 2009; Gern, Jaffee, Lamm. et al., 2012). El estudiodeestadoinmuneenpacientesconVRIsmuestraunmayordesequilibrioenelsistemaIFN,alteracióndelsupresorauxiliardecomponentedeinmunidadcelular.PorlotantoeltratamientodeVRIimplica a los fármacos estimulantes de la actividad IFN y su producción, asegurando así una amplia gama de actividad antiviral. (Ershov, Kiselev, 2005).

Todas las propiedades antes mencionadas incluyen actividad antiviral combinada e influenciaregulatoria en el sistema inmune pueden ser encontrados en Anaferon que contiene una dosis ultra bajadeanticuerpospurificadosafinesaIFN.Anaferonhasidoexitosamenteprobadopormásde10añosenlaprácticaclínicaparaeltratamientoyprevencióndelasVRIs.SeharegistradoysehausadoactivamenteAnaferonenpaísescomoAzerbaiyán,Armenia,Bielorrusia,Vietnam,Georgia,Kazajstán,Camboya,Kirguistán,Moldova,Mongolia,Tayikistán,Turkmenistán,UzbekistányUcrania.

“Últimos avances en la terapéutica médica: Dosis ultra bajas de anticuerpos”

A pesar de los avances farmacológicos modernos, la mayoría de los medicamentos presenta una serie de desventajas: toxicidad, riesgo de la adicción, desarrollo de tolerancia y múltiples efectos adversos indeseables. Esta situación ha impulsado la búsqueda de nuevos medicamentos para establecer una mejorrelaciónriesgo-beneficioquelosanálogosterapéuticosexistentes.

La posibilidad de la aplicación en la práctica clínica de dosis bajas y ultra bajas de sustancias terapéuticas se ha estado investigando en las últimas décadas y representa un nuevo enfoque en la terapéutica, tanto para la prevención, como para el tratamiento farmacológico de enfermedades infecciosas como noinfecciosas.Deacuerdoconlosúltimoshallazgosyevidencias,sehaestablecidoquelasdosisultrabajas se obtienen por medio de múltiples diluciones sucesivas del principio activo, obteniéndose una actividadfarmacológicaparticular.Sehademostradoquelaactividadespecíficadelasdosisultrabajasde una sustancia en la práctica se explica por la recombinación estructural y cambio en las propiedades conformacionales. (Epstein O.I., 2002, 2012).

Desde 1995, el laboratorio farmacéutico ruso “Materia Medica Holding” apoya a las mejores instituciones y centros de investigación científica para el desarrollo de estudios con anticuerpos reguladoresendógenos a dosis ultra bajas en concentraciones molares y sub-molares que van de 10-6 a 10-24Мomenores.(EpsteinO.I.,2001,2002,2008,2012,MartyushevA.V.,2002,DuginaJ.,2004,DavydovM.I.,2008, Epstein O.I. et al., 2008, Tarasov S. et al.2012).

Lainvestigacióncondosisultrabajasdeanticuerposhamostradonuevosconceptoscientíficosquesugieren que los anticuerpos a dosis ultra bajas modulan la actividad de reguladores endógenos de diversas funciones fisiológicas (citoquinas, hormonas, proteínas demembrana, etc.); se explicalacapacidadde losanticuerposadosisultrabajasde influenciaryproducirunefectomodificadoryregulador.

Sesabequelosanticuerposestánpresentesenelorganismoenconcentracionessumamentepequeñas,sin embargo participan, junto con el sistema nervioso, en la regulación de múltiples procesos funcionales y metabólicos. El efecto regulador y estimulante de los anticuerpos a dosis ultra bajas sobre el respectivo antígenoserealizaatravésdelasensibilizacióndeanticuerposnaturalesdelorganismo,ejerciendounefecto directo sobre las características conformacionales de la estructura u órgano objetivo.

En resumen, la acción farmacológica de los anticuerpos a dosis ultra bajas consiste en el estímulo y la modulacióndelosreguladoresnaturalesdelorganismoporlavíamásfisiológicaposible:laaccióndelos anticuerpos a dosis ultra bajas “se adapta” al estado del organismo y asegura una óptima respuesta sistémica del cuerpo. (Epstein O.I., 2002, 2008, 2012).

Estudiosconanticuerposadosisultrabajashanconfirmadosuactividadbiológicaanivel celularymolecular y han determinado la posibilidad de su uso terapéutico. Los resultados obtenidos han servido debaseparacrearnuevosmedicamentosdealtatecnología,eficacesyseguros.(EpsteinO.I.,2001,2001,2008,2012,SergeevaS.,2004,VoronovaO.L.etal.,2007,EpsteinO.I.etal.,2008,TarasovS.et al.2012).

Numerosos estudios experimentales y clínicos de fármacos desarrollados con dosis ultra bajas de anticuerposafinesa interferóngamma (IFN-γ) ya laenzimaóxidonítricosintasa (NO-synthase), yotras moléculas que actúan como reguladores endógenos de funciones biológicas, mostraron que con lasaltasdilucionesseobtieneunaactividadfarmacológicamodificadayespecífica.Alafecha,sehandemostrado dos características de los anticuerpos a dosis ultra bajas que son fundamentales para su uso en la farmacología moderna:

1) especificidaddeacción:existeevidenciadequelosanticuerposadosisultrabajasactivadosmodificande formaselectiva la interacciónentreel ligandoyelreceptor,loquesemanifiestaenelcambiodelaactividadfuncionaldelreceptoruórganodianayelaumentodelaafinidad;2) la acción de los anticuerpos a dosis ultra bajas siempre es reguladora,modificadoraysuave.

Se demostró con estudios bastante complejos y dirigidos a evaluar fármacos basados en dosis ultra bajas de anticuerpos, que estos medicamentos poseen unaaccióndirecta:soncapacesdeejercerunefectomodificadordirectosobrelasustancia original, cambiando su estructura espacial y, por lo tanto, sus propiedades físico-químicasybiológicas.Laacciónmoduladoraymodificadoraesespecíficayestádirigidasolohaciala sustancia de origen o hacia las moléculas con estructura similar. Al ser introducidos en el organismo, los anticuerpos a dosis ultra bajas no bloquean la acción de las moléculas que indujeron su producción, solomodificansusefectos,influyendodeestamaneraenlosmecanismosdelosrespectivosprocesosfisiológicosypatológicos.Además,sehapuestodemanifiestoquelosanticuerposadosisultrabajas,comparados con el regulador endógeno, producen un efecto idéntico (sinérgico, unidireccional) a los efectoscausadosporlamismamoléculareguladora:losanticuerposadosisultrabajasmodificanlosprocesos funcionales y metabólicos relacionados a estos anticuerpos.

Resumiendo,laacciónmodificadoradelosmedicamentosbasadosendosisultrabajasdeanticuerpossobrelaspropiedadesfísico-químicasybiológicasbásicasdelasmoléculasdianacausalasensibilizacióndeéstasymodificalasinteraccionesentreelligandoyelreceptor.Losanticuerposadosisultrabajasreproducenlosefectosespecíficosprecisamentedeaquellasmoléculasqueindujeronsuproducciónynoinhibenlaaccióndelamoléculadiana,sinoquelamodifican(EpsteinO.I.,2008,2012).Sehaestablecido además que la dirección de los efectos de los anticuerpos a dosis ultra bajas depende del estadofuncionalinicial,loquepermiteutilizarelmedicamentotantoparaeltratamientocomoparalaprevención.

Los estudios clínicos experimentales han permitido demostrar la presencia de acción farmacológica de los medicamentos basados en dosis ultra bajas de anticuerpos. Se ha establecido que, debido a sus propiedades,losmedicamentosbasadosenanticuerposafinopurificadosadosisultrabajas:

- prácticamente no tienen efectos adversos y no provocan adicción o dependencia.- sueficacianoesinferior,einclusoenalgunoscasossuperaaladelosmedicamentostradicionales,sobretodoentratamientosalargoplazo.- los estudios de seguimiento confirman que la tolerancia a losmedicamentos no se desarrolla, loquepermiteutilizarlosentratamientosalargoplazoy,tomandoenconsideraciónsuseguridad,enlaprevención de diferentes enfermedades (Epstein O.I., 2001, 2008, 2012).

En síntesis, el uso demedicamentos basados en dosis ultra bajas de anticuerpos afinopurificadospuedenproporcionarunefectoreguladorsuave,finoeíntegroalavez,endistintaspatologíasyestadospatológicos.

Unaventajaevidentedelosmedicamentosbasadosendosisultrabajasdeanticuerpoparalaprácticaclínicadiariaeslaaltaeficaciaterapéuticayprofilácticaconlaprácticamentenulapresenciadeefectostóxicos y reacciones adversas.

Referencias

1.VoronovaO.L.,RogozinaO.P.Investigationofmutageniceffectsoftherapeuticagentscontainingultralowdoseantibodiestoendogenousregulatorsoffunctions.//VIInternationalConferenceonClinicalTrialsofMedicinalProducts.–Moscow.–2007.–PP.38-39.2.DavydovM.I.ScientificdevelopmentsoftheRAMS’sresearchcenters–forpracticalhealthcare:guidelines.–Moscow.–2008.– 197.3.EpsteinO.I.Thethreearraysofeffectsofultralowdoses.//IIIInternationalSymposiumonMechanismsofActionofUltralowDoses.–Moscow.–2002.–P.263.4.Epstein O.I. Paradoxical biological effects of ultralow dose antibodies. // Moscow’s 2nd International Conference onImmunophysiology:NaturalAutoimmunityinHealthandDisease.–Moscow.–2008.–PP.236-240.5.EpsteinO.I.,DygaiA.M.,SherstoboevE.Ju.,SergeevaS.A.,AgafonovV.I.,BorovskayaT.G.,VetoshkinaT.V.,ZuyevaE.P.,ZhdanovV.V.,SuslovN.I.,FominaT.I.,GoldbergE.D.Experimentalstudyofpharmacologicaleffectsofultralowdoseantibodiesto endogenous regulators of functions. // Bull. Exp. Biol. Med. – 2008. – Suppl.2. – PP.82-88.6.EpsteinO.I.Regulatorypotentialofultralowdoses.//Bull.Exp.Biol.Med.–2002.–Suppl.4.–PP.8-14.7.EpsteinO.I.Physiologicaleffectsofultralowdoses//XVIIIMeetingofI.P.Pavlov’sPhysiologicalSociety.–Kazan.–2001.–P.647.8.EpsteinO.I.Ultralowdoses(HistoryofOneResearch).RAMSPublishingHouse.Moscow.–2008.–336.9.Epstein O.I., Sergeeva S.A., Dugina J.L., Kachanova M.V., Kheifets I.A., Belopolskaya M.B. Experimental and clinicalpharmacologyofultralowdoseantibodydrugs.//InternationalAcademyofSciencesNewsletter(Russiansection).–2008.–Iss.1.– PP.11-17.10.EpsteinO.I.Release-activity:alongwayfromphenomenontonewdrugs//Bull.Exp.Biol.Med.-2012.-Vol.154.-Iss.7.PP.62-67.11.DuginaJ.Oralultra-lowdoseantibodytherapeutics:frequentlyaskedquestions.//IBC’s2ndAnnualInternationalConferenceAntibody Therapeutics Advances and Strategies for the Development of the Antibody Therapeutic Pipeline, San Diego, CA. –November 30-December 3, 2004.12.MartyushevA.V.,SherstoboevE.Ju.,PashinskiyV.G.,SergeevaS.A.,EpsteinO.I.Anti-cytokineantibodiesinultralowdoses(ULD)regulatecytokineexpression:experimentalandclinicalaspects.//JournalofinterferonandCytokineresearch.–Vol.22.–Suppl.1. – 2002. – P. 122.13.SergeevaS.Antibodies inultra-lowdoses fororaluse:evidences,pitfallsandpromises. // IBC’s2ndAnnual InternationalConference Antibody Therapeutics Advances and Strategies for the Development of the Antibody Therapeutic Pipeline, SanDiego, CA. – November 30-December 3, 2004.14.zzTarasovS.,SergeevaS.,EpsteinO.Advantagesofusingantibodiesinultralowdosesasanewpharmacologicalapproach.//CurrentMedicinalChemistry.4thInternationalConferenceonDrugDiscovery&Therapy.–Dubai,UAE.–February12-15,2012.– PP.117-118. 2. Resumen de características del producto e información de uso médico

2. Resumen de características del producto e información deuso médico

2.1 Información general (composición, presentación, dosis, vía de administración)AnaferonfuedesarrolladoporOOO“NPF“MATERIAMEDICAHOLDING”enel2001.Seproduceenformadetabletasparaadultosyniños.AnaferoncontieneanticuerpospurificadosafinesaIFNγenlamezcladediluciónhomeopática12C,30C,200Cparaadultosyde12C,30C,50Cparaniños.Contenidodel principio activo en Anaferon no excede 10-45ng/g en la forma para adulto y máximo 10-16ng/g para niño.Losanticuerpospurificadosafinesa IFNγsefabricanenelReinoUnidoentotalcumplimientoconlosrequerimientosdelasBuenasPrácticasdeFabricacióninternacionales(GMP,porsussiglaseninglés). Los excipientes contenidos en las tabletas incluyen: lactosa monohidratada 0.267g, celulosa microcristalina 0.030g, estearato de magnesio 0.003g.

SeadministraAnaferonporvíaoral.Unatabletaportoma(notomardurantelosalimentosymanteneren la boca hasta disolver completamente).

Paraniñospequeños(1-3años)latabletapuedeserdisueltaenunapequeñacantidadde agua a temperatura ambiente (1 tableta por cucharada).

Ambas presentaciones son orodispersables.

2.2 Efecto farmacológico

Farmacocinética

La sensibilidad de los métodos físicos y químicos del análisis cuantitativo (cromatografía de gas-líquidos, HPLC, cromatografía con espectrometría de masas) no permite determinar el contenido deladosisultrabajadeanticuerposenfluidosbiológicos,órganosytejidosquehacequeelestudiodefarmacocinética de Anaferon sea técnicamente no viable.

En cumplimiento con la parte II de la Directiva 2003/63/EC fechada el 25.06.2003 del Parlamento Europeo yConsuladodeEuropa(enmiendasa laDirectriz2001/83/ECdelParlamentoEuropeoyConsuladodeEuropa en el Código de Comunidad con referencia a productos farmacéuticos para humanos), se permite la ausencia de ciertos datos del fármaco en caso de que el estado actual de la ciencia impida llevar a cabo el estudio pertinente del fármaco.

Mecanismo de acción

El fármaco posee acción antiviral e inmunotrópica combinada. El efecto farmacéutico de Anaferon se basa en su capacidad para regular la actividad funcional y la produccióndeIFNsendógenos,inclusoatravésdelainfluenciaenlainteraccióndeIFNγconsureceptor(CD-119), siendo el elemento clave en el patrón de acción del fármaco (Zhavbert, Dugina, Epstein, 2013). LadosisultrabajadeanticuerpospurificadosafinesaIFNγincluidaenlafórmuladelmedicamentoproduceel siguiente efecto:

1) Cambiosconformacionalesinducidos(espaciales)enlamoléculadeIFNγ,incrementandosuactividadfuncional (espectroscopía de dos dimensiones por NMR -resonancia magnética nuclear- de moléculasIFNγ,Departamento deBiología Estructural de laUniversidad dePittsburgh,USA) (Zhavbert, Dugina,Epstein, 2013).

2) MejoralainteraccióndeIFNγconsureceptor,incrementandolacantidaddeIFNγunidoconsureceptorde más de 50% del nivel basal, permitiendo, de este modo, la evidencia del efecto (radioligando conIFNγ[125],EuroscreenFAST,Gosselies,Bélgica)[Tarasov et al., 2010].LosresultadosdelestudioconfirmanlanaturalezaespecíficadeaccióndeAnaferonytambiénproporcionanelinvolucramientodirectoconlosreceptoresaIFNγenelpatróndeaccióndelfármaco.

