antivirales
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Universidad de CaraboboFacultad de Odontología
Farmacología
SERES SUBCELULARES, COMPOSICIÓN SENCILLA, NO SE REPRODUCEN SE REPLICAN.
Es una entidad biológica que para replicarse necesita de una célula huésped
PARÁSITOS INTRACELULARES OBLIGADOS
LA UNION DE LA CÁPSIDE
CON EL NUCLEO, GENERA
LA NUCLEOCÁPSIDE
Ninguno de los virus posee organelos
Enzimas
Genoma
Capsómeros
Cápside
Envoltura
Peplos o Peplómeros
1.- SIMETRIA
2.- ENVOLTURA
3.- GENOMA
4.- TROPISMO
Envueltos o Desnudos
Una vez que infectan a una célula, pueden actuar de dos maneras:
•Reproduciéndose en el interior de la célula infectada, utilizando todo el material y la maquinaria de la célula hospedera y produciendo la lisis celular.
•Uniéndose al material genético de la célula en la que se aloja, produciéndose cambios genéticos en ella.
RNAm
RNA - transcriptasa viral
Gemación, exocitosis y Lisis
Adsorción
(electrolitos,receptores,específicos)
Penetración
Pérdida de la Capside o eclipse
Biosíntesis
Transcripción temprana
Traducción temprana
Síntesis ácido nucleico viral
Transcripción tardía
Traducción tardía
Síntesis de proteínas estructurales
Traducción temprana
Síntesis ácido nucleicos
viral
Traducción tardía
Síntesis de proteínas
estructuralesEnsamblaje
Liberación
RNA polimerasaCELULAR
ADN polimerasa
DirectaViropexis(Endocitosis o Pinocitosis)Fusión
Inhibir o eliminar la actividad de un virus teniendo mínimos efectos sobre el
hospedero.
Índice terapéutico bajo o toxicidad importante para el ser humano
Los antivirales inhiben pasos específicos de la replicación, por tanto:
•No son efectivos frente a virus latente
•Tienen un espectro restringido
•Son virostáticos
•Interferir el acoplamiento del virus a la membrana de la célula y su entrada al interior.
•Bloquear la descapsidación
•Inhibir la síntesis de ácido nucleico
•Bloquear el ensamblaje y liberación viral.
Herpesvirus, Virus del papiloma, virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la
influenza A y B (gripe)
Desarrollo de mutaciones de los nucleótidos
Pueden desarrollar resistencia cruzadas las cepas que son muy resistentes
Clasificación antivíricos no VIH
Análogos de los nucleótidos:antiherpesvirusAciclovirValaciclovirFamciclovirPenciclovirGanciclovirValganciclovir CidofovirIdoxuridinaTrifluridinasorivudina
Amplio espectro ribavirina
Análogos de los pirofosfatos: foscarnet
Aminas triciclicas adamantanos: amantadina II influenza A rimantadina
InterferonesAlfa 2ª, 2b y n3Betagamma
Análogos de AC sialico(antineuraminidasa)
Zanamiviroseltamivir
Inmunoglobulinas : palivizumab
Análogos de los nucleosidosantiherpesvirus
El primer antiviral exitoso, el aciclovir, es un análogo a los nucleósidos y es efectivo contra el herpesvirus. La primera sustancia antiviral en ser aprobada para tratar el VIH, la zidovudina (AZT), es también un nucleósido análogo
Modo de acción son virostaticos
Actividad antivírica
El Aciclovir es un nucleósido sintético análogo de las purinas, con actividad inhibitoria in vivo e in vitro contra los virus humanos del herpes simple, incluyendo el virus herpes simple (VHS) tipos 1 Y 2, el virus de la varicela zoster (VZV), el virus Epstein Barr (VEB) y citomegalovirus (CMV). En cultivos celulares, Aciclovir tiene gran actividad antiviral en contra del VHS-1 seguido (en orden decreciente de potencia) del VHS-2, VZV, VEB y CMV
Mecanismo de acción
Inhiben la síntesis de ADN
Fosforilacion por timidina quinasa
Sisntesis de aciclo GMP ( forma inactiva) aciclo-GDP y aciclo-GTP (forma activa)
Esta aciclo-GTP inhibe la DNA polimerasa viral y compite con la GTP por incorporarseAl DNA viral en crecimiento, una vez que se incorpora actúa como finalizador de cadena
farmacocinéticaSe administra en forma de pro droga
Vía de administración
Absorción:
10 veces mayor
15% Distribución amplia en tejidos y líquidos orgánicos
atraviesan
Metabolismo
excreción
60 a 80%Filtración glomerular y secreción tubular
2%
VM pacientes con función normal 3 a 4 hPacientes con insuficiencia renal 20hAjuste de dosis en pacientes con I.R en base a la depuración de creatina
Mecanismo de resistencia
