Casos clínicos Experiencias en seguimiento de pacientes tratados con antineoplásicos orales

4 de noviembre 2014 David Conde Estévez

CASO 1

Pulmón

Caso 1

Hombre de 77 años.

Independiente para las ABVD.

Sin alergias medicamentosas conocidas.

Hábitos tóxicos: alcohol ocasional, fumador de un puro diario

• Antecedentes patológicos

– Cirugía por cataratas ojo derecho

– Hipoacusia (portador de audífono).

• Síntomas:

– Tos seca persistente y disnea de dos meses de evolución.

– Perdida de peso de 8 kg en un año e hiporexia y astenia.

Caso 1

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS (unidad funcional de cáncer de pulmón)

– RX Tórax (julio 2012): condensación en LSD e imagen nodular parahiliar derecha sospechosa.

Caso 1

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

(unidad funcional de cáncer de pulmón)

– PFR: %FEV1/FVC 82, FEV1 100%ref., 2980 ml; FVC

86%ref., 3640ml; TLC 108% ref.;FRC 122% ref.;%RV/TLC 50. DLCO 64%ref., KCO60%ref.. +GSA Gasometria arterial basal en repòs/vigília (FiO2 0.21): hipoxemia moderada sin hipercapnia (PaO2 64 mmHg, PaCO2 31.1 mmHg).

– TAC TORAX (agosto 2012): extensa lesión pulmonar

bilateral de marcado predominio derecho el lóbulo superior (adenocarcinoma?). Existen nódulos subcentimétricos en língula y lóbulo inferior izquierdo, con pequeños focos de vidrio deslustrado en este último.

– BRONCOFIBROSCOPIA CON FLUOROSCOPIA:

normalidad endobronquial. BAS y cepillado bronquial citológico y biopsias positivas para adenocarcinoma.

6/8/12

DIAGNÓSTICO BAS Y CEPILLADO BRONQUIAL:

PPCM. COMPATIBLE CON ADENOCARCINOMA

BAS CEPILLADO BRONQUIAL

Caso 1

• COMITÉ ONCOLÓGICO DE PULMÓN

– Diagnostico de adenocarcinoma pulmonar

– Estadio IV T4N3M1a (lesiones pulmonares contralaterales)

Estudio molecular pendiente: 14/08/2012: inicio premedicación pemetrexed por si fuera EGFR wt.

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS (unidad funcional de cancer de pulmón)

Caso 1

Estudio molecular

Estudio molecular

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS (unidad funcional de cancer de

pulmón)

Caso 1

PREGUNTA

¿Cuál es la prevalencia de EGFR mutados entre los pacientes caucásicos diagnosticados de NSCLC?

A) 10-30%

B) 10-15%

C) 5%

D) 40-50%

PREGUNTA

¿Cuál es la prevalencia de EGFR mutados entre los pacientes caucásicos diagnosticados de NSCLC?

A) 10-30%

B) 10-15%

C) 5%

D) 40-50%

2004

2002

2007

2004

2004

1987

Prevalencia : 10-30 % ADK

Pacientes hombres

Peor pronóstico??

No mutaciones EGFR

Fumadores

Prevalencia : 10-15 % ADK

Pacientes mujeres

Histología acinar y BAC

No mutaciones KRAS

No fumadoras

Prevalencia : 5 % ADK

Pacientes jóvenes

Histología acinar, sólida, cribiforme

anillo de sello (TTF1 +)

No mutaciones EGFR ni KRAS

Poco o no fumadores

EGFR KRAS EML4-ALK

MARCADORES MOLECULARES

EN EL ADENOCARCINOMA

PULMONAR

Caso 1

L858R

Mix 4: L858R

Mix 1: Control

Secuenciación Sanger TheraScreen

DIAGNÓSTICO MOLECULAR

• Análisis de los exones 18, 19, 20 y 21 del gen EGFR mediante secuenciación

directa y con confirmación de los resultados de EGFR mediante el kit comercial

TheraScreen (Qiagen).

Caso 1

• EGFR es miembro de la familia de receptores de membrana con actividad

tirosincinasa.