El objetivo farmacológico de Anaferon es IFNγ y su receptor, mientras que el punto de aplicacióninmunotrópicaeslasensibilizacióndelascélulasinmunesalIFNγendógeno.AnaferonpuedeestimularlaproduccióndeIFNγporsísoloytambiéndeunnúmerodecitocinasfuncionalmenteenlazadasconeste:producido por macrófagos (IL-1), tipo I (IL-2) y auxiliares T tipo II (IL-4, IL-10). Esto explica la capacidad de Anaferon para estimular el enlace celular y la respuesta inmune humoral y mejorar la actividad fagocítica de losneutrófilosymacrófagosdeexudadosperitoneales(Epstein et al., 2005, Tarasov et al., 2010, Zhavbert, Dugina, Epstein, 2013).

El impacto en el sistema de interferón es un mecanismo de activación mediante el cual Anaferon involucra los factores de la inmunidad congénita y adquirida en la aplicación de su acción farmacológica (tabla 1).

EstudiosexperimentalesyclínicosdemuestranqueelincrementodelaexpresióndeIFNγ,IFNα/ßeinterleucinasrelacionadas(IL-2,IL-4,IL-10yotras)mejoranlainteraccióndelligando-receptordeIFNγ,laconcentraciónylaactividadfuncionaldeIFNγ.BajolaaccióndeAnaferonsegarantizalaprotecciónantiviraleficaz,sinriesgoderesistencia,aunampliorangodeVRIsyvariascepasdeinfluenzaincluidaslas nuevas y altamente patógenas (Zhavbert, Dugina, Epstein, 2013, Gavrilova et al., 2014).

ElimpactodeAnaferonenlaproducciónnaturaldeIFNγdependedelapresenciadevirus(Fig.1),porejemplo la acción selectiva del fármaco (tabla 2) (Lobzin Y.et al., 2013).

Figura 1. Número de células producidas IFNɣ en medio infectado.

Producción inducida por mitógenos (24hrs)

CEF* + Anaferon

CEF* + Placebo

92* 161*

34* 38*

-Cellular Technology Limited-, USA

Efecto de Anaferon en la respuesta inmune

Factores de protección no específicos (respuesta inmune innata)

Respuesta inmune específica

Respuesta inmune de célula enlazada

Respuesta inmune humoral

• Incremento de actividad de linfocitos efectores T, linfocitos cooperadores T y linfocitos B

• Incremento de concentración de anticuerpos de protección (IgG, IgA, IgA secretora)• Concentración reducida de IgE

LaacciónfisiológicadescritadeAnaferonnosoloimplicalahiperestimulacióndelarespuestainmuneo sus consecuencias, también previene la hipo respuesta del sistema IFN.

Teniendo los datos disponibles, el esquema de acción del Anaferon puede ser presentado en la siguiente ruta (Figura 2).

Efecto de Anaferon en los diferentes estadios

Sujetos sanos (prevención de infección)

Sujetos con infección aguda (tratamiento)

Fase aguda (pico de la enfermedad)

Recuperación

Con la eliminación viral y puesta en marcha de mecanismos de regulación naturales, el cuerpo deja de producir IFN activamente.Anaferon no afecta los patrones de regulación de la producción de IFN, por lo tanto, no influye en la producción de IFN en ausencia del virus.Dentro de este período los efectos de Anaferon empiezan a manifestarse de nuevo en la forma de respuesta conservada y aumentada para atacar el virus (la capacidad celular de producción de IFN en caso de infección repetida o infección secundaria).

Por lo tanto, el efecto antiviral e inmunotrópico de Anaferon se desarrolla por medio del impacto en la actividad funcional de los factores de protección de inmunidad natural (respuesta humoral, actividad fagocíticadeneutrófilosymacrófagos).ElamplioespectrodeefectosinmunológicosdeAnaferonestárelacionadoconelsistemaIFNenlaactividaddelIFNγyIFNα/β.

2.3 Indicaciones

ComoadyuvanteentratamientoyprevencióndeVRIs.

2.4 Contraindicaciones

Hipersensibilidadaloscomponentesdelmedicamentoymenoresde1año.

2.5 Advertencias y precauciones

Ya que el medicamento contiene lactosa, no se recomienda a pacientes con intolerancia a la galactosa, deficienciadelactasaymalaabsorcióndeglucosa-galactosa.Encasodequeelmedicamentoseutiliceduranteelembarazoolactancia,consultarasumédico.

2.6 Aspectos clínicos

Esquema terapéutico EltratamientodebeseriniciadotanrápidocomoseaposibledespuésdelprimersignodeVRI,empleandoel siguiente esquema: dentro de las primeras 2 horas el medicamento debe ser tomado cada 30 minutos. Al concluir estas 2 primeras horas de tratamiento, administrar una tableta a intervalos regulares hasta completar 3 tabletas (total de 8 tabletas el primer día). Del día 2 en adelante, el medicamento debe ser tomado 1 tableta tres veces al día hasta la recuperación completa.

Esquema preventivoDurantelasepidemiasdeVRIs,serecomiendatomar1tabletadiariadeAnaferonpor 1-3 meses.

2.7 Reacciones adversas (efectos adversos)

Losestudiosclínicosnoidentificanalgúnefectoadversorelacionadoalmedicamento.Enelusoalargoplazonoseinformódetoleranciaadquiridaalmedicamento.

2.8 Interacciones medicamentosas

Anaferon puede ser indicado junto con el tratamiento sintomático de VRIs(antipiréticos, descongestivos, antitusivos, AINES, broncodilatadores, mucolíticos y antihistamínicos), así como también combinarse con el tratamiento etiológico (antivirales y antibacterianos) y medicamentos para enfermedades renales, endócrinas, alérgicas, etc.

No se reportaron casos de incompatibilidad o interacciones medicamentosas indeseables entre Anaferon y los medicamentos de los grupos antes mencionados. El uso combinado de Anaferon con medicamentos antibacterianos y antivirales prescritos aumenta el efecto terapéutico total. Se reduce el riesgo de que las infecciones virales se compliquen por infecciones bacterianas; el efecto terapéutico de Anaferon reduce la necesidad de medicamentos antibacterianos.

2.9 Sobredosis

Anaferonfuebientoleradodespuésdelaadministraciónoral,utilizandotantolosregímenespreventivosy terapéuticos (la dosis diaria en el primer día es de 8 tabletas). No hay casos de sobredosis o datos relacionados a Anaferon que hayan sido reportados. Los acontecimientos dispépticos asociados a sobredosis accidentales, posiblemente son debido a los excipientes del medicamento.

2.10 Almacenamiento y estabilidad

Almacenaranomásde25°Cenlugarseco,protegidodelaluz.Noutilizarelmedicamentodespuésdelafechadecaducidad.

3. Resultados de estudios clínicos y experimentales

3.1 Estudios experimentales

Unaseriedeestudios in vivo, ex vivo e in vitro, bajo el estricto cumplimiento de los requerimientos de Buenas Prácticas de Laboratorio, investigaron las propiedades immunotrópicas y antivirales de Anaferon. De los 76 estudios experimentales de la actividad farmacológica y seguridad de Anaferon, 56 se llevaron a cabo en las principales instituciones de investigación de Rusia, como RI de Farmacología del Departamento Siberiano de RAMS, Universidad de Medicina de Volgogrado, Centro CientíficoEstatal deCiencia deVirus yBiotecnología “Vector”,RI de influenzaafiliado conRAMS,20 fueronrealizadas por los institutos internacionales de investigación y laboratorios, incluyendo Apsis SA,Francia, laUniversidaddePittsburgh,EU,Euroscreen,Bélgica, laUniversidadEstataldeUtah,EU,Cerep,Francia,etc.En laactualidad,sehanprogramadonuevosestudiosyseestárealizandounainvestigación más profunda de los mecanismos de acción y los efectos del medicamento.

Propiedades inmunotrópicasEn adición a los efectos descritos en la sección 2.2 producidos por Anaferon en la actividad y producción del incrementodelaafinidaddeIFNγporsusreceptores,estemedicamentomuestraqueposeeunamplio espectro de propiedades inmunotrópicas.

El mecanismo clave de la acción inmunotrópica de Anaferon es el efecto en el sistema IFN y las citocinas relacionadasalaactividadfuncionalnormalizadadefactoresdeproteccióninmunenaturales(célulasenlazadas,respuestainmunehumoralyactividadfagocíticadeneutrófilosymacrófagos).

Apartede laproducción IFNγ,sus interaccionesconsus receptores IFNγ (elnúmerodecomplejosligando-receptor)y laexpresióndereceptorespara IFNγen lasuperficiede lascélulas inmunes,elimpacto resultante de Anaferon en el sistema inmune se evaluó por el efecto del medicamento en las siguientesáreasespecíficas:

1) Respuesta humoral2) Respuesta de células enlazadas (intensidad de la reacción de hipersensibilidad tipo retardada).Actividadfagocíticadeneutrófilosymacrófagosdeexudadoperitoneal3) Actividad funcional de células NK4) Intervalo de auxiliar T/supresor T5) Actividad proliferativa de células T y B6) Producción de IL-1, IL-2, IL-4, IL-10

Unnúmerodeestudiospreclínicosdemuestranquelaadministraciónoraldelmedicamentodemodopreventivo y/o terapéutico muestra efecto regulador a varios niveles de respuesta inmune. Anaferon demostró in vivo que estimula la respuesta inmune de tipo humoral; por otro lado, aumenta la actividad fagocíticadelosneutrófilosymacrófagosenelexudadoperitonealdebidoalaumentodecontenidodelos fagocitos activos (Sherstoboyev et al., 2001, 2002; Epstein et al., 2005).

LosestudiosdeAnaferonparaniñostambiéndemuestranqueelmedicamento– in vivo:• Activa la función del linfocito T efector manifestada por la mejora de la reacción de hipersensibilidad de tipo retardada.• Incrementa el índice inmunorregulador (intervalo de CD4+/CD8+ linfocitos T).– ex vivo:• Incrementa la producción de IL-2, IL -4, IL-10.– ex vivo:• Estimula la actividad proliferativa de linfocitos T y B.• Estimula la producción de IL-1 por linfocitos.• Incrementa la actividad funcional de células NK (Sherstoboyev et al., 2002; Epstein et al., 2005).

Por lo tanto, se ha demostrado un efecto modulador diverso de Anaferon en los componentes humorales y células ligadas del sistema inmune. Para una respuesta inmune de tipo Th1 y Th2, aumenta la produccióndecitocinasTh1(IFN-γ,IL-2)ycitocinasTh2(IL-4),normaliza(modula)elequilibrioTh1/Th2.Anaferonaumentalaactividadfagocíticadelosmacrófagosyneutrófilos.

Losresultadosobtenidosenlosestudiosexperimentalesfueronverificadosenestudiosclínicos,así:AnaferoninduceIFN-γeIFN-αycitocinasfuncionalmenteunidasaellos,elperfildesubpoblacióndelinfocitos normalizado con el aumento de subpoblación de linfocitos que expresan receptores paraIFN-γenlamembranacelular(CD119+-linfocitos);índiceinmunorreguladoraumentado(Marteushev A.V., Sherstoboyev E.Yu., Sergeeva S.A. et al., 2002, Martyushev-Poklad A.V., Drinevskiy V.P., OsidakL.V. et al., 2003).

El efecto regulador de Anaferon sobre el sistema inmune es de gran importancia, ya que la incidencia de numerosas infecciones virales y bacterianas se asocia con funciones de protección deterioradas y reducción de la actividad inmunológica. Los medicamentos que activan el sistema inmune son

especialmente importantes en el tratamiento y la prevención en pacientes frecuentemente enfermos o aquellos con enfermedades crónicas.

Actividad antiviral de Anaferon

Los estudios experimentales han demostrado la actividad antiviral de Anaferon en uso preventivo y terapéutico en animales (roedores –ratones– y pollos) infectados convirusquecontienenARN,esdecir,losvirusdeinfluenzaА/Н3N2,А/Н3N8,lagripeaviarА/Н5N1,variascepasdelapandemiainfluenzaporcinaА/H1N1.

LaactividadantiviraldeAnaferonsehadefinido inclusoen lacontaminacióncondosis extremas (3-50 DL 50, 75, 90, 50-100 AID (dosis infectante aerogénica), 50, 100) contra el virus de la gripe incluyendo cepas nuevas y altamente patógenas:

- А/Aichi/2/68(Н3N2)(Bioton,Novosibirsk,Rusia,2002,2007)- А/Aviar/Suzdalka/Nov-11/2005(Н5N1)(Bioton,Novosibirsk,Rusia,2007)- АEqui2/Мiami/1/63(H3N8)(Apcis,Francia,2008,2009)- A/California/07/09 (H1N1),A/California/07/09 (H1N1)v (CentroCientíficoEstatal deCiencia deVirus y Biotecnología “Vector”, Novosibirsk, Rusia, 2009, RI Instituto de Influenza afiliada conRAMS,SanPetersburgo,Rusia,2010, Institutode InvestigaciónAnti-viralen laUniversidaddelEstadodeUtah,Logan,EE.UU.,2009)- A/NewCaledonia20/99(H1N1)(Apcis,Francia,2008,2009)- A/California/04/2009 (H1N1) (Apcis, Francia, 2008, 2009)

El experimento ha demostrado la actividad antiviral deAnaferon contra la influenza pandémicaA (H1N1) 2009 (Tarasov et al., 2008, 2010, 2012). Así, en el experimento en ratones Balb/c contaminadosporvíaintranasalporvirusdeinfluenzaA/California/04/2009(H1N1)realizadoporelInstitutodeInvestigaciónAntiviraldelaUniversidaddelEstadodeUtah(EU)enel2009mostróqueAnaferon aumenta la supervivencia de los animales contaminados con dosis extremadamente alta 3DL50 vs .placebo (Figura 3).

Figura 3. Tasa de mortalidad en el día 20 después de la contaminación con virus deinfluenzaA/California/04/2009(H1N1).

Este estudio, junto con otros, muestra una oportunidad de combinación segura de Anaferon con otros medicamentosanti-influenza,porejemplo,oseltamivir.LaefectividadmáximadelusodeAnaferonyoseltamivir combinados es evidencia de que la combinación de fármacos inotrópicos (antivirales) con Anaferonesrazonableparaeltratamientodealtapatogenicidad.

UnnúmerodeestudiospreclínicosdemostraronqueAnaferontantoaumentalasupervivenciadelosanimales como reduce el título viral en los tejidos afectados (Figura 4).

Figura4.CambiosenlaacumulacióndelvirusdeinfluenzaenpulmonesinfectadosconID100decepadeinfluenzaA/California/07/2009(H1N1)enelexperimento.

LosestudiosexperimentalesdelamorfogénesisdelainfecciónporinfluenzademostraronqueelgrupodeanimalesquerecibieronAnaferonmostróalivio inmediatodelossignosdedañoviralenel tejidopulmonarespecíficocontraelgrupoquenorecibióelmedicamentoenlafaseagudadelaneumoníapor influenza.Así,eldía6despuésde lacontaminación, lascélulasdelepiteliobronquialparecíanintactas en los ratones que recibieron Anaferon y oseltaminivir vs. las células destruidas con numerosas inclusionesviralesenanimalescontrol.Secubrieronsitiosdeinflamaciónenáreasmáspequeñasqueel control (Fig. 5).