•Mutación que genera una cepa deficiente en timidin cinasa•Mutación que genera una timidin cinasa que no reconozca al aciclovir•Mutación que altere la sensibilidad de la ADN polimerasa viral al aciclo-GTP
RESISTENCIA ValaciclovirFamciclovirganciclovir
FoscarnetCidofovirtrifluridina
Interacciones farmacéutica
probenecid aciclovir
Aclara miento renal de fármacos secretados por secreción tubular
Penicilina cefalosporina
aciclovir
Reacciones adversas
Administración tópica oftálmica
Crema de aciclovir
Vía oral
Vía I.V
Indicaciones terapéuticasHerpes Simple.- En la piel y membranas mucosas, tanto en la infección inicial como recurrente. Como profilaxis de las infecciones del herpes simple en pacientes inmunocomprometidos.Herpes Genital.
Vía de administración y dosis: Herpes SimpleAdultos: 200 mg, 5 veces al día (cada 4 horas) continuando el tratamiento durante 5 días o más si es necesarioSupresión de Herpes Simple
Adultos: En pacientes inmunocompetentes 200 mg 4 veces al día (cada 6 horas) pudiendo manejarse 400 mg 2 veces al día (cada 12 horas).
Varicela y Herpes ZosterAdultos: 800 mg cada 4 horas por 10 días.
Infecciones por Herpes Genital: 200 mg cada 4 horas por 10 días
En infecciones recurrentes 200 mg cada 4 horas por 5 días.
en infecciones recurrentes como terapia supresiva 400 mg 2 veces al día ó 200 mg 5 veces al día
Encefalitis herpéticas en niños y adultos dosis 5 a 10 mg/kg/ 8h por I.V durante 10 días
En inmunosuprimidos y neonatos 14 / 21dias
Gingivoestomatitis hepática neonatal
Leucoplasias vellosas oral x VEB en pacientes con VIH +
herpes zoster y herpes genital.Se ha demostrado que su uso disminuye el dolor y la frecuencia de neuralgia pos herpética.Composición: Valaciclovir 500mg.Dosificación: Herpes zoster: 1,000 mg de valaciclovir administrado tres veces al día durante siete días. Herpes genital: 500 mg de valaciclovir administrado dos veces al día durante cinco días.
El penciclovir se usa para tratar el herpes labial causado por el virus del herpes simple en los labios y en la cara de pacientes adultos. El penciclovir no cura las infecciones provocadas por el herpes pero si reduce el dolor y la comezón si se aplica al aparecer los primeros síntomas.
AJUSTE DE DOSIS EN INSUFICIENCIA RENAL
El penciclovir viene en forma de crema. Se usa generalmente en forma externa cada 2 horas durante 4 días mientras usted está despierto
250-500MG/12H 10 DIAS X v.o
Herpes zorter 500mg/8h x 7 días
El ganciclovir es un antiviral utilizado para el tratamiento de las infecciones causadas por citomegalovirus, especialmente para las retinitis causadas por este tipo de virus en pacientes inmunodeprimidos como los enfermos de VIH/SIDA y las neumonías causadas por estos virus en pacientes que han recibido un trasplante
Mecanismo de acción
Es un análogo del nucleótido 2’ desoxiguanosina, la cual funciona como un inhibidor competitivo con la dexosiguanosin trifosfato (dGTP) utilizada por la ADN polimerasa de los virus para su replicación, evitando dicho proceso.Para ser activo debe ser fosforilado por enzimas virales y celulares hasta su forma activa ganciclovir trifosfato
Su vía de administración es por únicamente por vía intravenosa, por lo cual se han investigado nuevos antivirales con absorción y vía de administración más sencillas como el valganciclovir
Distribución amplia en riñones humor acuoso pulmones corazón testiculos LCR hígado
Atraviesan la barrera placentaria
Excreción renal filtración glomerular y secreción tubular
Se elimina por la leche materna
Mutacion del gen UC97 baja la fosforilacion intracelular del ganciclovir
Mutación en gen pol alteración funcional del ADN
Reacciones adversasMás comunes -- Fiebre o dolor de garganta; sangrado o moretones inusuales
Menos comunes -- Cambios de humor u otros cambios mentales; nerviosismo; salpullido; temblores; cansancio o debilidad inusual
Hemorragias vítreas, desprendimiento de retina formación de cataras por Administración I.V
FARMACOS MIELOTOXICOS aparición mas elevada de toxicidad medular asociada a ganciclovir
Fármacos que inhiben la secreción tubular bajan el aclara miento renal del ganciclovir
Asociado con antibióticos puede causas convulsiones
Indicaciones terapéuticasTratamiento profiláctico y anticipado de la infección por citomegalovirus en pacientes tr
asplantados renales mediante valganciclovir oral.
