sensibilización contra hla c
TRANSCRIPT
Luis Fernando Sosa Tordoya
Instituto SELADIS-FCFB-UMSA
Santa Cruz de la Sierra Bolivia
2014
SENSIBILIZACION CONTRA HLA-C*
En el timo cuando hacen el re-arreglo genético del TCR, los linfocitos T son seleccionados positiva y negativamente. La selección positiva los vuelve MHC restringidos.
Los antígenos de histocompatibilidad facilitan al los linfocitos T (LT) el reconocimiento de péptidos propios o extraños
La interacción con la APC el linfocito se activa (proliferación clonal) y diferencia en célula de memoria y efectora
Un linfocito T puede reconocer los aloantígenos HLA de manera directa o indirecta
ES
EL S
ISTEM
A G
EN
ETIC
O M
AS
PO
LIM
OR
FIC
O D
EL
OR
GA
NIS
MO
http://hla.alleles.org/
Polimorfismo HLA (Marzo 1998)
HLA-A: 82 HLA – DRB1: 178
HLA-B: 197 HLA – DQB1: 30
HLA-C: 44 HLA – DPB1: 77
Polimorfismo HLA (Octubre 2012)
HLA-A: 1612 HLA – DRB1: 1317
HLA-B: 2211 HLA – DQB1: 216
HLA-C: 1280 HLA – DPB1: 153
Polimorfismo HLA (Marzo 2013)
HLA-A: 1695 HLA – DR: 2/1076
HLA-B: 2277 HLA – DQ: 32/ 277
HLA-C: 1321 HLA – DP: 19/ 147
MICA: 71 MICB: 26
Polimorfismo HLA (Enero 2014)
HLA-A: 1833 HLA – DR: 2/1118
HLA-B: 3285 HLA – DQ: 32/ 337
HLA-C: 2133 HLA – DP: 19/ 205
MICA: 73 MICB: 26
Numbers of HLA Alleles HLA Class I Alleles 8,124HLA Class II Alleles 2,409HLA Alleles 10,533Other non-HLA Alleles 158Number of Confidential Alleles 2HLA Class I
Gene A B C E F G
Alleles 2,579 3,285 2,133 15 22 50
Proteins 1,833 2,459 1,507 6 4 16
Nulls 121 109 63 0 0 2
HLA Class I - Pseudogenes
Gene H J K L P T U V W X
Alleles 12 9 6 5 5 0 0 3 0 0
Proteins 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Nulls 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
HLA Class II
Gene DRA DRB DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 DMA DMB DOA DOB
Alleles 7 1,512 51 509 37 248 7 13 12 13
Proteins 2 1,118 32 337 19 205 4 7 3 5
Nulls 0 33 1 13 0 6 0 0 1 0
HLA Class II - DRB Alleles
Gene DRB1 DRB2 DRB3 DRB4 DRB5 DRB6 DRB7 DRB8 DRB9
Alleles 1,411 1 58 15 20 3 2 1 1
Proteins 1,047 0 46 8 17 0 0 0 0
Nulls 27 0 1 3 2 0 0 0 0
Other non-HLA Genes
Gene MICA MICB TAP1 TAP2
Alleles 94 40 12 12
Proteins 73 26 6 5
Nulls 2 2 1 0
El fenómeno de recombinación somática en el sistema HLA tiene una frecuencia del 0,5%
HLA-C* (HLA-Cw)
El HLA-C no era tomado en cuenta por los inmunólogos celulares porque tiene baja expresión sobre la superficie celular produciendo dificultades en la tipificación serológica.
Se asumía que HLA-C tenía un rol aparentemente bajo en la mediación de respuesta de las células T.
Cuando se implemento la PCR-SSP se observo un 37% de discrepancias con la tipificación serológica. HLA-B y C están en fuerte desequilibrio de ligamiento y muchas veces no se sabía si la respuesta era debida a HLA-B o -C
Se observó que pacientes HIV nef (+) desregulaban la expresión de HLA-A/B. En estos se observó que la interacción con las NK favorecía la activación de LT.