Figura5.Áreasdeneumoníaporinfluenzaagudaeneldía6despuésdelacontaminaciónconelvirusdeinfluenzaA/California/07/09(H1N1):A–sinsuministrodemedicamentos (destruccióndecélulasepitelialesbronquialese infiltracióncelular intensa en el lumen bronquial)B–Anaferon(célulasepitelialesintactas,infiltraciónmoderadayáreasrespiratoriasintactas)C–oseltamivir(célulasepitelialesintactas,infiltraciónmoderadayáreasrespiratoriasintactas)D – normal

LosresultadosdelestudioexperimentaldeAnaferontambiéndemostraronsueficaciapreventiva(Figura 6).

Figura6.CambiosenlaacumulacióndevirusdeinfluenzaA/H3N2enpulmón.Controlvs.Anaferonen esquema preventivo.

El uso preventivo de Anaferon resulta en un efecto antiviral persistente que muestran diferencias constantes vs. control tan pronto como en el día 2. Por lo tanto, durante los picos de la gripe estacional, el uso de Anaferon de manera preventiva debe combinarse con un esquema terapéutico.De esta forma, los estudios preclínicos revelaron la actividad inmunotrópica y antiviral de Anaferon condicionadoporinducciónIFNγylaactivacióndetodosloscomponentesclaveinmunes.

6,4

6,2

0

5,8

5,6

5,4

5,2

5

4,8Anaferon Control

*Valor con 95% de probabilidad de diferencia relevante contra el control

día 2

día 3

3.2 Estudios clínicos

Se llevaron a cabo estudios clínicos de Anaferon en línea con la legislación vigente de la Federación Rusa aplicable a estudios clínicos y con Normas de Buena Práctica Clínica, E6 (R1), versión actual fechada el 10 de junio de 1996, así como la Declaración de la Asociación Médica Mundial de Helsinki.

En el período de 2002-2014 se pone de manifiesto una serie de estudios clínicos post-registro,controlados,multicéntricos,dobleciego,aleatorizadosycontroladosconplacebo,independientes,quedemostraron laeficaciaantiviral, terapéuticaypreventiva,asícomo laseguridad,deAnaferonen lagripeyotrasVRIsenniñosde>1añosdeedadyenadultos.

EstudiosclínicosdeAnaferon,controladoseindependientes,paraeltratamientodelaVRIporinfluenzaviral inscribieron más de 11.500 sujetos, de ellos más de 1.000 recibieron Anaferon y más de 5.000 recibieronAnaferon para niños.Debido a la urgencia vital del tratamiento para la infección viral, lamayoríadelosestudiosaleatorizados,dobleciegoycontroladosconplaceboycomparativosclínicosserealizaronenpoblaciónpediátrica.

EstudiossobreeficaciayseguridadclínicadeAnaferon (preventivoy/o terapéutico)demostraronsueficaciaenunamplioespectrodeVRIs,incluyendolainfluenza(АyВ)yadenovirus,sincitialrespiratorio,coronavirus,parainfluenzaylasinfeccionesmixtas.

La mayoría de los estudios (más de 30) que tuvieron lugar en un número importante de las principales institucionesmédicas (enmásde50) deRusia,Ucrania yVietnam, seorientana la estimacióndelaseguridady laeficaciadeAnaferonparael tratamientoyprevencióndeVRIsenniñosyadultos,y también para la rehabilitación de niños susceptibles a las infecciones respiratorias frecuentes yrecurrentes.TambiénseinvestigólaeficaciayseguridaddeAnaferonparalasVRIsygripeenmujeresembarazadas.

El estudio del efecto terapéutico de Anaferon incluyó a pacientes en la fase aguda de la enfermedad (en los días 1-2 de la aparición de la enfermedad) después de haber presentado síntomas clínicos (con temperaturadealmenos37,5°С, infecciónysíntomascatarrales)ysinnecesidadde terapiaprevia immunotrópica y antiviral. El fármaco fue utilizado según el esquema terapéutico (dentro delas primeras 2 horas 1 tableta cada media hora, y luego 1 tableta tres veces al día, iniciando el mismo día) en combinación con la terapia convencional. El período de tratamiento fue de al menos 5 días y variódependiendodeltipoygravedaddelainfecciónviral.Laeficaciaterapéuticafueestimadaporladuracióndelossíntomasprincipales(fiebre,signosdeinfección,síntomascatarrales);unamuestradelos pacientes se evalúo para revisar sus parámetros inmunológicos.

En el estudio de la eficacia preventiva se usó el fármaco 1 tableta una vez al día durante toda latemporada epidémica (durante 1-3meses).Se evaluó la eficacia preventiva con base a la tasa demorbilidad.

AlgunosestudiosdeAnaferonutilizaronplacebooun fármacode referencia coneficacia verificada(vacunaGrippol®,aciclovir,Immunal®,Arbidol®,interferónleucocitariohumano).LosestudiostambiénevaluaronlaeficaciadeAnaferonenusocombinadoconotrosfármacos(Grippol®).

EficaciaclínicadeAnaferoneneltratamientodelaInfluenzayotrasVRIsenadultosyniños(tabla3).

El estudio sobre la de Anaferon demostró el efecto preventivo y terapéutico contra la y otras VRIs, independientemente de la edad del paciente y el género. Los resultados obtenidos han sido ampliamente presentados en publicaciones y en los mayores foros incluyendo el Congreso de la Sociedad Europea de Enfermedades Respiratorias (Zaplatnikov et al, 2009, 2012, Kondiurina et al., 2012), Congreso de la Sociedad Europea de Enfermedades Infecciosas Pediátricas (Zaplatnikov, 2013), Conferencia Internacional de Farmacología Clínica y Terapia (Sergeeva et al., 2004), Congreso Europeo de Microbiología Europea y Enfermedades Infecciosas (Lobzin, 2013), etc.A continuación se presentan resultados más detallados del estudio de la clínica de Anaferon para el tratamiento y prevención de la y VRIs en varios grupos de edad y grupos clínicos de pacientes.

Estudio Puntos finales del estudio de eficacia Resultados

Eficacia en adultos

Tratamiento de la influenza y VRIs

VRIs complicadas por neumonía adquirida en la comunidad

Prevención de influenza y VRIs

Tratamiento de influen-za y VRIs (incluyendo complicaciones)

Prevención de influenza y VRIs (régimen de dosis preventiva y terapéuti-ca)

Normalización de la temperatura corporal en 1 díaNormalización de la temperatura corporal en 2-3 díasNormalización de la temperatura corporal en 4 díasDuración de la fiebre e infección

Duración del síndrome catarral

Periodo de fiebrePeriodo de infecciónDuración del curso de terapia antibiótica Periodo del tratamiento hospitalario

Morbilidad general por VRI (índice de eficacia) Factor de eficacia epidémicaDuración de los signos clínicos de VRIsFrecuencia de las complicaciones de infecciones virales agudas.

Tiempo para bajar la fiebre a temperatura normal del cuerpoPeriodo de infecciónDuración de los síntomas catarralesDuración de estenosis laríngea Duración total de la enfermedadIncidencia en las complicaciones (rinitis purulen-ta)

Morbilidad general por VRIsProporción de niños con VRIs no desarrolladaDuración de los síntomas de la infección viral aguda Tasa de recurrencia para infecciones virales

1.4-1.8- veces la reducción

Reducción en 1.9 díasReducción en 3.3 díasReducción en 2.1 díasReducción en 5 días

Reducción en 1.5-2.4 veces

33.3%-59.1% Reducción en 1.6 días2-4 veces de reducción

Reducción en 1.8 días

Reducción en 2 díasReducción en 2 díasReducción en 1.2 díasReducción en 3.2 días4.7 veces de reducción

2 veces de reducción10.6 veces de reducción2-3 veces de reducción

2.3 veces de reducción

53.3%-66.7% de los pacientes 20.0%-40.0% de los pacientes6.7% de los pacientes

1.3-1.5-veces de reducción

Eficacia en niños

Tabla 3

Eficacia de Anaferon en adultos

EficaciapreventivadeAnaferonparainfluenzayotrasVRIsenadultosUnestudiocruzadodobleciegocontroladoconplaceborealizadoenel2005enelCentrodeHigieneyEpidemiología(Moscú,Rusia)quereclutó600sujetosdeedadentre18-60añosdeedad,400delos cuales solo recibenAnaferon para investigar la eficacia preventiva deAnaferon en sujetos conaltoriesgodemortalidadycomplicacionesdelainfluenzaylasVRIsenpacientesconaltoriesgodecontagio durante el pico estacional de morbilidad (Lytkina, Volkova, 2005). El estudio demostró que el usoAnaferon,deacuerdoconelesquemapreventivo(1tabletaunavezaldía),durante40díasreduceelriesgodemorbilidaddeVRIsagudasenestospacientes.ElgrupodepacientesconaltoriesgodecontagioduranteelpicoestacionalusandoAnaferonteníalaincidenciadelaVRIsreducida1.89vecesy las complicaciones – 3.5 veces. En sujetos con capacidad de trabajo limitada que reciben Anaferon, las tasasdemorbilidadparaVRIsfueronmuchomenoresvs.grupocontrolpor30díasdespuésdela terminaciónde tratamiento (lossujetosquerecibieron lavacunaGrippol®):elnúmerode losqueenfermaron fue un 30% menor, el número total de las enfermedades -en un 29% incluyendo casos complicados- en un 44%, el número total de días perdidos debido a la enfermedad en un 30%.

LaeficaciapreventivadeAnaferonsedemostróenunestudiocontroladoconplaceborealizadoporRIdelainfluenza(SanPetersburgo,Rusia).Esteestudio,queincluyó187voluntariossanosdeedadentre18-25añosdeedad,revelóqueAnaferonreducelamorbilidadde1,5vecesfrenteaplacebo,enelqueelefectopersistiódurante2mesesdespuésdehaberfinalizadoel tratamientopreventivo: lamorbilidaddeVRIsfue32%menordurante2mesesposterioresaltérminodeltratamiento;laeficaciade Anaferon dentro de este período fue 50% mayor que grupo de control (placebo). Estos parámetros son comparables a los resultados obtenidos en la administración del tratamiento Anaferon. Además, el uso preventivo de Anaferon reduce la sintomatología de la enfermedad si se llega a desarrollar, así como la incidencia de complicaciones (1,3 veces); Anaferon redujo el período de enfermedad en promedio (1,6 días) frente a placebo.

Losdatospresentadossonconfirmadospor losresultadosde lapruebaserológica(HAIR,EIA)queindicareducciónde lacirculacióndelvirusde la influenzay lareducciónde losnivelesde infecciónentre los sujetos que tomaron Anaferon. Por lo tanto, en el grupo principal, el número de sujetos con infección fue 20% menor que el grupo de control (placebo), tasa de infección (-38%). El número de sujetosconincrementode4vecesenlostítulosdeanticuerposdelosvirusdelainfluenzafue72%menor con base en los valores de HAIR y un 68% inferior con base en los resultados de la EIA.Poreso,paraobtener lamáximaeficaciapreventivadeAnaferoncontra lasVRIsseadministraa1tabletaunavezaldíadurante1,5-3meses(almenos1-2meses).

Eficacia terapéutica de Anaferon en el tratamiento de influenza y VRIs en adultosLaeficaciadeAnaferoneneltratamientodelainfluenzaylasVRIssedemostróenelestudiocontroladoconplacebo,dobleciegorealizadoporRIdeinfluenzaafiliadoconRAMS(SanPetersburgo,Rusia).Laeficaciaseevaluóconsiderandoeltiemponecesarioparaalcanzarlatemperaturanormaldelcuerpo,el alivio de los síntomas de infección, procesos catarrales nasofaríngeos y el período de enfermedad total. También se examinaron los parámetros de laboratorio: análisis completo de sangre, análisis de orina,parámetrosinmunológicos(IgEséricatotal,IgAsenhisoposnasales,IFNαeIFNγespontáneose inducidos en suero y marcadores de células inmunocompetentes (ICC)).Todos los sujetos inscritos presentaban una forma moderada de la enfermedad y sin complicaciones. Deacuerdoconelexamendelaboratorio(análisisdeinmunofluorescencia,EIA,complementadoporensayodeunión,reaccióndeinhibicióndelahemaglutinación)severificólainfluenzacomoinfecciónmixtaoúnicaen95%delospacientes.El66,8%deloscasos,apartedelosvirusdeinfluenzafuerondiagnosticados como inducidos por otros agentes respiratorios (RSV, adenovirus, parainfluenza).Lapresentación clínicade la enfermedadse caracterizapor el síndromede infecciónpronunciada.Los cambios en los parámetros clínicos en los grupos que recibieron Anaferon o placebo contra el tratamiento sintomático básico demostraron duración reducida de infección y síndromes catarrales por 0,8 a 1,1 días en el grupo deAnaferon.Además, se garantiza la normalizaciónmás rápida de los

parámetros inmunológicos.

La identificacióndenivelde IgAsenhisoposnasalesmostróquecasi todos lospacientes (93,3%) estaban teniendo este parámetro debajo de lo normal en la línea base (<1,5 mg / ml). Los sujetos que tomaron Anaferon mostraron incremento relevanteenlosnivelesdeIgAsenhisoposnasalesalfinaldeltratamiento,mientrasque el número de pacientes con valores normales de Inmunoglobulinas en el grupo principal creció de 6.7% (nivel basal) a 76,7% (después de la terapia). El grupo de control no mostró ningún cambio en el nivel medio de Inmunoglobulinas en hisopos nasalesalfinaldeltratamiento.Elnúmerototaldepacientesconnivelnormaldeeste parámetro se mantuvo sin cambios (Tabla 4).

Tabla 4

N –IgAs nivel en hisopos nasales en sujetos sanos (1.5-3.0 µg/ml) * -p<0.05–significanciadediferenciascontralalíneabasal#-p<0.05–significanciadediferenciascontragrupocontrol

El número ICC (CD3 +, CD4 +, CD8 +, CD16 + CD20) en pacientes del grupo principal y los grupos control estuvo dentro del rango normal o en el nivel más bajo de lo normal en la línea basal.Paraelfinaldelaterapia,elgrupodepacientesquerecibieronAnaferonmostróincrementorelevante en el número de todas las subpoblaciones de la ICC. El grupo de control también mostró un aumento del número de células para algunas subpoblaciones. Las diferencias significativasentre los grupos de estudio se lograron para CD8 + (linfocitos citotóxicos) y CD16 + (células NK). Índice inmunorregulador (IRI) - CD4 + / CD8 + - en la línea basal estaba dentro del rango normal en sólo un 36,7% de los pacientes en el grupo principal y 46,7% de los pacientes del grupo de control. Alfinaldeltratamiento,elnúmerodepacientesconIRInormalenelgrupoprincipalseincrementóhasta66,7%(р<0,05vslíneabasal),mientrasqueenelgrupocontrolpermaneciósincambiossiendo 46,7%. Los resultados obtenidos indican la activación de la respuesta inmune de acuerdo con el tipo de célula bajo el efecto de Anaferon (Tablas 5, 6).