EGFR (Receptor del factor de crecimiento epidérmico)

• La unión con su ligando, EGF, activa vías de señalización relacionadas con la

proliferación, angiogenesis y supervivencia celular.

supervivencia celular

proliferación

angiogenesis

Caso 1

• En caso de mutaciones en el dominio intracelular se permite la señalización

en ausencia de ligando resultando a una ruta de señalización

constitutivamente activas que dan ordenes continuas de proliferación celular.

EGFR (Receptor del factor de crecimiento epidérmico)

proliferación

angiogenesis

supervivencia celular

Mutación EGFR

CÁNCER

Caso 1

Mutaciones ACTIVADORAS EGFR

• Activación ligando-independiente actividad TK

• Sensibilidad a TKIs

• CLASE I: Deleciones exón19: 44%

• CLASE II: “Single point mutation”

– L858R exón21: 41%

– G719 exón18: 4%

– Otras: 6%

• CLASE III: Duplicaciones

• o inserciones exón20: 5%

Gazdar Oncogene 2009

Caso 1

MUTACIONES EGFR

Mutaciones asociadas a

la resistencia al fármaco

Mutaciones asociadas a

la sensibilidad al fármaco

Caso 1

TRATAMIENTO

Adenocarcinoma de pulmón T4N3M1a (pulmonares

contralaterales), EGFR mutado exón 19, KRAS no

mutado

23/08/2012 Inicia tratamiento con Gefitinib 250 mg

-Control en 2 semanas para control tolerancia

Caso 1

Buena hidratación de piel desde el principio…

Hair Loss/ Hair Changes

Hyposalivation

Taste Changes

Eye/ Eye Lash Changes

Mucositis

Papulopustular Rash

Periungual / Nail Changes

Disruption of normal Hair

growth (whole body)

Radiation dermatitis

Xerosis/ pruritus

Erythema

Flushing

Hyperpigmentation

Telangiectasia

EFGRI Induced Dermatological Toxicities

© 2009 MESTT - MASCC • All rights reserved worldwide Multinational Association of Supportive Care in Cancer TM

Toxicidad cutánea: Rash CTCAE v 4.03

MASCC EGFR Inhibitor Skin Toxicity Tool (MESTT)

Multinational Association of Supportive Care in Cancer TM

Skin Toxicity Scale (last updated July, 2009)

Organizing and Overall Meeting Chair:

Mario E. Lacouture, MD

© 2009 MESTT - MASCC • All rights reserved worldwide Multinational Association of Supportive Care in Cancer TM

http://www.mascc.org/mc/page.do?sitePageId=98483

Toxicidad cutánea: Rash acneiforme Tratamiento

• No consenso.

• Líneas generales:

– loción hidratante siempre!!! para piel seca

– antihistaminico oral para el prurito,

– minociclina o doxiciclina oral a partir de grado 2.

– Grado 3 requiere suspensión temporal y/o reduccion dosis.

– Grado 4 suspension definitiva.

• Uso de corticoides??

TRATAMIENTO inicio 23/8/12 Visitas c/3 meses+TC

6/9/2012 Visita: Gefitinib 250mg/24h (2 semanas)

-PS 0; Buena tolerancia

-Xerosis G1

13/12/2012 Visita: Gefitinib 250mg/24h (3 meses)

-PS 0; Buena tolerancia

-Xerosis y rash G1, paroniquia, pulpitis G1

-TAC: respuesta parcial (nódulos pulmonares)

Caso 1

PREVIO 6/8/12

POST

13/12/12

13/12/2012 Interconsulta dermatología

-Xerosis y rash G1, fisuras en piel dedos manos

-Tratamiento:

Pústulas peróxido benzoilo (Peroxiben ® 5%)noche.

Fisuras en piel dedos manos (pulpitis fisurada)

Clovetasol (Clovate®) 1 aplicación/día en fisuras dedos 7 días.

Caso 1

07/03/2013 Visita oncología: Gefitinib 250mg/24h (6 meses)

-PS 1;Buena tolerancia

-Paroniquias G1

-Dermatología: mejoría lesiones.