Gastrointestinal afectación with cytomegalovirus in en immunocompetent patient.Ductopenia asociada a hepatitis por citomegalovirus en un paciente portador trasplante cardiaco.
Retinitis por citomegalovirus tras terapia antirretroviral altamente activa
Colitis por citomegalovirus asociada a insuficiencia renal crónica tratada con hemodiálisis.
Vidarabina
Es un análogo nucleósido de la adenosina. Posee actividad antiviral in vitro frente a VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB, virus vaccinia y viruela, rabdovirus y virus de la hepatitis
B. Su actividad frente al CMV es muy variable. Tiene que ser fosforilada intracelularmente a partir de enzimas celulares hasta su forma activa, el trifosfato de vidarabina, el cual inhibiría de forma competitiva la ADN-
polimerasa viral. Su absorción es mínima. Tras infusión IV, la vidarabina es rápidamente desaminada por la adenosín-desaminasa. Este compuesto tiene una vida media de 3,5 horas y se distribuye ampliamente por los tejidos, alcanzando
niveles en hígado, bazo y riñón que duplican los plasmáticos. En LCR, las concentraciones son del 35 % de las plasmáticas, aunque en lactantes pueden
alcanzar el 90 %.
TrifluridinaTrifluridina
Es un derivado halogenado de la desoxiuridina. Ha mostrado actividad in vitro frente a Herpesvirus, incluyendo el CMV, virus vaccinia y algunos adenovirus, si
bien clínicamente sólo es eficaz frente al VHS.En la célula hospedadora es fosforilada e incorporada al ADN viral; también se
incorpora al ADN celular. Su falta de selectividad explicaría su gran toxicidad cuando se administra parenteralmente. Tiene una semivida de eliminación muy
corta (18-20 min) que obliga a una frecuente administración. La absorción corneal es buena y localmente alcanza concentraciones elevadas con escasa toxicidad sistémica. La toxicidad medular es tan importante (al inhibir la síntesis de ADN,
inhibe las células con capacidad replicativa) que imposibilita su empleo parenteral.
Idoxuridina
Es también un análogo halogenado de la timidina, activo frente a la mayor parte de Herpesvirus y Poxvirus. Aunque fue el primer agente antiviral aprobado para uso clínico, es uno de los fármacos con menor índice terapéutico (< 2) lo que,
unido a su inaceptable toxicidad y a la desventaja respecto a la trifluridina (menos soluble, menos eficaz y más tóxica), ha relegado su uso. Su mecanismo
de acción es similar a la trifluridina. La administración parenteral es excesivamente tóxica para la médula e hígado. Se emplea sólo tópicamente en solución oftálmica al 0,1 % o al 2-40 % en piel. Como efectos adversos se han descrito conjuntivitis, edema palpebral, dolor, fotofobia, oclusión del conducto
lacrimal y lesión corneal en uso prolongado.