* - p<0.05 – Relevancia de diferencias contra valor inicial; # - p<0.05 – Relevancia de diferencias contra grupo de referencia

*-p<0.05–Significanciadediferenciacontralíneabase;#-p<0.05–Significanciadediferenciacontragrupocontrol

Tabla 5

Tabla 6

CD3+ 0.95-1.80 0.94±0.09

CD4+ 0.57-1.10

CD8+ 0.45-0.85

CD16+ 0.18-0.42

CD20+ 0.15-0.45

0.53±0.04

0.42±0.10

0.26±0.05

0.14±0.02

1.57±0.07 *

0.97±0.10 *

0.61±0.03 * #

0.35±0.03 * #

0.28±0.01 *

1.00±0.10

0.60±0.05

0.41±0.04

0.25±0.03

0.16±0.02

1.46±0.10 *

0.95±0.04 *

0.54±0.03 *

0.29±0.03

0.26±0.02 *

Parámetros

Anaferon Grupo Control

Normal % Línea base Después del tratamiento

Después del tratamiento

Línea base

Losnivelesdesuerodeinterferonesgammayalfaespontáneos(IFNαeIFNγ)seincrementaronenpacientesenlalíneabasal,mientrasquelosnivelesdeIFNαeIFNγinducidaseredujeronevidenciandoelestadodelsistemainmunereactivoenlafaseagudadelaenfermedad.Enlaidentificacióndelosparámetrosdeestadode interferón en los días 2-3 del tratamiento, se exhibió un mayor crecimiento en los nivelesdesuerodelaIFNαeIFNγespontáneosenpacientesquetomanAnaferon,siendounarespuestaadecuadaalainfección.LosniveleselevadosdeIFNαeIFNγinducido también se observaron indicando una elevada capacidad de reserva de la ICC para la producción de interferón. Mientras tanto, los pacientes que tomaban placebo mostraron una mayor reducción en la capacidad leucocítica de producción deinterferón(nivelesreducidosdeIFN-αyIFN-γinducido),connivelesdesuerodeIFN-αyIFN-γespontáneoquepermanecensincambios.

Para el día 7, tanto el grupo principal como el grupo de control mostró una reducción en los niveles desuerodeIFN-αyIFN-γespontáneocorrespondientealperíododerecuperacióntemprana.LosnivelesdeIFN-αyIFN-γinducidotambiéndisminuyeronenambosgrupos.Sinembargo,losvaloresmediosdeestosparámetrosalfinaldeltratamientofueronsignificativamentemayoresenelgrupoprincipal, indicando impacto positivo de Anaferon en capacidad de las células inmunocompetentes para producir interferones (Tabla 7).

Tabla 7

* -p<0.05–significanciadediferenciacontralíneabase;#-p<0.05–significanciadediferenciacontragrupocontrol

Lospacientesconenfermedadesconcomitantesnomostraronreducciónenlaeficaciapreventivao terapéutica de Anaferon. Este estudio demuestra que 46,7% de los pacientes que ingresaronalestudio teníanpatologíasconcomitantescrónicas:anemiapordeficienciadehierro,patologíacrónica de las vías biliares (disquinesia biliar, litiasis biliar, colecistitis crónica), pancreatitis crónica,enfermedad cardiovascular (cardiopatía isquémica, hipertensión), enfermedades gastrointestinales(gastritis crónica, gastroduodenitis, enfermedad ulcerosa), hepatitis viral crónica B y/o C,osteocondrosis vertebral, amigdalitis crónica, pielonefritis crónica, de infección por VIH, asmabronquial de origen mixto, sordera congénita y la diabetes mellitus tipo II.

Por lo tanto,esteestudiohacomprobadoque la terapiaAnaferondesdeel iniciode lagripeoVRIspromueve más rápido el equilibrio inmunológico, la producción intensa de IFN en la fase aguda de la enfermedad, previene la disminución en la capacidad de reserva en la producción de IFN en el periodo derecuperacióntemprana.ElusodeAnaferonenlafasetempranadelainfluenzaoVRIspromueveyreducesignificativamenteladuracióndelossíntomasprincipalesdelaenfermedad,elequilibriodelestado inmune y del interferón .

LaaltaeficienciadeAnaferonenlaprevenciónyeltratamientodelasVRIsseconfirmóenunaseriedeestudios independientes. El número total de pacientes que participan en ellos fue de 901; 330 de ellos recibieronAnaferon(Bobrov,2006;Verevschikovetal.,2007;Kairaetal,2005;Logvinenko, Irkhina,2006; Smagina et al, 2006).UnestudiorealizadoporRICentraldeEpidemiología(Moscú),queincluyóa200voluntariosde20a59añosdeedad(100pacientestomandoAnaferon),mostróqueAnaferonesunmedicamentoeficazparalaprevencióndeVRIseinfluenzaenadultos(Kairaetal.,2005,2014).LatasademorbilidaddelainfluenzaenlospacientestratadosconAnaferonseredujo2,7veces;paraotrasVRIsseredujo1,9veces (Figura 7).

Figura7.LastasasdemorbilidadparaVRIseinfluenzaenbasealosdatosobtenidosenunensayoclínicoabierto,aleatorizadoycomparativodelaeficaciapreventivadeAnaferonenunapoblaciónenedad productiva (Kaira et al., 2005)

Figura 8. Eficacia preventiva deAnaferon según el estudio clínico comparativo abierto de eficaciapreventiva de Anaferon en pacientes con patología ORL crónica

Por otra parte, la terapia preventiva con Anaferon también redujo la gravedad y la duracióndeVRIs.

LaeficaciaenlaprevencióndeAnaferondeVRIsydeinfluenzaseverificóen los sujetos de edad avanzada(Logvinenko,Irkhina,2006).ElestudiofuerealizadoporlaUniversidadEstataldeMedicinadeNovosibirsk(Novosibirsk)queinscribióa126pacientesambulatoriosde46a84añosdeedad(edadmedia64,0±5,6años). El tratamiento preventivo deAnaferon en los sujetos de edad avanzadareducelaincidenciadeinfeccionesVRIs,mientrasqueelusoterapéuticoencasodedesarrollodeVRIgarantizaunaliviomásrápidodelaenfermedad.La adición de Anaferon en terapia combinada de VRIs complicada por neumonía aumentasueficaciayaseguralarecuperaciónmásrápido,reduccióndeladuraciónde la terapia antibacteriana y el tiempo de incapacidad de trabajo como lo demostró laAcademiaMedicadelEstadodeUral(Yekaterinburg)queinscribió65pacientes(Verevschikov et al., 2007).Durante el estudio de la eficacia deAnaferon en elcomplejodelaterapiadeVRIscomplicadasporneumoníaadquiridaenlacomunidad,Anaferonseaplicó en combinación con la terapia básica de las neumonías virales y bacterianas (Amoxiclav®(amoxicilinayácidoclavulánico,Lek,Eslovenia)1,2g,dosvecesaldía)(Verevschikovetal.,2007).NofuereportadaningunainfluencianegativaporlaterapéuticacombinadaconAnaferon.

LaeficaciadeAnaferonparaeltratamientodeVRIsyenlaprevencióndesuscomplicacionestambiénfue investigado en pacientes con patología otorrinolaringológica ORL crónica en su historia médica pasada (Smagina et al., 2006). Se determinó que la patología ORL crónica no ejerció efecto significativosobrelaeficaciadeAnaferonenVRIs.ElusopreventivodeAnaferonenpacientesconVRIsfrecuentesypatologíasORLcrónicasmostrólareduccióndelnúmerodeinfecciones2,7vecesy el número de exacerbaciones ORL crónicas en 3,5 veces. Los pacientes que reciben el tratamiento preventivo de Anaferon mostraron una reducción de 12 veces el tiempo de incapacidad laboral. Cabeseñalarque la reducciónde lagravedadde laenfermedadporAnaferonminimizael riesgodehospitalización10veces.Sólounpacientedelgrupoexperimental requirió terapiahospitalaria,mientrasqueenelgrupocontrolunodecadatrespacientesfuehospitalizado(Figura8).

En todos los casos se llevaron a cabo los estudios de eficacia terapéuticaAnaferon vs. la terapiabásica en el tratamiento de la influenza y otrasVRIs; las siguientes terapias concomitantes fueronpermitidas: fisioterapia e inhalaciones, herbolaria, medicamentos sintomáticos (gotas nasales,expectorantes)yvitaminas.Enalgunosestudiosseutilizaron tambiénungüentoconac.oxolínicoyfármacosantihistamínicos(Smaginaetal.,2006).Unodeloscriteriosdeinclusiónparalospacientesfue la ausencia de terapia antiviral, antibacteriana e inmunomoduladora antes de la administración de Anaferon(Verevschikovetal.,2007).Además,nosepermitieronfármacosantipiréticosdurante2horasdesde el inicio de la enfermedad. Estudios independientes y controlados han demostrado el efecto preventivo y terapéutico de Anaferon sobrelainfluenzaylasVRIsenlosadultos.Estopermiterecomendarelmedicamentoparalaprevencióny tratamiento de diversas VRIs como la influenza. El tratamiento preventivo deAnaferon señala ladosificaciónde1 tabletauna vezal día, y la duracióndel tratamientodebe ser determinadapor laduracióndeuna temporadaepidémicaenciertosaños;aproximadamentede1-3meses.En la faseagudadeVRI,debe tomarse1 tabletadeAnaferoncada30minutosdurante lasprimeras2horas,luego1 tableta3vecesaldía,comenzandoesemismodíaycontinuar la terapiadurante5-7días,dependiendo de la presentación clínica de la enfermedad.

Eficacia de Anaferon en la influenza y otras VRIs durante el embarazo

ElaltoperfildeseguridaddeAnaferonpermiteutilizarelmedicamentoenpoblacionesespeciales.Porlotanto,sellevaronacabo2estudiosnocomparativosabiertosacercadelaeficaciadeAnaferoneneltratamientodelainfluenzayVRIsenmujeresembarazadas.EnelestudiorealizadoporlaUniversidadEstataldeMedicinadeVolgogrado(Volgogrado,Rusia)seanalizó la incidenciay laduraciónde losprincipalessíntomasclínicosobservadosunavez iniciada la terapiaconAnaferonenembarazosde12-14semanasa24-26semanas;seobservóelaliviodelossíntomasprincipalesdelasVRIsaldía4del inicio del tratamiento.OtroestudioidentificóqueAnaferonesmuyeficazyseguroeneltratamientodelainfluenzayVRIs,incluyendocasoscomplicadosporlaneumoníaylabronquitisenlasmujeresconembarazode2-39semanas; las sintomatología cedió durante los primeros 7 días de tratamiento (Petrov, Kudin, 2010,2011). El análisis de los cambios en los parámetros clínicos demostraron que la adición de AnaferonenlaterapiacombinadadeVRIseinfluenzapromoviólaeliminaciónrápidadetodoslossíntomasdelprocesoinfeccioso(fiebrecatarralysíntomasdeinfección).Todaslaspacientesmostraronunabuenatolerancia al medicamento, sin reportar efectos adversos en la gestación.

Eficacia de Anaferon para niños

EficaciapreventivadeAnaferonparalainfluenzayotrosVRIsenniños

Enunestudiodobleciego,controladoconplaceboydegruposparalelosenRIdeinfluenzadeRAMSsedemostróqueelusopreventivodeAnaferonVs.placebo,redujosignificativamentetantolaincidenciaesporádica,asícomolasmanifestacionesclínicasdeVRIsenniñosdediferentesedadesentre1-10añosdeedad(Ermanetal.,2009).AlolargodetodoelperíododeseguimientoentrelosniñosquerecibieronAnaferonnosereportóningúncasodeenfermedadesen25niños(24,1%),mientrasqueenelgrupoplacebosólo3niños(3,0%)noseenfermaron.Engeneral,elíndicedeeficaciaepidémica(IEE)deAnaferonfuede2,02,mientrasqueelfactordeeficaciaepidémica(EEF)fue50,05%(Tabla8).

* -p<0.05,significanciadediferenciascontragrupocontrol

Tabla 8

Medicamento Número de niñosenfermos (ab`s/%)

Número de casos de VRIs (ab`s/%)

Número de niños sanos (ab`s/%)

EEI EEF

Morbilidad de VRI en terapia de prevención

Anaferon para niños

79/75.9 *

Placebo 97/97.0

124/119.2 *

239/239.0

25/24.1 *

3/3.0

2.02 50.05

Elporcentajedeniñossanosquenoenfermóenelplazodeunmesdespuésdeltérminodel tratamiento preventivo fue mayor en los que recibieron Anaferon contra el grupo control(72,8y59,0%,respectivamente,р<0,05).EncasodeVRI,lossíntomasclínicosen los niños que recibenAnaferon fueronmenos severos contra los que recibieronplacebo, y se desarrollaron complicaciones de otitis con una incidencia inferior al 50% (Tabla 9).

*-p<0.05,significanciadediferenciascontragrupocontrol

Anaferonadministradoenniñosdeacuerdoconelesquema terapéuticoasegurauna resoluciónmásrápidadelosprincipalessíntomasdeVRIs(fiebre,infecciónysíntomascatarralesnasofaríngeos)contrael placebo (Tabla 10).

*-p<0.05,significanciadediferenciasvsgrupocontrol

Tabla 9

Tabla 10

Parámetro Anaferon para niños Placebo

Síntomas clínicos de VRIs (ab`s/%)

Otitis

VRI sin fiebre

VRI con fiebre

VRI con infección

5/4.0 *

64/52.5

60/47.5

19/31.7 *

22/9.2

118/49.4

121/50.6

62/51.2

Parámetro Anaferon para niños Placebo

Duración de los síntomas clínicos en los grupos (días, M±m)

Fiebre

Infección

Rinitis

Tos

2.60±0.14 *

2.40±0.11 *

8.80±0.28 *

7.00±0.17 *

4.30±0.14

4.60±0.14

11.20±0.27

9.90±0.24

Anaferon también redujo la incidencia de infecciones entre los niños. Mientras que en el primerexamende inmunofluorescenciaelniveldeconcentracióndelantígenoviralenelepitelionasal fueaproximadamente igual entre los dos grupos, después de 3 meses de administrar Anaferon, la incidencia deaislamientoviralseredujo2,1vecesenelgrupoanaferonvs.elvalorbasal(р<0,05).Elniveldeinfecciónenelgrupocontrolsemantuvoenelnivelbasal,informaciónquehasidoconfirmadaenotrosestudios(figura9).

*- p<0.05 vs. BASAL# - p<0.05 vs. grupo placebo

Figura9.IncidenciadeaislamientoantígenoviralenmuestrasnasalesenniñosconVRI(métodoIF-)(VFUchaykin,VPDrinevskiy,V.А.Petrov,NKPerevoschikova,laIEKondratyeva,2004-2007).Otros 2 estudios controlados, uno realizado en Ucrania, confirmaron los resultados obtenidos ydemostraronlaeficaciadelacombinacióndeAnaferonconIRS-19paralaprevenciónVRIenniños(Petrov et al., 2005, Bolbot, Klimenko, 2007, 2008).

SeobtuvieronresultadossimilaresdeeficaciapreventivadeAnaferonenotroestudiodedobleciegocontroladoconplacebo,realizadoporeldepartamentodeenfermedadespediátricasdelaUniversidadMédicadelEstadoRusodeRoszdrav(Moscú)enniñosconrecidivas(Kharlamovaetal.,2011).Esteestudio también indicó que después de 1 mes de uso preventivo de Anaferon, los niveles séricos de IFN-α/βy -γ, linfocitosespontáneose inducidos -IFN-α/β;de igualmanera, laproducciónde IFN-γse mantuvo sin cambios. Sin embargo, 3 meses después de la administración del medicamento, la capacidad de los leucocitos para producir IFN-α/β aumentó 2,3 veces y para producir IFN-γ seincrementó 1,2 veces (Tabla 11).

LaaltaeficaciadeAnaferonsedemostróenlaprevencióndeVRIsenniñospreescolaresconasmabronquialdeleveamoderado(Kondratyevaetal.,2007)enunestudiocontroladoconplaceborealizadoporeldepartamentodepediatríadelaUniversidadEstataldeMedicinaSiberianadeRoszdrav(Tomsk).El consumo de medicamentos, según el esquema preventivo durante 3 meses, redujo la morbilidad de VRI1,62veces(EEI=1,62;EEF=38,1%).LaduracióndelasVRIs,cuandoseadministraAnaferondeforma preventiva, disminuyen 2,5 veces en comparación del grupo placebo.