• Emolientesxerosis y pulpitis fisurada

• + crioterapia en placas eritema pecho.

Caso 1

Caso 1

Junio 2013 Oncología + dermatología Gefitinib 250mg/24h (8 meses)

-TAC control: enfermedad estable (EE)

-Dermatología:

1)persiste xerosis y pulpitis fisurada leve

2)Placa eritematosa pecho resuelta con crioterapia.

Septiembre 2013 Visita oncología: Gefitinib 250mg/24h (11 meses)

-PS 0

-Dermatología:

pústulas en labio superior Peroxiben 2,5%

placa eritematosa y hiperqueratosis folicular y pústulas

betametasona+gentamicina (Diprogenta ®) + minociclina

(Minocin®) 1 comp/24h

TRATAMIENTO inicio 23/08/2012

Octubre 2013 + dermatología

-Dermatología control tratamiento:

Sin lesiones correcto. Alta dermatología

Enero 2014 Control oncológico con Gefitinib 250 mg (15 meses)

-TAC tórax: enfermedad estable

-Tox cutánea con pústulas en abdomen

-Tratamiento: doxiciclina 100mg.

Abril 2014 Visita : Gefitinib 250mg/24h (18 meses)

-Resolución cutánea con doxiciclina.

TRATAMIENTO inicio 23/08/2012

Septiembre 2014 Gefitinib 250mg/24h (23 meses)

-TAC tórax: enfermedad estable

-No toxicidad.

-Sigue con gefitinib (2 años después…).

Próxima visita noviembre 2014

CASO 2

Pulmón

Mujer de 79 años, viuda, no fumadora.

No alergias conocidas

• Antecedentes

HTA

Adenocarcinoma de recto (intervenida centro externo)

• Motivo consulta:

– Nódulo pulmonar

Caso 2

• Pruebas DIAGNÓSTICAS (septiembre 2010)

– TAC TÓRAX (agosto 2010): Neoplasia primaria pulmonar T3N1MX (sospecha de hígado)

– FibroBroncospcopia (Anatomía patológica): ADENOCARCINOMA CÉLULAS MALIGNAS

– Biopsia hepática: M1 hepáticas

– PET:

• Masa hipermetabólica en el lóbulo superior del pulmón izquierdo indicativa de proceso tumoral, de probable etiología primaria.

• Lesiones nodulares hepáticas moderadamente hipermetabólicas, dos en el segmento II/III y una en el segmento VII.

Caso 2

Pre

TAC TÓRAX (agosto 2010): Neoplasia primaria pulmonar T3N1MX (sospecha de hígado)

• Diagnóstico:

– Adenocarcinoma de pulmón con M1 hepáticas, con neoplasia de recto operada asociada.

– cT3N1M1b (hepáticas)

• Se inicia premedicación con vit B12 y fólico a la espera de resultados de las pruebas moleculares.

Caso 2

El estudio genético de KRAS y EGFR no ha demostrado mutaciones.

• Tratamiento primera línea:

– 09-09-2010 hasta 13-01-2011

• CARBOPLATINO 307mg (5AUC)

+ PEMETREXED 853mg (500mg/m2)

• 6 ciclos

• Complicaciones: astenia g3, disfagia, mucositis post-quimio

– TAC valoración: enfermedad estable

– Abril 2011 Reevaluación con TAC (3 meses post)

Caso 2

• Estudio molecular: – Determinación ALK: POSITIVO

Repetida la determinación de ALK en un bloque diferente de la biopsia pulmonar, siendo el resultado de TRANSLOCACIÓN DE ALK.

Caso 2

PREGUNTA

¿Qué define mejor en referencia a la alteración de ALK?

A) Se trata de una delección del promotor EML4

B) Implica una inhibición constitutiva

C) Se encuentra en el 20% de los NSCLC

D) Fusión EML4-ALK es mutuamente excluyente con mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

PREGUNTA

¿Qué define mejor en referencia a la alteración de ALK?