Analogos de los Pirofosfatos: Analogos de los Pirofosfatos: FoscarnetFoscarnet
Es un antiviral de amplio espectro tanto para virus del ADN como del ARN. Tiene actividad frente a los virus herpéticos (VHS-1, VHS-2, VVZ, CMV, VEB, VHH-6),
VIH-1, VIH-2, otros retrovirus, virus de la hepatitis B y virus de la influenza. Además es activo frente a CMV resistentes al ganciclovir y frente a VHS resistentes al
aciclovir. No requiere fosforilación intracelular por enzimas virales o celulares para ser activo. El foscarnet se uniría a un punto de la ADN-polimerasa cercano al
de los pirofosfatos, impidiendo la elongación del ADN. Bloquea la ADN-polimerasa viral de forma no competitiva e inhibe la pérdida de pirofosfato a
partir de los desoxinucleósidos-trifosfato. Únicamente se administra por vía parenteral. Se distribuye ampliamente por el organismo; a dosis de 120-240
mg/kg/8 horas. En LCR se alcanzan niveles del 50-80 % respecto a los plasmáticos, suficientes para inhibir el CMV. Aproximadamente, del 10 al 30 % del foscarnet se deposita en la matriz del hueso, donde alcanza niveles superiores a los del plasma
con una eliminación lenta. El foscarnet no se metaboliza y se elimina de forma activa casi exclusiva por orina.
Antivirales en Prueba: CidofovirAntivirales en Prueba: Cidofovir
Es un análogo nucleótido monofosfato de la citosina con actividad frente a VHS-1, VHS-2, VVZ, CMV (incluyendo cepas resistentes al ganciclovir y foscarnet), VEB
y papilomavirus humanos. De los fármacos investigados es el que parece que dispone, in vitro, del mejor
índice terapéutico frente al CMV, siendo cien veces más potente y cien veces más selectivo que el foscarnet. El cidofovir se convierte en su forma activa, el cidofovir
bifosfato, independientemente de la infección viral.Actúa como inhibidor competitivo de la ADN-polimerasa, también puede
actuar como finalizador de cadena o como desestabilizador del ADN viral una vez incorporado. La larga vida del cidofovir difosfato (17-30 horas) permite su
administración semanal. Se elimina inalterado por orina (80 %). Su principal efecto adverso es la nefrotoxicidad, y en la actualidad se está ensayando su
administración por via parenteral y corneal
InterferonesInterferones
Forman un grupo de proteínas funcionalmente relacionadas, específicas de especie, sintetizadas
en células eucariotas en respuesta a una gran variedad de estímulos.
TiposTipos
Interferón :Denominado también interferón leucocitario o linfoblastoide, es producido por diversas células entre las que destacan los monocitos/macrófagos, linfocitos nulos y linfocitos B, en respuesta a virus y otros estímulos antigénicos. Se comercializan los subtipos -2ª, -2b -n3
Interferón : También llamado interferón fibroblástico, es el producto de un solo gen en el cromosoma 9. Sus principales fuentes son los fibroblastos y las células epiteliales, y es generado por dobles cadenas de ARN, polirribonucleótidos y virus.
Interferón : Denominado interferón inmune, su principal fuente es el linfocito T. Producto de un gen en el cromosoma 12, tiene 143 aminoácidos
Mecanismo de AcciónMecanismo de Acción
• Actúan provocando en la célula hospedadora la elaboración de proteínas con actividad antiviral con lo que, de forma indirecta, inhiben la replicación viral.
• Tras la unión a sus receptores específicos en la superficie celular, causan la síntesis intracelular de enzimas como la 2-5-oligoadenilsintetasa
• El interferón también es capaz de activar una proteín-cinasa que fosforila la subunidad a del factor 2 de iniciación de síntesis proteica, con lo que bloquea la traducción del ARN mensajero y, por lo tanto, detiene también así la síntesis de proteínas virales y celulares.
Características farmacocinéticasCaracterísticas farmacocinéticas
• Interferon : Estos interferones no tienen biodisponibilidad oral y se administran fundamentalmente por vía IM o SC. Alcanzan su máxima concentración en 4-8 horas, retornando a sus niveles basales a las 18-36 horas. Se eliminan esencialmente por vía renal y, en menor medida, por excreción biliar y metabolismo hepático. Tienen una semivida plasmática corta, que oscila entre 2,5 y 5 horas según la vía de administración, pero, y esto es importante, sus efectos antivirales persisten durante varios días. Atraviesan mal la barrera placentaria y alcanzan niveles bajos en el LCR.
• Interferón : se absorbe menos que el a por vía IM y suele administrarse IV.
Reacciones adversas Reacciones adversas • Depende de la dosis, se caracteriza por un “sindrome gripal” de 2 a 6h
luego de la administración.
• Otras reacciones incluyen: alteraciones gastrointestinales, neurológicas, hipertrigliceridemia, caída del cabello, alteraciones hematologicas, etc.