El uso preventivo de Anaferon en los primeros tres meses aseguró la reducción del número de exacerbaciones de asma bronquial en 2,2 veces menor incidencia que en el grupo placebo. Esa tendencia se mantuvo durante 3 meses después de la conclusión del tratamiento preventivo. La duración delasexacerbacionesenelgrupodetratamientopreventivoconAnaferonfuesignificativamentemenorfrente al grupo placebo (2,4 veces). Datos similares a la prevención de las exacerbaciones inducidas por los virus que desencadenan las crisis de asma bronquial se obtuvieron por los investigadores de Novosibirsk, Rusia (Kondiurina E. et al., 2012).

LaeficaciapreventivadeAnaferonenelprogramaderehabilitacióninvolucraalosniñosenfermosconanillodeWaldeyer(anillofaríngeodetejidolinfoide)yhasidoinvestigada;elestudiofuerealizadoporel departamento de pediatría policlínica y propedéutica de enfermedades pediátricas de la Academia deMedicina delEstado deKemerovo deRoszdrav (Kemerovo).Este estudio demostró unamenorincidencia en el aislamiento de patógenos (Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus) en muestrasnasalesydelagargantaconelusoprofilácticodeAnaferon.Enelgrupoplacebo,elpanoramamicrobiano permanece casi sin cambios (Tabla 12).

Tabla 11

Parámetro Línea base Después de la prevención

90.59±20.51

25.17±4.19

4.00±0.00

4.94±0.73

207.06±25.72 *

30.12±4.01

4.00±0.00

5.18±0.46

Parámetros de interferón en pacientes (n = 25), después de la administración de Anaferon infantil durante 3 meses (U / ml, M ± m)

* - P <0,01, significancia de las diferencias contra la línea basal.

*-P<0,01,significanciadelasdiferenciascontralalíneadebase

El examen citológico de hisopos nasales en grupo de Anaferon también reveló otros cambios positivos. Elaumentosignificativode lacantidaddeepiteliocilíndricoy reducciónen laabsorcióndelepitelioescamoso fueron identificados evidenciando unamejor depuraciónmucociliar de lamucosa nasal,asícomo la reduccióndesensibilizaciónde lamucosanasofaríngea,confirmando indirectamente laeliminación de agentes patógenos de las vías respiratorias superiores.

DespuésdeltratamientopreventivoenniñosquerecibenAnaferoninfantil,seobservóquelosparámetrosde la inmunidad local de la mucosa del tracto respiratorio superior estaban mejorados: aumento de la actividaddelalisozimaenlasecreciónnasal,aumentoIgАysíntesisdeIgA`s(Tabla13).

Tabla 12

Tabla 13

RecuentoBASAL

RecuentoBASAL

Después deltratamiento


Streptococcus haemolyticus

Staphylococcus aureus

Streptococcus viridans

Staphylococcus epidermidis

6/18.2

16/48.5

2/6.0

0

5/25.0

12/60.0

1/5.0

1/5.0

1/3.0*

11/33.3

5/15.2

4/12.1

6/30.0

17/55.0

3/15.0

1/5.0

7/21.2

26/78.8

2/6.1

2/6.1

5/25.0

16/80.0

1/5.0

1/5.0

0*

7/21.2*

1/3.0

14/42.4

5/25.0

15/75.5

2/10.0

1/5.0

Streptococcus haemolyticus

Staphylococcus aureus

Streptococcus viridans

Staphylococcus epidermidis

* - P <0,01, significancia de las diferencias contra la línea de base

Organismos

Mucosa faríngea Mucosa nasal

Cambios en el recuento bacteriano en mucosa de tracto respiratorio superior (abs/%)


Placebo

Cambios en los factores de protección en vías respiratorias superiores (M ± m)

BASAL BASALDespués deltratamiento


Lisozima (%)

IgA (g/L)

IgAs (g/L)

IgG (g/L)

56.1±1.0

0.15±0.01

0.15±0.01

0.03±0.01

63.2±0.8 **

0.17±0.01 *

0.20±0.01 **

0.03±0.01

57.0±0.9

0.15±0.01

0.16±0.01

0.02±0.01

58.3±1.0

0.15±0.01

0.15±0.01

0.03±0.01

Parámetro

Anaferon para niños Placebo

La eliminación de agentes microbianos, así como el aumento de la actividad de los factores de protección locales en vías respiratorias superiores, redujo el nivel demorbilidadenelgrupoAnaferon.Enestegrupolaproporcióndeniñosquenopresentaron enfermedades a lo largo del tratamiento preventivo fue de 39,4%, en contraste con el grupo de control con solo el 10,0%.El uso de Anaferon, de acuerdo con el esquema terapéutico, a partir de las primeras horasdeVRIs,mostrólaeliminaciónmásrápidadelossíntomasprincipalesdelaenfermedad, así como la reducción de su duración comparativamente con grupo control.

Por lo tanto, Anaferon empleado según el esquema preventivo en niños conpatologíaORLreduceelniveldelamorbilidaddeVRI,ejerciendoefectopositivosobre los parámetros de inmunidad de las vías respiratorias superiores y reduciendo el recuento de patógenos en la mucosa nasofaríngea. Los datos obtenidos demuestranunaaltaeficaciadeAnaferonenlaprevencióny larehabilitacióndelos niños con las VRIs vs. el anillo faríngeo del tejido linfoide (Perevoschikova,Kazanskaya,2006).

Eficacia terapéutica de Anaferon en la influenza y otras VRIs en niños

Laeficacia terapéuticadeAnaferon infantilen la influenzayotrosVRIse investigóenelcursode9estudioscontrolados,asícomoenunaseriedeinvestigacionesindependientesqueinvolucrarona1,086niños;545deloscualesrecibenAnaferon.LosestudiosdemostraronaltaeficaciaclínicadeAnaferonentrelosniñosdetemprana,media y mayor edad, muchos de ellos con enfermedad activa y con patologías alérgicas como el asma bronquial.UnestudiodeeficaciayseguridadclínicadeAnaferoninfantil,dobleciegocontroladoconplacebo,degruposparalelos, en el tratamiento de la influenza en niños realizado porRI de Influenza deRAMS, departamentodeVRIs en niños (SanPetersburgo) (Afanasyevaet al., 2003) incluyó niños de edades comprendidas entre1-10añosquedemostraronqueAnaferon,empleadoenlasprimerasetapasdelainfluenzaydeVRI,reducesignificativamenteladuracióndetodoslossíntomasinfecciosos,comolafiebreytodoslossignosdeinfección,favoreciendo la unión del ligando y receptor y aumentando la inmunidad humoral; como resultado, se mejora larespuestainmune.Anaferonnormalizalacomposicióndesubpoblacióndecélulasinmunocompetentes(Figura10).

Figura10.Composicióndelassubpoblacionesdecélulasinmunocompetentes(VPDrinevskiy,VFUchaykin,2003).* - p<0.05

85,

8*

71,4

*

78,6

*

100

*

60

,7*

78,6

*

55

20

2530 30

35

Línea base (Anaferon) Después del tratamiento (Anaferon)

Después del tratamiento (Placebo)Línea base (Placebo)

CD3 CD4 CD8 CD16 CD20 CD4/CD8

100

75

50

25

0

Distribución de la composición de subpoblación de linfocitos en sangre periférica en niños con influenza

Pro

po

rció

n d

e ni

ños

con

valo

res

norm

ales

(%)

Elgrupoprincipalmostróunaumentode2,2vecesenlaproporcióndeniñosquelograronunaaccióninmunorreguladora(normal)(СD4+/СD8+).Estevalorsenormalizóen78,6%delossujetosdelgrupoprincipal.

Losniñosque recibenAnaferondemostraronunaumento significativode laproducciónde IFN-γeIFN-αporlosleucocitos(Figura11).

Figura11.Efectosobrelasíntesisdeinterferóninducida(VPDrinevskiy,VFUchaykin,2003). Además,AnaferoninfantilincrementósignificativamenteelniveldeIgAsenelsitiodelainfección;losniñosquerecibieronplacebo,porelcontrario,mostraronunamayorreducciónenelvalor,evidenciandoladisminuciónenlafunciónprotectoradelamucosanasofaríngea.Aproximadamente25%delosniñosmostraron un aumento de IgE al inicio de la enfermedad. El uso terapéutico de Anaferon resultó en la reducción de niveles de IgE en el 50%; en el 37.5% de los casos su nivel se mantuvo sin cambios, mientrasqueelaumentodevalorseidentificósóloenel12,5%deloscasos.Todoslosniñosdelgrupode control demostraron aumento de IgE sérica mayor (Tabla 14).

Línea base Día 2-3 Después del tratamiento

Anaferon

IFN-alfa (ELISA) IFN-gamma(ELISA)

Placebo Anaferon Placebo

36,1

37,4

30,4

344

,2- #

17,5

70,8

68

,9

75,9

39,3

135,

3 #

48

,5- #

39,1

#

Co

ncen

trac

ión

(pg/

mL)

SeobtuvieronresultadossimilaresenunestudiocontroladoconplaceboymulticéntricosobrelaeficaciadeAnaferon infantilenel tratamientodeVRIsyde la influenzaenniños(fase IV)(AD106040.0411-10.30.P),llevadoacaboporRIdeInfluenzadelMinisteriodeSaludyDesarrolloSocialdeRusiaydelaUniversidadEstataldeMedicinadeVolgogrado.Enesteestudiosedeterminaron,además,parámetrosdeprotecciónantioxidanteylaperoxidaciónlipídica.Lasdiferenciasestadísticamentesignificativasconla administración de Anaferon incluyeron cambios positivos en los lípidos y la peroxidación antioxidante y el sistema antioxidante (Tabla 15).

Eldepartamentodeenfermedades infecciosaspediátricasde laUniversidadEstataldeMedicinadeRusia (Moscú) llevóacabounestudiodobleciegoconplacebo,controlado,paralelo,de laeficaciaclínicaylaseguridaddeAnaferoninfantilenniñosconlasVRIsylaringotraqueobronquitisestenosante(Sergeyevaetal.,2002).Esteestudiodemostróunareducciónsignificativadelagravedadyladuracióndelasprincipalesmanifestacionesdelaenfermedad:fiebre,intoxicación,estenosislaríngea,síntomascatarralesyreduccióndeladuracióndeldolordecabeza,adinamiaytiempodelatosproductiva(figura11). Los términos de la resolución completa de los síntomas se redujeron en 2.1 días vs. el grupo control (Petrov et al., 2004, Egorov et al., 2005).

Tabla 14

Tabla 15

*-p<0.05, ** - P <0,01, significancia de las diferencias contra la línea de base

Los cambios en las concentraciones de IgAs e IgE en niños con influenza (M ± m)



IgAs, µg/mL(1.5-3.0)

IgE, CU/L (20-100)

1.9±0.4

68.7±3.8

2.7±0.3 *

51.1±3.7 *

1.4±0.2

69.3±3.9

0.6±0.1

87.5±3.8 *

Parámetro(normal)


* - P <0,01,** - P <0,01, significancia de las diferencias contra el placebo# - P <0,01,## - P <0,01, significancia de las diferencias contra la línea base

Cambios en la peroxidación lipídica y la defensa antioxidante (M ± m)



Actividad total antioxidante(mol/L)

Superóxido dismutasa (U/L)

Malindialdehido espontáneo(µmol/L)

Malindialdehido simulado(µmol/L)

1.30±0.07

163.4±7.1

3.60±0.17

2.10±0.24

1.60±0.05 ** ###

186.6±4.9 * #

2.90±0.12 ##

1.50±0.13 ##

1.40±0.03

178.4±5.8

3.40±0.12

2.10±0.24

1.40±0.04

168.9±3.3

3.10±0.10 #

1.80±0.12

Parámetro


Figura 12.Duración de los principales síntomas en niños con influenza yVRIs (VPDrinevskiy, VFUchaykin,2003).

Losresultadosdeunestudioclínicodegruposparalelos,aleatorizadoycontroladosobrelaeficaciay la seguridad deAnaferon infantil en el tratamiento de infecciones respiratorias realizadas por elHospitalEstatalPediátricoNo.18/879(LaThanhRoad,DongDaDistribct,Hanoi,Vietnam),presentadoel 04/16/2013 en XX Congreso Nacional de Rusia “El hombre y los Medicamentos” en el informede LeTiMiHuong “Los resultados del estudio internacional aleatorizado y controlado deAnaferoninfantil” demostró que Anaferon infantil previene la reducción de los interferones en suero en el día 3 del tratamiento en comparación con el grupo control (prevención de hiperreactividad del sistema de interferón) y reduce el riesgo de complicaciones bacterianas y la necesidad de antibióticos y además de poseerunaltoperfildeseguridad.

ElestudiointernacionaldelaAcademiaEstataldeMedicinadeDnepropetrovskdelMoHdeUcrania,Dnipropetrovskfueunestudioclínicoaleatorizadocontroladocongruposparalelossobrelaeficaciayseguridad de Anaferon infantil en el tratamiento de infecciones virales en vías respiratorias superiores enniñosquefrecuentementeseenferman,tambiéndemostróreduccióndeladuracióndelossíntomasde la enfermedad frente al grupo de referencia, es decir, 1,7 veces menor incidencia de complicaciones, talescomolaadenoiditisagudayotitissupurativaagudaencomparaciónconlosniñosquenorecibenAnaferoncomopartedelaterapiadeVRI(27,69%vs.49,23%,respectivamente,р<0,001).Además,losniñosdelgrupodeAnaferonmostraronunconteonormalizadoabsolutodelinfocitosTyB,enlosnivelesde inmunoglobulinayen la interleucinaensueroy laactividaddeneutrófilosfuncionalenelmomento de la recuperación. Las diferencias entre los dos grupos en referencia a la inmunidad celular y humoral revelada respecto a sus respectivos valores basales, también se observaron los cambios en laactividaddelosneutrófilosfuncionalesaunmáspronunciadosalfinaldeltratamiento(Tablas16,17).

Dur

ació

n (d

ías)

Anaferon Placebo

Fieb

re

Rin

itis

To

s

Fieb

re

Rin

itis

To

s

Fieb

re

Ro

nq

uer

a

Est

eno

sis

lari

nge

a

InfluenzaVRIs con tos y

complicaciones bacterianas

VRIs

6

5

4

3

2

1

0

2,3

3,7* 3,

8

5,1*

3,8

5,6

*

1,3

2,4

*

1,7

3,3*

2,1

3,2*

2,6

4,4

*

2,7

3,8

*

3,8

*

5,5*

- p<0.05

- p<0.05

Tabla 16

Tabla 17

* - p<0.001, significancia de las diferencias contra terapia básica# - p<0.05, ## - p<0.001, significancia de las diferencias contra curso de la enfermedad complicado

Curso sin complicaciones

(n=47)

Curso concomplicaciones

(n=18)


(n=33)


(n=32)

Basal


0.42±0.02 #

0.69±0.20 *

0.39±0.01

0.63±0.03 *

0.42±0.02 #

0.37±0.01 ##

0.39±0.01

0.34±0.00

Basal


1.11±0.06

0.86±0.05 * ##

1.16±0.11

0.89±0.03 *

1.11±0.06 #

1.22±0.11

1.16±0.11

1.19±0.01

Basal


5.23±0.30

8.51±0.25 *

4.95±0.18

8.03±0.20 *

5.23±0.30

5.01±0.22 ##

4.95±0.18

4.88±0.12

Día de estudio


IgA

IgM

IgG

Terapia básica

Inmunoglobulinas séricas en niños con VRI (g / L, M ± m)

* - p<0.001, significancia de las diferencias contra terapia básica; # - p<0.001, significancia de las diferencias contra curso complicado de la enfermedad;° - p<0.05, significancia de las diferencias contra la línea base


(n=47)


(n=18)


(n=33)


(n=32)

Basal


2.19±0.09 #

4.73±0.25 *°

1.65±0.05

4.23±0.09 * °

2.19±0.09 #

3.10±0.03 #°

1.65±0.05

2.35±0.07 °

Basal


0.39±0.02 #

1.24±0.05 * # °

0.28±0.01

1.11±0.04 * °

0.39±0.02 #

0.71±0.02 # °

0.28±0.01

0.61±0.01 °

Basal


20.65±1.59 ###

6.96±0.60 * # °

36.06±0.98

9.77±0.20 * °

20.65±1.59 #

10.75±0.47 # °

36.06±0.98

21.44±1.12 °

Día de estudio


IL-2

IL-4

IL-10

Terapia básica

Niveles séricos de IL en VRI (pg / ml, M ± m)

La incidencia del uso de antibióticos en los niños que recibieronAnaferon infantil como parte delcomplejodelaterapiadeVRIfue1,3vecesmenorencomparaciónalosniñosquenorecibenAnaferoninfantil(64,62%frentea81,54%,respectivamente,р<0,001).