A) Se trata de una delección del promotor EML4

Translocación EML4-ALK

B) Implica una inhibición constitutiva

Activación quinasa constitutiva

C) Se encuentra en el 20% de los NSCLC

5%

D) Fusión EML4-ALK es mutuamente excluyente con mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Soda et al. Nature 2007; Soda et al. PNAS 2008

El oncogen de fusión EML4-ALK

EML4

ALK Kinase

Basic

EML4-ALK Basic Kinase

Gen de fusión que incluye el dominio TK de ALK

N-terminal

C-terminal

• Mayo 2011: • TAC: enfermedad estable

– Nuevo TAC en agosto

• Junio2011:

– Se repetió la determinación de ALK en un bloque diferente de la biopsia pulmonar, siendo el resultado de TRANSLOCACIÓN DE ALK.

– La paciente no entraría en ensayo PROFILE-1005 por antecedente de otras neoplásias. En caso de progresión de la lesión pulmonar, valorar uso compasivo para Crizotinib.

Caso 2

Crizotinib Clinical Trials

PROFILE 1007: NCT00932893; PROFILE 1005: NCT00932451

Key entry criteria

● Positive for ALK by central laboratory

● 1 prior chemotherapy (platinum-based)

N=318

PROFILE 1007

Crizotinib 250 mg BID (N=250) administered on a continuous

dosing schedule

Key entry criteria

● Positive for ALK by central laboratory

● Progressive disease in Arm B of study A8081007

● >1 prior chemotherapy

PROFILE 1005

R A N D O M I Z E

N=250

Crizotinib 250 mg BID (n=159) administered on a continuous

dosing schedule

Pemetrexed 500 mg/m2 or

docetaxel 75 mg/m2 (n=159) infused on day 1 of a 21-day cycle

Caso 2 seguimiento

• Agosto 2011

– TAC: progresión enfermedad

- Mala tolerancia previa a quimioterapia paciente no quiere.

- No incluible en ensayo con Crizotinib por antecedentes de otras neoplasias. Valoraremos uso compasivo.

• Diferente definición para:

– “Uso compasivo”: medicamentos en investigación al margen de ensayo

– “Fuera de indicación” o “off-label”: medicamentos usados en condiciones diferentes a las autorizadas

• Solicitud telemática para uso compasivo y extranj.

• Disponible en la web de la AEMPS: Gestión de Medicamentos en Situaciones Especiales: https://sinaem4.agemed.es/mse

• Los “off-label” no requieren autorización de la AEMPS

Gestión de medicamentos situaciones especiales D1015/2009

Caso 2

Medicamentos en investigación = uso compasivo = acceso expandido

– No comercializados, fines terapéuticos y al margen de ensayo

– Conformidad previa del promotor del ensayo clínico o el

solicitante de la autorización de comercialización.

– Previo visto bueno de la Dirección de centro

– Informe médico: justificación, por qué no hay alternativas, por

qué no se incluye en ensayo.

– Consentimiento informado en historia clínica, no en solicitud

Gestión de medicamentos en situaciones especiales RD 1015/2009

Caso 2

Pre

Pre

Post

Post

24/11/2011 INICIO CRIZOTINIB

Enero 2012 TAC control 3 meses: respuesta parcial

Reducción de tamaño de dos focos metastásicos hepáticos conocido,

de uno foco pulmonar y relativa estabilidad de otro foco pulmonar.

Caso 2

Caso 2

• Diciembre 2011 (CRIZOTINIB 1 mes)

– Diarreas G1 fortasec

• Abril 2012 (CRIZOTINIB 6 meses)

– TAC: enfermedad estable

– Lesión párpado: 5 días sin crizotinib

– Se insiste adherencia y cualquier problema consulta previa a hospital

• Junio 2012 (CRIZOTINIB 8 meses) – Edemas G2 furosemida

• Julio 2012 (CRIZOTINIB 9 meses) TAC: EE

• Octubre 2012 (CRIZOTINIB 12 meses) TAC: EE

• Octubre 2013: (CRIZOTINIB 24 meses)

– TAC: progresión

CASO 3

Renal

Varón de 75 años - No alergias - Ex-fumador 1paq/día desde hace 20 años - Autónomo, sigue trabajando en su propio bar.