N 909733 Alelos
Frecuencias alélicas
Porcentaje %
C*01 87 11,86
C*02 15 2,04
C*03 96 13,09
C*04 274 37,38
C*05 26 3,54
C*06 37 5,04
C*07 102 13,91
C*08 50 6,82
C*12 10 1,36
C*15 13 1,77
C*16 7 0,95
Blanco 16 2,18
Frecuencias Alélicas del Locus C del Sistema HLA en población de pacientes mestizos bolivianos
HLA-C y su implicación en el rechazo del injerto
Las tasas de rechazo agudo y de pérdida temprana del injerto han disminuido sustancialmente en la pasada década, lamentablemente el daño crónico del injerto sigue siendo la causa más común de la pérdida del órgano trasplantado.
Las células Natural Killer (NK) modulan la respuesta inmune adaptativa (LT y LB) mediante la interacción con moléculas HLA-C.
Las NK activas producen gran cantidad de citokinas: IFN-, TNF-, IL-12, IL-15. IL-18 y HMGB1.
Las HLA-C interactúan con receptores KIR: 2DL2/3 y 2DL1. El 90% de los NK hacen este tipo de interacción.
C1 «77p Ser, 80p Asn» (HLA-C*1/3/7/8/12/13/14/16, B*4601/7301) ------- KIR2DL2 y KIR2DL3 «44p Lys»C2 «77p Asn, 80p Lys» (HLA-C*2/4/5/6/15/17/18) ------- KIR2DL1 y KIR2DS1 «44p Met»HLA-A, -B y Bw4 ------- KIR3DL1HLA-A3/A11 ------- KIR3DL2
Resultados de la interacción HLA-C/KIR
La interacción HLA-C2:KIR2DS5 correlaciona con más episodios de rechazo agudoLa interacción HLA-C1:KIR2DS5 correlaciona con menor riesgo de rechazo agudoLa interacción HLA-C2:KIR2DL1 induce al desarrollo de iDCs
Homocigotos HLA-C2 tienen incidencias reducidas de episodios de rechazo agudoLa presencia HLA-C2:KIR2DS5 correlaciona con mas episodios de rechazo agudoLa interacción HLA-C1:KIR2DS5 tiene acción protectora contra rechazo agudo
Trasplante renal --- ischaemia reperfusion injury ----- ILs (IL-15)--- recluta Mo y DCs (los aloleucocitos transferidos «NK» aumenta la respuesta)----- mDCs, La inflamación causada en el acto de la cirugía induce la expresión de moléculas de estrés que sin reconocidas por los aKIRs.
La IL-15 favorece la interacción NK-DCs favoreciendo la maduración de las DCs y el consecuente incremento de la capacidad de presentación de antígenos. La metil prednisona no evita la activación de la RIA producida por NK:DCs anti CD25 si evita
HLA-DP is constitutively expressed in renal endothelialcells, but at low levels (2). Therefore, donor-specific HLADP antibodies have been perceived as relatively benign in renal transplant recipients. This view is supported by the observation that in a study of 505 patients, the presence of IgG HLA-DP-specific antibodies correlated weakly with a positive CDC crossmatch and HLA-DP antibody positive recipients did not have reduced allograft survival (3). However, although DP mismatch has no effect on graft survival in first transplants (4, 16), studies have demonstrated a significant effect in retransplants (4, 5). In a large study of 1300 patients undergoing repeat transplant, Mytilineos et al. Observed a 1-year graft survival of 83% in patients with no HLA-DP mismatches, 76% in those with one HLA-DP mismatch and 73% in patients with two HLA-DP mismatches (4). The deleterious influence of HLA-DP mismatch in this study was particularly strong in patients with high panel reactivity of preformed lymphocytotoxic antibodies, raising the possibility that donor-specific HLA-DP antibodies may have pathogenic effects. Furthermore, there are data suggesting that mismatch of specific immunogenic epitopes of HLA-DPB1 are of particular importance in determining transplant outcome (5).
Respuesta inmune primaria y secundaria