EsteestudiodemostróunaaltaeficaciayseguridaddeAnaferoneneltratamientodeVRIsenniñosdeedad temprana frecuentemente enfermos (Bolbot, Taran, 2007, 2008).

LaaltaeficaciadeAnaferoneneltratamientodelainfecciónporVirusRespiratorioSincitial(RSV)severificóenunainvestigaciónindependienterealizadaen76niñosde1-10añosdeedad,enlaque40deellosrecibieronAnaferoninfantil(Golovacheva,2003,2005;Osidaketal.,2004).Anaferonempleadoenlasprimerasetapasdela infecciónporRSVreduceladuracióndelossíntomasclínicos(fiebre-en 1,2 días en promedio, intoxicación - en 1 día, signos catarrales - en 2,1 días) y las condiciones de hospitalizaciónen2días.Anaferon,además,inducelaproduccióndeIFN(incrementoenlaproduccióndeIFN-αen1,4veces,eIFN-γen2veces),normalizaelequilibrioenlacomposicióndelapoblaciónICC(CD3+,CD4+,CD8+,CD16+,CD20+)ytambiénestabilizalaproduccióndeIgAsporlascélulasde la mucosa nasofaríngea.

Porlotanto,elestudiosobrelaeficaciadeAnaferoneneltratamientodelainfluenzaylasVRIsrevelóunamejorasignificativaenel cursode lasenfermedadesyconfirmó laaltaeficacia terapéuticadelfármaco.

En general, los estudios clínicos demostraron queAnaferon ha expresado la eficacia terapéutica ypreventiva en influenza y otras VRIs en niños desde 1 año de edad y en los adultos. NumerososestudiosclínicosindicanqueAnaferonesunmedicamentomuyeficazenlaprevenciónylaterapiadeVRIsydebeser incluidocomounabuenaopciónterapéuticapara laprevenciónytratamientode lainfluenzayotrasVRIs.

3.3 Estudios de seguridad y toxicológicos

TodoslosestudiostoxicológicosdeAnaferonyAnaferoninfantilserealizarondeacuerdoconlasBuenasPrácticasdeLaboratorio(GLP)aprobadasenlaFederaciónRusa.

Estudio de toxicidad en dosis únicaLa administración intraperitoneal e intragástrica de Anaferon, a la dosis máxima admitida en ratones y ratasnomodificósuestadogeneral(losanimalesnoteníansignosdeinquietud,cambiosenelapetito,secreción, cambios en el estado de la mucosa, pelo, piel, etc.) y no afectó el aumento de peso corporal enratasyratones(machosyhembras).UnestudiodetoxicidadpordosisúnicadeAnaferoninfantilsellevó a cabo en ratas machos y hembras no consanguíneas, sexualmente inmaduros (5-7 semanas, 55-70 g). A pesar de la administración de la dosis máxima de Anaferon, no se reportó mortalidad, por lotanto,DL50nosepudoestablecer.LosresultadosdelestudiopermitenclasificaraAnaferoninfantilenlaclasederiesgo4(sustanciasdebajoriesgo)segúnGOST12.1.007-76.

Estudio de acumulaciónEl estudio no reveló propiedades de acumulación del fármaco. Anaferon no causó mortalidad en los animales ni con la administración intragástrica a dosis de 20 mL/ kg (½ de DL50), ni después de la administracióndedosisderefuerzocon40mL/kg(DL50).

Toxicidad por dosis repetidasLa toxicidad por dosis repetida de Anaferon fue investigada de acuerdo con las guías sobre el estudio experimental (preclínicas) de nuevas sustancias farmacológicas (2005, 2012), la Nota de Orientación sobre la toxicidad por dosis repetidas (CPMP / SWP / 1042/99) y la Nota de Orientación sobre la duración de pruebas de toxicidad crónica en animales (ICHS4A; CPMP / ICH / 300/95) en roedores

(incluyendo ratas sexualmente inmaduras) y las especies de mamíferos más grandes (conejos).

Toxicidad de dosis repetidas en ratasLa administración intragástrica repetida de Anaferon no causó mortalidad de los animales y no afectó los cambios de peso corporal dentro de los 6 meses siguientes a la dosificación del fármaco. Las diferencias entre el control y losanimales de experimentación en consumo de alimentos y consumo de agua no superan el 5%. Los estudios sugieren que la administración intragástrica de Anaferon durante 6 meses a dosis de más de 1000 veces contra las dosis media diariaparalossereshumanosnoejercieronefectosignificativosobrelacondicióngeneral y el comportamiento de los animales; no causa cambios patológicos o morfofuncionales en sistema cardiovascular, digestivo, linfático y excretor.Anaferon infantil no ejerció efecto tóxico sobre los órganos y sistemas de ratas sexualmente inmaduras cuando se administró durante 2 meses a partir del día 4 después de su nacimiento. Además, el fármaco produce efecto positivo en el comportamiento, la actividad y la capacidad de adaptación al estrés en ratas infantiles e impide cambios negativos en el desarrollo físico y desarrollo de sistema nervioso central inducido por el estrés de la administración de gran cantidad de agua destilada.

Toxicidad de dosis repetidas en conejosNo se informó de la mortalidad durante todo el período de estudio. La administración repetida de Anaferonnoejercióefectosignificativosobreelestadogeneral,elcomportamiento,elpesocorporalde los animales, los parámetros hematopoyéticos periféricos y médula ósea. Los estudios sugieren que Anaferon administrado a conejos durante 6 meses a dosis más de 1000 veces contra las dosis mediadiariaparalossereshumanosnoejerceunefectosignificativosobreelestadogeneraldelosanimales; no induce cambios patológicos o morfofuncionales en sistema cardiovascular, digestivo, linfático y excretor.

Evaluación de las propiedades mutagénicas (genotoxicidad)La prueba de mutagenicidad deAnaferon se realizó de acuerdo a las Guías sobre el estudioexperimental (preclínicas) de nuevas sustancias farmacológicas (2000, 2005, 2012). Un kit depruebaestándarseutilizóparaevaluarelpotencialgenotóxicodelfármaco:1) Cálculo de mutaciones genéticas (prueba de Ames)2) el cálculo de las aberraciones cromosómicas en las células murinas de médula ósea3) el cálculo de las mutaciones genéticas en Drosophila melanogasterAnaferon no manifestó actividad mutagénica en ninguna variante del ensayo de Ames (con activación metabólica o sin ella). Los resultados de los estudios demostraron que la administración intragástrica deAnaferon para niños no ocasiona daño en lametafases de célulasmurinas demédula ósea (Figura 13).

Figura 13. Estudio de Mutagenicidad (genotoxocicidad): placa de células de médula ósea metafasal.

Sistema de prueba de mosaicismo somático de las células del ala de Drosophila melanogaster demostró queAnaferonparaniños(exposiciónde9díasa0,5mLpor2mLdemedio)reduce(1,97veces,р<0ю05)la frecuencia espontánea de la inducción mosaicismo somático en el ala de Drosophila melanogaster (Figura14)queindicalaspropiedadesantimutagénicosdelfármaco(VoromovaО.L.etal.,2002,2007).

Figura 14. Estudio de mutagenicidad (genotoxicidad) en la prueba del sistema de mosaicismo somático en las células del ala de Drosophila melanogaster (la exposición de 9 días a 0,5 ml por 2 ml de medio)Anaferon no evidenció propiedades genotóxicas y no provoca aberraciones cromosómicas.

1,6

1,4

1,2

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Conteo de las mutaciónes en las marcas por ala

Anaferon en niños

Anaferon infantil

Control

Control

0,72

*

1,42

Estudio de toxicidad reproductivaDe acuerdo con las Guías sobre el estudio experimental (preclínicas) de nuevassustancias farmacológicas (2005, 2012) y la Nota Explicativa sobre Toxicidad para la reproducción: La detección de toxicidad para la reproducción de Medicamentos (CPMP ICH/386/95), el estudio de toxicidad reproductiva de Anaferon comprendió la evaluación: 1) del efecto del fármaco sobre la función reproductiva de machos y hembras; 2) delefecto del fármaco administrado en primeras etapas de la gestación y desarrollo embriofetal; 3) evaluación del efecto del fármaco sobre el desarrollo postnatal crías de ratas querecibieron el fármaco durante la gestación.

Los estudios sugieren que la administración de Anaferon por vía intragástrica en ratas macho (60 días) y hembras (14 días) en 5 ml/kg y 20 mL/kg no ejerce efecto negativo en sus procesos de comportamiento sexual, la espermatogénesis y ovogénesis, apareamiento y concepción.Anaferonparaniñosnoejerceefectodeletéreosobrelafunciónreproductivade hombres y mujeres.

Efecto de Anaferon sobre el desarrollo embriofetalLa administración de Anaferonnoafectólacondicióndelashembrasembarazadas,muerteantesydespuésdelaimplantacióndelfeto,tamañosypesosfetales,númerodehemorragiasenórganosviscerales.Elestudiopermite concluir que Anaferon no afecta a la organogénesis y no tiene efectos teratogénicos o embriotóxicos.

Efecto de Anaferon en el desarrollo postnatal de ratas lactantes La administración de Anaferon durante el embarazo no afectó el aumento de peso corporal y el estadogeneraldelashembrasembarazadasoensucomportamientoposterioralparto.ElestudiodemuestraquelaadministracióndeAnaferonenratashembraduranteelembarazonoafectaeldesarrollopostnataldelascrías.

Efectos sobre la evolución de las crías cuando se administra a ratas lactantes. UnestudiopreclínicodeseguridadAnaferonenratassexualmenteinmadurasyelestudiodelefectoAnaferonenel desarrollo de crías de rata cuando se administra a hembras que están lactando no reveló ningún efecto nocivo de Anaferon.

Estudio de alergenicidadEn un estudio de alergenicidad Anaferon demostró que no causa reacciones alérgicas en las pruebas de choque anafiláctico,anafilaxiaenpiel,hipersensibilidaddetiporetardado,testconjuntivalydegranulaciónindirectadelosmastocitos. Por lo tanto, Anaferon no tiene propiedades alergénicas.

Estudio del efecto irritante localDe acuerdo a la nota explicativa sobre la Prueba de Tolerancia Local No clínica de Medicamentos (CPMP/SWP/2145/00), el objetivo del estudio fue revelar el efecto de Anaferon en los sitios del cuerpo expuestos al fármaco en uso clínico. No se han reportado la decoloración, ulceraciones u otros cambios en la mucosa gástrica u oral en los animales que recibieron Anaferon. El fármaco no ejerció efecto alergénico después del contacto con los ojos o la piel. Por lo tanto, Anaferon no ejerce efecto irritante local.

Tolerancia y seguridadLaseguridaddeAnaferonfuedemostradaennumerososestudiosclínicoscontrolados.AnaferontienealtoperfildeseguridaddebidoasuefectoselectivosobrelaafinidadyproduccióndelIFN.Dichoefectoaseguralafuncióninmuneenelnivelmáscercanoaunofisiológicoyevitareaccionesadversasasociadasconlahiperestimulaciónen la interferón - génesis.

Losestudios clínicos indicanunaalta seguridad ybuena tolerabilidaddeAnaferon inclusoen losniñosmáspequeños:nohayefectosadversosrelacionadosconelfármaco.Ningúnestudioclínicorevelócambiosnegativosen los parámetros de laboratorio de análisis completo de sangre, bioquímica o análisis de orina asociada con Anaferon. El fármaco es seguro para los pacientes con enfermedades concomitantes.

Cuandoseutilizaparalasindicacionesespecificadasyenlasdosisrecomendadas,Anaferonnocausaefectosadversos. Es posible la susceptibilidad individual a los ingredientes de Anaferon. El medicamento contiene lactosa, por lo tanto, no se recomienda para las personas con galactosemia congénita, síndrome de mala absorción de glucosaodeficienciacongénitadelactasa.

4. Resumen

Anaferon (adulto e infantil) contiene anticuerpos purificados afines al IFN-γ, preparados utilizandométodos homeopáticos. Es un fármaco altamente eficaz y seguro para la terapia, investigadoexhaustivamentecomopreventivoyenlaterapéuticadeVRIsincluyendolainfluenza.ElpapelIFN-γyelanticuerpoafínalIFN-γenlarespuestainmuneantiviralhasidoampliamenteinvestigado.

Estudios preclínicos con Anaferon demostraron que la administración preventiva y/o terapéutica de Anaferon proporciona efectos antivirales e immunotrópicos. Los efectos immunotrópicos y antivirales de Anaferon están mediados por su efecto sobre la actividad funcional de los factores naturales de la respuesta inmune (célula enlazada y respuesta inmune humoral, actividad fagocítica de neutrófilosy macrófagos). El amplio espectro de efectos inmunológicos de Anaferon se asocia con su papel en laactividadfarmacológicadelsistemadecitoquinas,particularmenteIFN-γ,esdecir,induccióndelasíntesisdeestacitocinayaumentodelaafinidadporsusreceptoresconstituyenelmecanismoclavede la actividad de Anaferon.

El papel de la actividad farmacológica del fármaco en el sistema de protección natural, como lo es el IFN, permiteutilizarAnaferoneneltratamientodelamayoríadelasinfeccionesvirales.Laactividadantiviralde Anaferon en administración oral, preventiva y terapéutica, en términos de infección viral experimental enanimales(infecciónporinfluenzaenratonesypollos),fueverificadatambiénfehacientementeenestudiosclínicossobrelaeficaciaantiviralvs.otrosagentesetiológicosdeVRI.

Los estudios experimentales de efecto immunotrópico revelaron que Anaferon in vivo estimula la respuestainmunecontralasVRIs,incluyendopacientesinmunodeprimidos.Seaumentalaactividadfuncionaldelascélulasproductorasdeanticuerposenelbazo,activandodeestamaneralafuncióndelinfocitosTefectores,aumentodelaactividadfagocíticadelosneutrófilosylosmacrófagosenexudadoperitoneal debido al aumento en el porcentaje de fagocitos activos. Anaferon estimula la actividad proliferativa de linfocitos T y linfocitos B en cultivo de células mononucleares in vitro; también aumenta la actividad funcional de las células NK; estimula la producción de IL-1 (en presencia de lipopolisacárido). ExperimentosexvivorevelaronefectoestimuladordeAnaferonenlaproduccióndeIFNγycitocinasfuncionalmente relacionadas (IL-2, IL-4, IL-10). El mecanismo clave de efecto immunotrópico de Anaferonessuefectoenelsistemadeinterferónycitocinasrelacionadosfuncionalmente;normalizalaactividadfuncionaldelosfactoresnaturalesdelarespuestainmune(célulaenlazada,respuestainmunehumoral,asícomolaactividadfagocíticadelosneutrófilosymacrófagos).

Los resultados de los estudios experimentales se confirmaron en investigaciones clínicas:Anaferon infantil induce citocinas, funcionalmente relacionadas con IFN, y normaliza lacomposición de la subpoblación de linfocitos; aumenta el índice inmunorregulador.