Antecedentes patológicos: -Tuberculosis en la juventud -Hernia hiato -Aneurisma aorta abdominal 3,6cm conocido desde 2012 y estable -ACxFA paroxística en abril 2012 -Cardiopatía isquémica asintomática 1992. ECG abril 2013: acinesia inferior con aneurisma infero-basal, dilatación ventricular izquierda. FEVI 35%. Ritmo sinusal. Clase funcional NYHA I. No episodios de angor. - Dislipemia - IRC con creatininas 1,4-1,5mg/ml

Medicación habitual: enalapril 5mg/día, simvastatina 10mg/día, bisoprolol 10mg/día, omeprazol 20mg/día.

Caso 3

Primer síntoma -Abril 2012: episodio de lipotimia asociada a ACxFA paroxística. Como parte del estudio diagnostico se realiza ecografía abdominal que muestra masa renal derecha. -Mayo 2012: IQ nefrectomía derecha laparoscópica. AP: carcinoma renal células claras 40x40x23mm, infiltración de grasa en seno renal y vena renal, Fuhrman 3, pT3b, margen de resección vena renal afecto por tumor.

Caso 3

-Noviembre 2013 • Paciente asintomático. PS 0. • TC control: nódulos pulmonares bilaterales múltiples, el

mayor de 14mm, adenopatía hiliar derecha 12mm y subcarinal 18mm.

• Ecocardiograma: FEVI 38%. • ECG: ritmo sinusal

Valoración: Recidiva pulmonar y ganglionar de carcinoma renal células claras tras ILE 18m en paciente con FEVI disminuida.

Caso 3

TC noviembre 2013

Caso 3

Diciembre 2013: Inicia pazopanib dosis 800mg/día

Caso 3

http://interacitoral.sefh.es/interacciones

Diciembre 2013: Inicia pazopanib dosis 800mg/día Cambio de simvastatina a pravastatina. Semana 3: Tox: diarrea g1 autolimitada. Febrero 14: pazopanib dosis 800mg/día (3 meses) TC valoración de respuesta 3 mesos: tamaño de nódulos pulmonares, adenopatía hiliar derecha 12mm (sin cambios) y subcarinal 15mm (previo 18mm). FEVI: 36% Valoración: enfermedad estable. Excelente tolerancia.

Caso 3

•Marzo’14:

Paciente acude a farmacia cuando le toca pero al

reinterrogarle “le sobran muchas pastillas”. Se comenta

con doctora y nos dice que el paciente le dice: “No me dé

más recetas, doctora, que todavía me quedan muchas

pastillas…”

Dosis real desde el inicio 400mg/día

Opciones: ¿subir dosis o mantener dosis?

Mantenimiento dosis.

•Junio’14: 6 meses de tratamiento con pazopanib 400mg/día

Excelente tolerancia, no toxicidad,.

FEVI control: 39%

TC valoración: respuesta completa nódulos pulmonares, no adenopatias

patológicas.

Caso 3

TC noviembre 2013

TC junio 2014

Caso 3

Octubre 2014: 9 meses de tratamiento con pazopanib 400mg/día

Excelente tolerancia, no toxicidad, buena calidad de vida

PS 0!!

TC valoración de respuesta: respuesta completa nódulos

pulmonares, no adenopatías patológicas

Caso 3

CASO 4

SNC

Caso 4

Hombre de 66 años.

Sin alergias medicamentosas conocidas.

• Antecedentes patológicos

– Dislipemia

– HTA enalapril

• Síntomas:

– Crisis comicial y parestesias en extremidades inferiores.

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS (RMN)

– RMN (MAYO 2012): tumoración en zona temporal izquierda.

Caso 4

Intervención quirúrgica

– Craneotomía : resección subtotal de la tumoración.

• Diagnostico de glioblastoma multiforme temporal izquierdo (grado IV según la OMS)

• Diagnóstico molecular

– Metilación del promotor de la enzima O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT)

– Ausencia de mutación de la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH-1).

