Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC)Estructura y Organización Genómica

Procesamiento y Presentación del Antígeno

Luis González Hernández MV MSc.Cátedra de Microbiología e Inmunología

FCV-UCV2016

SISTEMA PRINCIPAL DE

HISTOCOMPATIBILIDAD

• CPH (Complejo Principal de Histocompatibilidad) • MHC (Major Histocompatibility Complex)• CMH (Complejo Mayor de Histocompatibilidad)

• CPH humano:• Sistema de Antígenos Leucocitarios Humanos

• HLA (Human Leucocyte Antigen)

• Alelo: formas alternativas o variantes de un gen.

• Locus-Loci: posición o lugar en el cromosoma.

• Haplotipo: combinación de alelos ligados a múltiples loci que se heredan juntos.

FLA

Complejo Principal de Histocompatibilidad

Complejo de genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6 (humanos), múridos: cromosoma 17 Poligénico Polimórfico CodominanteDivisión del CPH: Genes clase I

Genes clase IIGenes Clase III

Componentes del C´Citocinas

4x106 pb (4000Kb = 4Mb)

6p21.3

0.8Mb 2.2Mb 2Mb

Organización Genética

Herencia del MHC

Organización Genética

Regiones del MHC:

Genes con funciones inmunesGenes sin funciones inmunes: Enzima 21 hidroxilasa (CYP 21A y CYP 21B)Valil t-RNA sintetasa

Organización Genética

Clase I:Genes expresan: HLA-A, -B, -C, -E, -F, -G,MIC-A ,MIC-BPseudogenes: HLA-H, -J, -K, -L

Pseudogenes truncados: HLA-75, -16 -80, -90

Fragmentos: HLA-17, -21, -30

Organización Genética

Genes expresan:Clase Ia (clásicos): Asocian con 2m

PresentaciónCélulas somáticasHLA-A, -B, -C

Clase Ib (no clásicos): Asocian con 2mExpresión restringidaPresentación restringidaHLA-E, -F, -G

Organización Genética

Genes clase II ( D ):5 familias: DP, DN, DM, DO, DQ y DR

Familia: Locus A: cadena alfaLocus B: cadena beta

Múltiples genes se distinguen con números arábigos

Organización Genética

Familia DP: 2 genes para cadena : DPA1, DPA22 genes para cadena : DPB1, DPB2

Familia DQ: 2 genes para cadena : DQA1, DQA2 3 genes para cadena : DQB1, DQB2, DQB3

Familia DR: 1 gen para cadena : DRA9 genes para cadena : DRB1- DRB9

Familia DM: 1 gen para cadena : DMA11 gen para cadena : DMB

Familia DN-DO: 1 gen para cadena : DNA1 gen para cadena : DOB

Organización Genética

Clase II:Genes involucrados en procesamiento de Ag

LMP2 y LMP7 (Low molecular mass polypeptide)TAP1 y TAP2: Proteínas transportadoras

¿CUAL ES LA FUNCION BIOLOGICA DEL MHC?

Moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad

Hendidura de unión del péptido de la molécula clase I

Hendidura de unión del péptido de la molécula clase I

Hendidura de unión del péptido de la molécula clase II

Hendidura de unión del péptido de la molécula clase II

Distribución TisularTejidos MHC clase I MHC clase II

LinfoidesCélulas T + + + +Células B + + + + + +Macrófagos + + + + + +Otras CPA + + + + + +CE timo + + + +

Células nucleadasNeutrófilos + + + -Hepatocitos + -Riñon + -Cerebro + -

PROCESAMIENTO Y PRESENTACION DE ANTIGENOS

Moléculas de la Inmunidad adaptativa:Complejo Principal de Histocompatibilidad

Moléculas de la Inmunidad adaptativaReceptores Antigénicos de Células T y B

Unión del péptido por moléculas clase I y clase II

Fragmentos peptídicos cortos

Hendidura formada por los dominios distales de membrana

Interacciones conservadas

Interacciones cadenas laterales: bolsillos específicos

Procesamiento y presentación del antígeno

Células Presentadoras del Antígeno

Células Presentadoras del Antígeno No profesionales:Fibroblastos (piel), Células Gliales (cerebro), Células pancreáticas beta

Células epiteliales tímicas, Células epiteliales tiroideas, Células endoteliales

Células Presentadoras del Antígeno Profesionales:

Células dendríticas

Macrófagos

Linfocitos B

Antígenos Exógenos:

Vía Endocítica

Síntesis y Exportación Clase IIMoléculas clase II unen péptidos Vesículas intracelulares

Síntesis y Exportación Clase II

calnexina

Síntesis y Exportación Clase II

HLA-DO ?

Estructura de la molécula clase II

Estructura de la molécula HLA clase II

Cadena Invariante

No polimórfica (31 KD)

Bloquea la unión de péptidosintracelulares y proteínas parcialmente plegadas

Exportación de moléculas clase II

Hendidura de unión del péptido de la molécula clase II

Longitud Largo (13 a 25 a:a)

Interacciones conservadas Distribuido a lo largo del péptido

Posiciones de anclaje de las P1, P4, P6 y P9cadenas laterales

Fuente Degradación de proteínasendosomal/lisosomal

Lugar de interacción Compartimiento endocítico

Acompañado por Cadena invariante, HLA-DMHLA-DO?

AntígenosEndógenos:

Vía Citosólica

Síntesis y Exportación Clase I

Procesamiento antigénico

Procesamiento antigénico

Proteosoma:Complejo multisubunidadesLMP2 y LMP7 : MHC

Inducidas por InterferónMECL-1Clivaje de residuos básicos e hidrofóbicos

Citosol

Longitud Corto (8 a 10 a:a)

Interacciones conservadas N y C terminal

Posiciones de anclaje de las P2 y PCcadenas laterales

Fuente Degradación de proteínascitoplasmáticas

Lugar de interacción Retículo endoplasmático

Acompañado por Calreticulina, Tapasina, TAP

Unión del péptido de la molécula clase I

Síntesis y Exportación

Moléculas clase I: Péptidos citosólicos

Citosol RE

Moléculas clase II: Péptidos extracelulares

Compartimiento acidificadoy proteolítico

Mecanismos Efectores

PREGUNTAS....................