Enunestudioexperimental sobre laactividadespecíficadeAnaferon,nodemostróefectonegativosobreelsistemainmune:elpesoylacantidadcelulardelbazoyeltimo,larespuestainmunehumoral,laactividadfagocíticadelosneutrófilosymacrófagos.

Numerosas investigaciones clínicas controladas e independientes proporcionan una amplia experiencia en el uso de Anaferon, demuestran propiedades antivirales e inmunomoduladores del fármaco, sueficaciaenel tratamientoyprevenciónde la influenzayotrosVRIsenniñosyadultos.Anaferonreducelagravedadypromuevelaremisióndelossíntomasclínicosdelainfluenzaylasinfeccionesrespiratoriasagudas, incluyendofiebre, signosde infeccióngeneral ymanifestaciones respiratorias.La administración del fármaco según el esquema terapéutico en las etapas iniciales de la enfermedad, aseguralaeliminaciónrápidadelosprincipalessíntomasclínicosdelainfluenzaАyВ,lasinfeccionesrespiratoriasagudascausadasporparainfluenza,adenovirus, coronavirus, virussincitial respiratorioy otros virus, y acelera su eliminación de la mucosa de las vías respiratorias superiores. Anaferon aumenta laproducciónde IFN-γ, IFN-α/βy las interleucinas relacionadas(IL-2, IL-4, IL-10,etc.)sinprovocarhiperactividad,intensificalaafinidaddeIFNγasureceptoradecuado,normalizaelniveldeinterferón en suero, proporciona un efecto positivo en la resistencia inmunológica local de las vías respiratorias superiores.

Anaferonminimiza el número de complicaciones en VRIs, sobre todo en personascon patologías crónicas concomitantes. El fármaco reduce la incidencia de formas complicadas de las VRIs (adenoiditis, otitis, laringotraqueobronquitis y bronquitis) ypor lo tanto reduce la necesidad de medicamentos antibacterianos, y el periodo de hospitalizacióncuandoesrequerido.EnsujetosconasmabronquialAnaferonprevienelas exacerbaciones inducidas por virus de la enfermedad.

Enlosinfantes,AnaferonreducesignificativamentelatasadeVRIsconmanifestacionesclínicas de obstrucción bronquial. Se demostró la eficacia de Anaferon en terapiacombinadadeenfermedadesORLinflamatoriasagudasycrónicas.

AnaferoneseficazparaeltratamientodeVRIsyparalaprevenciónalargoplazo,enpersonasconpredisposiciónaVRIs,enfermedadesconcomitantesyformascomplicadasdeVRIs.Laeficaciapreventivadel fármacosemanifiestaen launareducciónde lamorbilidadporinfluenza/VRI.ElefectopreventivodeAnaferonpersistiódurante2-12mesesdespuésdesuinterrupciónyporlotantoaseguralaprotecciónanti-infecciosadelniñoalolargo de toda la temporada epidémica. Anaferon reduce la carga nasofaríngea de patógenos en la mucosa;cuandoseusaprofilácticamente,deacuerdoalosesquemasterapéuticos,seaseguraunarápidaeliminacióndelosantígenosdelasvíasrespiratoriassuperiores.LaeficaciapreventivadeAnaferoncontralasVRIseinfluenzafuedemostradaenestudiosclínicosconespecialimportanciaenlapreparacióndelosniñosparaasistiragruposorganizados,esdecir,aescuelas/guarderías(de aclimatación, adaptación).

Anaferoneseficazpara laprevención,el tratamientodeVRIse influenzay la rehabilitacióndelsistema inmunológico a largo plazo en los niños enfermos, inmunocomprometidos y con altoriesgo de inmunodepresión.El fármaco reduce significativamente lamorbilidad porVRI y alivialos síntomas clínicos. Los estudios clínicos proporcionaron evidencia fiable de la eficacia deAnaferoncomopreventivoyterapéuticoenniñosconasmabronquial;Anaferon,adicionadoalafarmacoterapia base en esta enfermedad, reduce la incidencia de episodios de asma bronquial y mejora la calidad de vida de los pacientes con atopía. El efecto positivo de Anaferon en infecciones virales también se demostró al validar las concentraciones de interferón, recuento de linfocitos de varias subpoblaciones en la sangre periférica, la producción de IgA secretora e IgE sérica.

Másde10añosdeexperienciaconAnaferon tambiéndemuestransueficaciaenel tratamientoy/oprevencióndelaampliagamadeVRIscausadasporelvirusA(incluyendolainfluenzaaviarА/H5N1ylainfluenzaporcinaА/H1N1)yВ,adenovirus,VSR,parainfluenzaeinfeccionesmixtas.

Los resultados de los estudios clínicos permiten hacer las siguientes conclusiones respecto a la eficacia de Anaferon:

• AnaferonesunfármacoeficazyseguroparaeltratamientoyprevencióndelainfluenzayotrasVRIs.

• Losresultadosde losestudiosclínicosconfirmanpropiedadesantiviralese immunotrópicasdeAnaferon. El fármaco ejerce un efecto antiviral en sujetos con enfermedades infecciosas causadasporadenovirusinfluenza,RSVyotrosvirus.

• La respuesta clínica al tratamiento con Anaferon se asocia con su efecto sobre el sistema de IFN,incluyendo su capacidad para aumentar la producción endógena inducida de IFN y la cantidad dereceptorunidoaIFNγ.

• Anaferon es eficaz cuando se utiliza según el esquema terapéutico, a partir de las primerashoras-díasdespuésdemanifestacionesdelasinfeccionesvirales,asícomocuandoseutilizaentratamientosdeprevenciónparadisminuirlamorbilidaddeVRIylaincidenciadelasexacerbacionesde la enfermedad subyacente, incluyendo alergia, patologías respiratorias y otras.

• Anaferonreducesignificativamentelaseveridadyduracióndelosprincipalessíntomasclínicosdelas infecciones virales y la duración total de la enfermedad.

• La eficacia terapéutica deAnaferon en la influenza y otras VRI en sujetos semanifiesta por lareduccióndeladuracióndelossíntomas,comofiebre,signosdeinfecciónysíntomascatarrales.

• AnaferonsepuedeutilizarparaeltratamientodelainfluenzayVRIenelembarazo,incluyendolabronquitis aguda y la neumonía.

• EltratamientopreventivoconAnaferonreducelaincidenciadeVRIseinfluenzaen1,5vecesvs.placebo.

•AnaferonminimizaelriesgodeVRIsenlapoblaciónconaltoriesgodecomplicacionesydecontagioen el período de incremento de morbilidad (epidémico).

• De acuerdo con el examen serológico (reacción de inhibición de la hemaglutinación y el inmunoensayo deenzima)eltratamientopreventivodeAnaferonreducelacirculacióndelvirusdelainfluenzayelnivel de infección en las personas que tomaron Anaferon.

• Anaferon aumenta el nivel de IgAs en hisopos nasales.

• Anaferon ejerce efecto regulador de la proporción de células sanguíneas inmunocompetentes, lo queaumenta los recuentos de linfocitos T, los linfocitos citotóxicos, células NK y linfocitos B en períodode infección viral aguda.

• Anaferon aumenta significativamente la capacidad de los leucocitos y la producción (inducida yespontánea)deIFN-αyIFN-γ.

Anaferon es seguro para los pacientes con diversas infecciones virales en su fase aguda en dosis terapéuticaycomotratamientopreventivoalargoplazo(3meses).

UnestudiotoxicológicoamplioycompletorealizadodeacuerdoconlosrequisitosdeGLPnomostróefectos tóxicos de Anaferon y Anaferon infantil. El estudio de toxicidad de dosis única en ratones y ratasnomostrómortalidadapesardevolumenmáximoadmitidodeAnaferon.Estopermitióclasificarel fármacoenelgrupodebajo riesgo (GOST12.1.007-76).Laadministraciónduranteseismesesde Anaferon, máximo admitido en ratas y conejos, no reveló mortalidad de los animales relacionada con el fármaco. Tampoco se observó el efecto tóxico del fármaco sobre los órganos y sistemas de animales experimentales. Anaferon no produce efecto perjudicial sobre el sistema reproductivo de las ratasmachoyhembra,notuvoefectoembriotóxicocuandoseadministraahembrasembarazadas,no afectó el desarrollo postnatal de las crías de rata de los animales que recibieron Anaferon durante elembarazo.Anaferonno tienepropiedades irritantesalergénicaso locales.Además, la reduccióndeIgEensujetosconVRIdebidoalusodeAnaferonsugierepropiedadesantialérgicasdelfármaco.

LosestudiosclínicostambiénconfirmaronelaltoperfildeseguridaddeAnaferonenniñosdediferentesgrupos de edad.

Porlotanto,deacuerdoconlosresultadosdelasGLP,GCP(BuenasPrácticasClínicas)ylosestudiosexperimentales y clínicos basados en la evidencia, Anaferon tiene una amplia gama de efectos terapéuticospositivossinriesgoderesistenciayeseficazparalaprevenciónyeltratamientodeVRIsyvariascepasdevirusdelainfluenza,incluyendonuevosyaltamentepatógenos.

AVISO SSA No. 163300202C4075

5. Referencias1. AfanasyevaO.I.,OsidakL.V.,GolovachevaE.G.,MilkintК.К.,DrinevskiyV.P.,ObraztsovaE.V.,KalininaN.М.,EpsteinO.I.ResultsofinvestigationoftherapeuticefficacyofAnaferonforchildrenininfluenzainchildren//Pediatricinfections.–М.–2003.–No.2.–P.48-53.2. BobrovM.V.,MedvedevaT.O.,PetrovV.A.,LoschevaT.Z.TreatmentandpreventionofviralURIsinchildren–currentviewoftheissue//The4thcongressofpediatricinfectiologists“Urgentissuesofinfectiouspathologyinchildren(diagnosticsandtherapy).–М.–2005.–P.38.3. BobrovМ.V.,PetrovV.А.OutpatienttreatmentofviralURIs inchildrenwithAnaferon//The2ndcongressofpediatricinfectiologistsofRussia“Urgentissuesofinfectiouspzzathologyinchildren”.–М.–2003.–P.14.4.BobrovМ.V.,PetrovV.А.,MedvedevaT.О.TreatmentandpreventionofviralURIsinchildren–currentviewoftheissue//Pediatricinfections.–2006.–Annex.–P.36-37(VRussiancongressofpediatricinfectiologists“Urgentissuesofinfectiouspathology and vaccine prevention in children”).5. Bobrov М.V., Petrov V.А., Topchieva I.А., Lyubishkina N.G., Besmertnova E.Yu., Dubinina A.G., Kotelnikova M.P.ComparatieefficacyofthetreatmentofviralURIsinchildrenwithAnaferonandImmunal//XIRussianNationalCongress“TheHumanandtheDrug”–М.–2004.–P.89.6. Bolbot Yu.K., Taran O.M. Anaferon for children in the treatment of viral upper respiratory infections in frequently ill children of younger age // Modern pediatrics. – 2007. – No. 3(16). – P. 81-84. 7.BolbotYu.K.,TaranO.M.,VovkТ.А.,KovtunenkoR.V.,KalichevskaM.V.CurrentapproachestothetreatmentofviralURIsinfrequentlyillchildrenofyoungerage//ThesisofXIICongressofNationalFederationofUkrainianmedicinalproducts.–Ivano-Frankovsk–Kiev–Chicago. – 2008. – P. 103.8. VerevschikovV.K.,BorzunovV.М.,ShemyakinaE.К.Anaferoninthetreatmentofviralupperrespiratoryinfectionscomplicatedwithcommunity-acquiredpneumonia//VIinternationalconference“Clinicalstudiesofmedicinalproducts”.–М.–2007.–P.25-26.9.VerevschikovV.K.,BorzunovV.М.,ShemyakinaE.К.PotentialPharmacotherapeuticmodulationof immuneresponse insubjectswithrespiratorydiseases//VIinternationalconference“Clinicalstudiesofmedicinalproducts”.–М.–2007.–P.26-27.10.VerevschikovV.K.,BorzunovV.М.,ShemyakinaE.К.Currentimmunomodulatorsinthetreatmentofviralupperrespiratoryinfectionscomplicatedwithcommunity-acquiredpneumonia//Infectiousdiseases.–2007.–Vol.5,No.3.–P.67-69.11.VoronovaО.L.,RogozinaO.P.Studyofmutagenicpropertiesofmedicinalproductscontainingultralowdosesofantibodiestoendogenousfunctionregulators.//VIinternationalconference“Clinicalstudiesofmedicinalproducts”.–М.–2007.–P.38-39.12.GolovachevaE.G.Clinicalandlaboratoryjustificationofimmunocorrectingtherapyinrespiratorysyncytialviralinfectioninchildren//abstractofMDthesis – SPb. – 2003. – 19 p.13.GolovachevaE.G.,AfanasyevaO.I.,ObraztsovaE.V.,OsidakL.V.,DyldinaN.V.,SergeyevaS.A.AnaferonforchildrenforthetreatmentofRSVinfectionandinfluenza//VIIRussianForum“MotherandChild”.–М.–2005.–P.564-565.14.DrinevskiyV.P.,OsidakL.V.NonspecificpreventionandtherapyofinfluenzaandviralURIsinchildren.Newmethodsinpediatricpractice:guidelines.– Vologda.–2006.–24p.15.DrinevskiyV.P.,OsidakL.V.,MartyushevА.V.,ObraztsovaE.V.,DuginaYu.L.,KotelnikovaM.P.,SergeyevaS.А.,EpsteinO.I.PreventionofviralURIsinchildrenusingAnaferon:efficacyandmechanismsofaction.//Currentpediatricissues.–Vol.2.–Annex1.–2003.–P.108(VIIICongressofRussianPediatricians“Currentissuesofpreventivepediatrics.–М.–2003.).16.DrinevskiyV.P.,OsidakL.V.,TsybalovaL.М.Acuterespiratoryinfectionsinchildrenandadolescents.–SPb:SpetsLit.–2003.–181p.17.EgorovV.B.ClinicalefficacyofAnaferonforchildreninthetreatmentofinfluenzainyoungerchildren//5thInternationalConference“Clinicalstudiesofmedicinalproducts”.–М.–2005.–P.70-71.18.ErshovF.I.,KiselyovO.I.Interferonsandtheirinductors(frommoleculesanddrugs).–М.:GEOTAR-Media,2005.–368p.19.ZhavbertE.S.,DuginaYu.L.,EpsteinО.I.ImmunotropicpropertiesofAnaferonandAnaferonforchildren//Antibioticsandpharmacotherapy.–2013.– No. 5-6(58). – P. 17-23.20.ZnamenskayaА.А.,FominaV.L.,UchaykinV.F.,FetisovaL.Ya.,KladovaО.V.,KharlamovaF.S.Treatmentandpreventionofacute respiratoryinfectionsinfrequentlyillchildren//Lech.vrach.–2011.–No.1.-http://www.lvrach.ru/2011/01/15435096/.21.KairaA.N.,SolomayT.V.,KorolkovaE.A.Anaferonforpreventionofacuterespiratoryinfections//Sanitarian.–2014.–No.7.–P.54-58.22.KairaA.N.,YuschenkoG.V.,AkhmadullinaR.R.,CherkasovaN.А.NonspecificpreventionofinfluenzaandviralupperrespiratoryinfectionswithAnaferoninMoscowregion//Infectiousdiseases.–2005.–Vol.3,No.3.–P.64-67.23.KolobukhinaL.V.Clinicalsignsandtreatmentofinfluenza//RussianMedicalJournal.–2001.–Vol.9.–No.16-17(135-136).-www.rmj.ru.24.KondrtyevaE.I.,KorolevaЕ.V.,KachanovaM.V.,ElfimovaU.V.,TarasovS.А.,OgorodnikovaT.V.,SergeyevaS.А.AnaferonforchildreninpreventionofviralURIsinchildrenwithbronchialasthma//RussianAllergologicalJournal.–2007.–No.3.–Annex1.–P.105-106(VIIICongress“Currentissuesofallergology,immunologyandimmunopharmacology”.–М.–2007.).25.LogvinenkoN.I.,IrkhinaI.S.Anaferoninpreventionofviralupperrespiratoryinfectionsinelderlysubjects//Remedium.Privolzhye.–2006.–Specialedition.–P.162(VIIRussianConventionofInfectiologists“Newmethodsindiagnosticsandtherapyofinfectiousdiseases”.–NizhnyNovgorod.–2006).26.LogvinenkoN.I.,IrkhinaI.S.Viralupperrespiratoryinfectionsinoldersubjects.Preventionandtherapy//Guidelines.–Novosibirsk:SibmedizdatNSMU.–2006.–11p.27.Lytkina I.N.,VolkovaN.A.Prevention of influenza and viral upper respiratory infections amongepidemiologically relevant population groups //Lechaschiy vrach. – 2006. – No. 9. – P. 83-85.28.ObraztsovaE.V.,OsidakL.V.,GolovachevaE.G.etal.Interferonstatusinchildrenwithacuterespiratoryinfections.Interferontherapy//Bulletinofexperimental biology and medicine. – 2009. – No. 8. – P. 22-26.29.OvchinnikovaL.K.,OvchinnikovaЕ.А.Viralupperrespiratoryinfections//Russiandrugstores.–2008.–No.22.-http://www.remedium.ru/drugs/doctor/therapeutics/detail.php?ID=28970.30.OsidakL.V.,AfanasyevaO.I.,GolovachevaE.G.,MilkintK.К.,ObraztsovaE.V.,DrinevskiyV.P.ExperienceofAnaferon forchildrenuse in thetreatmentof respiratorysyncytial viral (RSV) infection inchildren //3rdcongressofpediatric infectiologistsofRussia “Urgent issuesof infectiouspathologyinchildren”.Infectionandimmunity.–М.,2004.–P.175.31.OsidakL.V.,AfanasyevaO.I.,GolovachevaE.G.,MilkintK.К.,ObraztsovaE.V.,DrinevskiyV.P. ImmunomodulatorAnaferon for children in thetreatmentof influenzaandrespiratorysyncytialvirus(RSV) infection inchildren //ResearchandPracticalConference“Urgent issuesof infectiouspathology”.–VelikiyNovgorod.–2004.–P.46-51.32.OsidakL.V.,AfanasyevaO.I.,DrinevskiyV.P.,ObraztsovaE.V.,GolovachevaE.G.,ErmanE.S.,Martyushev-PokladA.V.,DuginaYu.L.,SergeyevaS.А.Anaferonforchildren–newdruginthetreatmentandpreventionofinfluenzaandotherviralURIsinchildren:guidelines.–SPb.,М.,2003.–23p.33.PerevoschikovaN.K..,KazanskayaT.V.,BasmanovaE.D.Anaferon forchildren in rehabilitationprogram forchildrenwithpharyngeal lymphoidtissueringpathology//Pediatricinfections.–2006.–Annex.–С.123-124(VРRussiancongressofpediatricinfectiologistsofRussia“Urgentissuesofinfectious pathology and vaccine prevention in children”). 34.PetrovV.А.,BobrovM.V.Anaferonforchildrenforthetreatmentofviralupperrespiratoryinfectionsinchildreninoutpatientandpolyclinicalconditions// Medline express. – 2004. – No. 11-12 (176). – P. 37-38.35.PetrovV.А.Preventionofrespiratoryinfectionsinchildreninoutpatientandpolyclinicalconditions//Clinicalpractice.–2010.–No.3.–P.84-89.36.PetrovV.A.,KudinМ.V.,ZabolotnevaYu.A.,KachanovaM.V.,DvalishviliE.G.,SergeyevaS.A.,EpsteinO.I.AnaferonforthetreatmentofinfluenzaandviralURIsduringpregnancy//XVIIIRussianNationalCongress“TheHumanandtheDrug”.–М.–2011.–P.221-222.37.PetrovV.A.,KudinМ.V.,ZabolotnevaYu.A.,KachanovaM.V.,DvalishviliE.G.,SergeyevaS.A.,EpsteinO.I.AnaferonforthetreatmentofinfluenzaandviralURIsduringpregnancy//IXinternationalCongress“Evidence-basedmedicine–thebasisforthemodernhealthcare.–Khabarovsk.–2010.