PREGUNTA

¿Qué implicaciones tiene la metilación de MGMT y la ausencia de mutación IDH-1 en glioblastomas?

A) La metilación de MGMT se ha relacionado con una adecuada respuesta a temozolomida.

B) La metilación de MGMT no es relevante y la ausencia de mutación IDH-1 es indicador de buen pronótico.

C) La ausencia de mutación de IDH-1, una menor supervivencia global comparado con los mutados.

D) A y C son correctas

PREGUNTA

¿Qué implicaciones tiene la metilación de MGMT y la ausencia de mutación IDH-1 en glioblastomas?

A) La metilación de MGMT se ha relacionado con una adecuada respuesta a temozolomida.

B) La metilación de MGMT no es relevante y la ausencia de mutación IDH-1 es indicador de buen pronótico.

C) La ausencia de mutación de IDH-1, una menor supervivencia global comparado con los mutados.

D)A y C son correctas

Metilación MGMT

IDH-1 MUTATION

2-hydroxyglutarate (2HG)

Nature Medicine

17,

291–293

(2011)

doi:10.1038/nm0311-291

TRATAMIENTO: Regimen Stupp quimio-radioterapia

Caso 1

Stupp R, et al. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma. N Engl J Med. 2005; 352(10): 987-96.

TRATAMIENTO

Regimen Stupp quimio-radioterapia

Caso 1

-Temozolomida 140mg/día

-Buena tolerancia

-Profilaxis antiemetica

efectiva (ondansetron).

TRATAMIENTO

Regimen Stupp quimio-radioterapia

Caso 1

-TMZ 280mg/5días c/28 días -Mala tolerancia (inadecuada profilaxis). -Dificultad tragar cápsulas.

TRATAMIENTO Visitas c/3 meses+TC

Octubre 2012 Dificultad en tragar las cápsulas.

Consultó a farmacia se recomendó utilizar agua

gelificada para facilitar su deglución.

Tras 3 ciclos Visita: TMZ 280mg

-Complicaciones: deterioro neurológico

-Bradipsiquia y ataxia en la marcha

-RMN: progresión

-”Paciente mastica las cápsulas de temodal”

-STOP TEMODAL control sintomático paliativos

Caso 4 -TMZ 280mg/5días c/28 días -Mala tolerancia (inadecuada profilaxis). -Dificultad tragar cápsulas.

Diceimbre 2012 Visita oncología

-Complicaciones: deterioro neurológico

-Desorientación, incontinencia urinaria y ataxia en la marcha

-RMN: progresión tumoral

-Comité neuro-oncología: tratar paciente.

Tratamiento de elección TEMODAL pero…”paciente mastica las cápsulas de temodal”

Caso 1

Jarabe de temozolomida

Trissel et al.Temozolomide stability in extemporaneously Compounded Oral Suspensions.Int JPharm Compd.2006;10(5):396-9 Lam MS. Extemporaneous compounding of oral liquid dosage formulations and alternative drug delivery methods for anticancer drugs. Pharmacotherapy. 2011 Feb;31(2):164-92.

Caso 4

Mayo 2013 Oncología TMZ jarabe 280mg/28 d

(inicio)

JARABE TEMOZOLOMIDA 10MG/ML

Septiembre 2013 Visita oncología.

-Correcta tolerancia

Octubre 2013 Visita oncología.

-Mejoría memoria

-Cefalea controlada con paracetamol

TAC control: enfermedad estable (EE)

Caso 4

Julio 2014 Visita oncología.

-Excelente tolerancia

TAC control (ciclos 6,9,12,15): enfermedad estable (EE)

Conclusiones

Efectos adversos y

manejo

Interacciones (alimentos y fármacos)

Facilitar acceso a la

medicación

Adherencia

EQUIPO INTERDISCIPLINAR

Pacientes

Oncología

Enfermería

Farmacia Administración pública

• El paciente

Agradecimientos

Servicio Oncología

En especial a Álvaro Taus y Marta Guix