Familia de los Retrovirus, subfamilia de los Lentovirus.
v Es esférico, dotado de una envoltura y con una cápside proteica
Su genoma en una cadena de ARN monocatenario que debe copiarse provisionalmente a ADN para poder multiplicarse.
El proceso de conversión de ARN en ADN es una característica principal de los retrovirus y se lleva a cabo mediante acciones enzimáticas de transcriptasa inversa.
Como todos los retrovirus, el genoma del VIH está compuesto por tres genes mayores o principales conocidos como:
gag, pol y env
Recetores CD4, CCR5 O CXCR4Proteínas Env: GP120 y GP41
ADN provirico
Accion de la Proteasa
ARN mensajero
Son fármacos que actúan en sitios específicos inhibiendo la multiplicación o reproducción del virus.
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa
Inhibidores de las Proteasas
Otros inhibidores en desarrollo
Analogos Nucleosidos
Analogos no Nucleosidos
•Inhibidores de la integrasa viral•De la entrada al interior de la celula•De la ribonucleotido-reductasa•Agentes con accion de base inmunologica
Modo de Acción: Viroestáticos
Mecanismo de Acción: Bloquean la actividad de de la TI
Compiten por la imcorporacion al ADN viral Actuan como finalizadores de cadena
Resistencia: Asociada a mutaciones en el gen pol. Puede conferir resistencia individual o cruzada
Didanosina-Zalcitabina
Inhiben la Transcriptasa Inversa, actuando como falsos Nucleótidos.Impiden la Infección de nuevas células.
FarmacocinéticaAceptable Biodisponibilidad Oral.Escasa penetración en LCR (excepto AZT).Eliminación RenalRápido desarrollo de Resistencias Virales
Reacciones AdversasToxicidadMielotóxicos (AZT). Anemia, Trombopenia.Neurotóxicos y Pancreatotóxicos (DDI, DDC).Meurotóxicos y Mielotóxicos (D4T).
1. ZIDOVUDINA(AZT)2. DIDANOSINA(ddl)3. ADEFOVIR4. CARBOVIR5. ESTAVUDINA(d4t)6. LAMIVUDINA(3tc)7. ZALCITABINA(ddc)8. ABACABIR
Modo de Acción: Viroestáticos
Mecanismo de Acción: Bloquean la actividad de de la TI
Se unen directamente y no competitiva a la TICausan cambios conformacionales
Resistencia:
Desarrollo rapido de resistencia frente a Mono terapias, regimen terapeutico iandecuado
Mutacion: Resistencia individual o cruzadaMenor unión de la transcriptasa inversa a estos antirretrovirales.Mayor eliminación del AN de la cadena de ADN
1. NERVIRAPINA2. DELAVIRDINA3. EFAVIRENZ
Estructura química No Nucleotídica.Inhiben la Transcriptasa Inversa.
FarmacocineticaNo necesitan ser fosforilados.Espectro más reducido que los Nucleósidos.No son activos frente al VIH tipo 2.Menor eficacia frente al VIH-1 Tipo 0.Rápido desarrollo de Resistencias Virales.
Reacciones AdversasToxicidad:Delavirdina: Reacciones exantemáticas.Efavirenz: Erupciones cutáneas, alt. SNC, alt. Hepáticas.
Modo de Acción: Viroestáticos
Mecanismo de Acción: Actua inhibiendo la enzima proteasa VIH-1
Impide la division de las proteinas gag- polActua sobre linfocitos CD4 y monocitos- macrofagos
1. Saquinavir (SQV)2. Ritonavir (RTV)3. Indinavir (IDV)4. Nelfinavir (NFF)
Resistencia:Estan asociada a mutaciones en los genes de la enzima proteasa
Mutacion en codon L90M-------------- SaquinavirMutacion en codon M461 y V82AP-------------- Ritonavir IndinavirResistencia cruzada
TARGARitonavir-saquinavirRitonavir-indinavirIndinavir- nelfinavirRitonavir-nelfinavirNelfinavir-saquinavir
Lipodistrofia (cambios metabólicos y de distribución de grasa corporal) Hepatotoxicidad Hiperglicemia Dislipidemia Incremento de sangrado en pacientes con hemofilia Osteopenia u osteoporosisAlteraciones gastrointestinales (nausea, vómitos y diarrea)
EFECTOS ADVERSOS