– P. 232-233.38.Sergeyeva S.А., Kladova О.V., Uchaykin V.F. Treatment of acute respiratory diseases with stenosing laryngotracheobronchitis usingAnaferonforchildren//Pediatricinfections.–М.–2002.–No.1.–P.44-46.39.SmaginaA.N.,TaranovaYu.N.,LiskoO.B.,KutyrevI.V.,ShadrukhinА.А.EfficacyofAnaferonforthetreatmentofviralURIs.//Remedium.Privolzhye.–2006.–Specialedition.–P.132(VIIRussianConventionofInfectiologists“Newmethodsindiagnosticsandtherapyofinfectiousdiseases”.–NizhnyNovgorod.–2006.).40.TarasovS.А.,KachanovaМ.V.,GorbunovЕ.А.,ZabolotnevaYu.A.,Kheyfets I.A.,BelopolskayaM.V.,BorodavkinaM.V.,DuginaYu.L.,Sergeyeva S.A., Epstein O.I. Anaferon is an effective drug for the treatment and prevention of broad range of infectious diseases // Bulletin of international academy of sciences (Russion section). – 2010. – No. 1. – P. 23-27. 41.Uchaykin V.F., EpsteinO.I., Sergeyeva S.А., Orlova T.G., Kharlamova F.S.,Martyushev-PokladA.V., KotelnikovaM.P., DuginaYu.L.,KladovaO.V.,LegkovaT.P.,FeldfixL.I.,GrinenkoN.A.,Khorokhorina I.V.,ZemskovaL.A.,OvchinnikovaG.S.,RyzhovaЕ.А.Anaferon forchildrenisaRussianimmunocorrectorwithantiviraleffect.–Manual.–М.–2003.–31p.42.KharlamovaF.S.,UchaykinV.F.,KladovaO.V.,FominaV.L.,ZnamenskayaA.A.,FetisovaL.Ya.treatmentandpreventionofviralupperrespiratory infections in frequently ill children // Lechaschiy vrach. – No. 1. – 2011. – P. 13-20.43.SherstoboyevE.Yu.,MasnayaN.V.,ChurinА.А.,BorsukO.S.,MartyushevA.V.,EpsteinO.I.Immunotropicpropertiesofhomeopathcdosesofantibodiestohumaninterferon-γ//Bulletinofexperimentalbiologyandmedicine.–2001.–Annex3.–P.37-39.44.SherstoboyevE.Yu.,MasnayaN.V.,ChurinА.А.,BorsukO.S.,MartyushevA.V.,SergeyevaS.A.,EpsteinO.I. Immunotorpiceffectsofpotentiated antibodies to human interferon gamma // Bulletin of experimental biology and medicine. – 2002. – Annex 4. – P. 79-82.45.SherstoboyevE.Yu.,MasnayaN.V.,DuginaYu.L.,MartyushevA.V.,SergeyevaS.A.,EpsteinO.I.Ultralowdosesofantibodiestointerferon-gammaaffectTh1/Тh2ratio//5thcongress“Currentissuesofallergology,immunologyandimmunopharmacology”.–М.–2002.–Vol.II.–P.281.46.SherstoboyevE.Yu.,MasnayaN.V.,ChurinА.А.,BorsukO.S.,MartyushevA.V.,SergeyevaS.A.,EpsteinO.I.EffectofAnaferononimmunesystem//IXRussianNationalCongress“TheHumanandtheDrug”.–М.–2002.–P.724-725.47.EpsteinO.I.Regulatorypotentialofultralowdoses//Bulletinofexperimentalbiologyandmedicine.–2002.–Annex4.–P.8-1448.EpsteinO.I.Releaseactivity–fromphenomenontonewmedicinalproducts//Bulletinofexperimentalbiologyandmedicine.–2012.-Vol.154. – No. 7. - P. 62–67.49.EpsteinO.I.,ShtarkM.B.,DygaiА.М.,SergeyevaS.А.,GoldbergE.D.,PetrovV.I.,VoroninaT.А.,StarostinaM.V.Pharmacologyofultralowdosesofantibodiestoendogenousfunctionregulators//М.:PublishingHouseofRAMS.–2005.–226p.50.ErmanE.S.,OsidakL.V.,SukovetskayaV.F.DrinevskiyV.P.EfficacyofinterferoninductorAnaferonforchildreninpreventionofviralupperrespiratoryinfectionsinfrequentlyillchildren//Bulletinofexperimentalbiologyandmedicine.–2009.–Vol.148,No.8(Annex).–P.18-21.51.GavrilovaE.S.,BobrovnikS.A.,SherriffG.,MyslivetsA.A.,TarasovS.A.,EpsteinO.I.NovelApproachtoActivityEvaluationforRelease-ActiveFormsofAnti-Interferon-GammaAntibodiesBasedonEnzyme-LinkedImmunoassay//PLOSONE.–2014.–Vol.9,Issue5.–P.1-9.52.GernJ.E.,JaffeeK.F.,LammC.etal.Comparisonof theetiologyofviralrespiratory illnesses in inner-cityandsuburban infants//TheJournalofinfectiousdiseases.–2012.–Vol.206(9).–P.1342–1349.53.KondiurinaE.,ElkinaT.,ShteinbergM.,GoulevskaiaN.,TatarenkoY.Thepreventionofvirus-inducedexacerbationofbronchialasthmainchildren////Europeanrespiratoryjournal.–2012.–Vol.40,Suppl.56.–P.586s(22ndAnnualCongress.–Vienna.–September1-5,2012.).-http://www.ers-education.org/ersMade/abstract_print_12/files/Abstract_book_2012.pdf54.LobzinY.,VolzhaninV.M.,BabachenkoI.V.Antiviralefficacyandinterferoninducingactivityoftherelease-activeantibodiestointerferon-gammainchildrenwithinfluenza:resultsofrandomizedcomparative(vsoseltamivir)parallel-groupclinicalstudy,season2012-2013.//EuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases.–Berlin,Germany.–April27-30,2013.–LB2955.-https://www.escmid.org/escmid_library/online_lecture_library/?search=1&current_page=1&search_term=Lobzin&entrytitle%5B%5D=7073&media%5B%5D=1&media%5B%5D=355.Martyushev-PokladA.V., Drinevskiy V.P., Osidak L.V., Dugina J.I., KotelnikovaM.P., Sergeeva S.A., EpsteinO.I.Anaferon –ANovelTherapeuticFor Influenza inChildren:ClinicalEfficacyand Immunomodulation. //SixthCongressof theEuropeanAssociation forClinicalPharmacologyandTherapeutics.–Istanbul.–June24-28,2003.–P.99.56.MarteushevA.V.,SherstoboyevE.Yu.,SergeevaS.A.,BelskiyYu.P.,DygaiA.M.GoldbergE.D.,EpshteinO.I.Ultralowdosesofantibodiestointerferongamma(ULDanti–IFNγ)asanovelimmunomodulator.//XIVWorldCongressofPharmacologyTheNewCenturyofPharmacology,AbstractVolume.–July7–12,2002MosconeConventionCenterSanFranciscoCalifornia–Pharmacologist.–Vol.44,№2(Suppl.1).–2002.– A 240/57.MartyushevA.V.,SherstoboevE.Ju.,PashinskiyV.G.,SergeevaS.A.,EpsteinO.I.Anti-cytokineantibodiesinultralowdoses(ULD)regulatecytokineexpression:experimentalandclinicalaspects.//JournalofinterferonandCytokineresearch.–Vol.22.–Suppl.1.–2002.–S.122(AbstractsfromtheJointMeetingoftheInternationalSocietyforInterferonandCytokineResearch(ISICR),theInternationalCytokineSociety(ICS), the Society for Leukocyte Bijlogy (SLB), and the European Cytokine Society (ECS). Cytokines and Interferons 2002 Turin, Italy.58.TarasovS.,Dugina J., SergeevaS., EpsteinO.Oral antibody to interferon gamma in ultra low doses: clinical efficacy and interferonstimulation in patientswith upper respiratory viral infections. // Fundamental &Clinical Pharmacology. – 2008. –Vol.22, Suppl.2. – P.37(EPHAR2008Congress.HostedbytheBritishPharmacologicalSociety.–Manchester,UK.–July13-17,2008.).59.TarasovS.A.,ZarubaevV.V.,GorbunovE.A.etal.Activityofultra-lowdosesofantibodies togamma-interferonagainst lethal influenzaA(H1N1)2009virusinfectioninmice//Antiviral.Res.-2012–Vol.93(2).–P.219-224.60.TarasovS.,ZarubaevV.,TafaniJ.,DuginaJ.,SergeevaS.,EpsteinO.Antibodiestointerferon-gammainultra-lowdoses:anewoptionforpandemicinfluenza.//ClinicalMicrobiologyandinfection.–2010.–Vol.16,Suppl.2.–S.305.(20thEuropeanCongressofMicrobiologyandInfectiousDiseases.–Vienna,Austria.–April10-13,2010.).61.ZaplatnikovA.Evaluationofefficacyofinterferoninducerintreatmentoftherecurrentacuterespiratoryviralinfectionsinchildren.//31stAnnualMeetingoftheEuropeansocietyforpaediatricinfectiousdiseases.–Milan,Italy.–May28-June1,2013.-http://www2.kenes.com/ESPID2013/scientific/Pages/Scientific_Programme.aspx62.Zaplatnikov A. Prevention of the recurrent acute respiratory viral infections in children. // 31st Annual Meeting of the European societyfor paediatric infectious diseases. –Milan, Italy. –May 28-June 1, 2013. - http://www2.kenes.com/ESPID2013/scientific/Pages/Scientific_Programme.aspx63.ZaplatnikovA.,KorovinaN.,BurtsevaE.,IsaevaE.,ZakI.Clinicalandvirusologicaleffectivenessstudyofultralowdosesofantibodiestointerferon-gammaintreatmentofacuterespiratoryviralinfluenainchildren.//EuropeanRespiratoryJournal.–2009.–Vol.34,Suppl.53.–P.719s(19thERSAnnualCongress.–Vienna,Austria.–September12-16,2009.).64.ZaplatnikovA.,KorovinaN.,ZakharovaI.,BurtsevaE.,MingalimovaG.,ZaplatnikovaL.,ZakI.,ShamraiL.Preventionoftherecurrentacuterespiratoryviralinfectionsinchildren//Europeanrespiratoryjournal.–2012.–Vol.40,Suppl.56.–P.467s(22ndAnnualCongress.–Vienna.– September1-5,2012.).-http://www.ers-education.org/ersMade/abstract_print_12/files/Abstract_book_2012.pdf65.ZaplatnikovA., KorovinaN., Zakharova I., BurtsevaE.,MingalimovaG., Zaplatnikova L., Zak I., Shamrai L. Evaluation of efficacy ofinterferoninducerintreatmentoftherecurrentacuterespiratoryviralinfectionsinchildren.//Europeanrespiratoryjournal.–2012.–Vol.40,Suppl.56. – P.332s-333s (22ndAnnual Congress. – Vienna. – September 1-5, 2012.). - http://www.ers-education.org/ersMade/abstract_print_12/files/Abstract_book_2012.pdf

AVISO SSA No. 163300202C4075

monografÍa de producto el otro lado, los fármacos antivirales disponibles poseen un número de...

Documents