fisiopatologia shock septico
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FISIOPATOLOGIA
BASES MOLECULARES Y PATOGENICAS
• 1970 Lewis Thomas: Sepsis es más una incontrolada respuesta defensiva del huésped, que un efecto directo de los microorganismos.
• Involucra mediadores celulares y productos celulares.
Hochkiss R. Karl I. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. NEJOM. 2003. 348 (2): 138 – 150.
• El sistema inmune innato es la primera línea
de defensa contra la infección, y es activado
cuando un patógeno cruza las barreras de
defensa naturales del huésped (elementos
solubles [vía alterna complemento, proteínas
fase aguda, IG, citoquinas] y elementos
celulares)Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93
• Presentación de Ag y producción de citoquinas
• Vasodilatación
• Fuga capilar
• Alteraciones de la coagulación
• Insuficiencia adrenal relativa
PRESENTACION AG Y CITOQUINAS
• Lipopolisacaridos (LPS) liberados por Gram
negativas, son transportadas por proteínas de unión
a Lipopolisacaridos (LBP).
• Receptores celulares del complejo LBP-LPS es CD-14
(monocitos y macrófagos)
• Complejo CD-14 - LPS, libera LBP que se une a TLR-4
Lovesio C. Medicina Intensiva. 5ta Edición. Buenos Aires. Ed. El Ateneo. 2001. 1163 -1181 p.p.
• Proteína secretada MD-2, relacionada a TLR-4,
la que ha demostrado uniones directas a LPS
independientes de CD-14 o LPS-LPB, esto
siguiere un rol especifico en reconocimiento
de LPS que contribuye a la modulación de la
respuesta proinflamatoria de las células
efectoras.Lovesio C. Medicina Intensiva. 5ta Edición. Buenos Aires. Ed. El Ateneo. 2001. 1163 -1181 p.p.
Dougnac A. Sepsis y Shock Séptico. Apuntes de Medicina Intensiva, Programada de Medicina Intensiva Facultad deMedicina. Pontificia Universidad Católica de Chile, 2012. http: www.med.puc.cl/publ/MedicinaIntensiva/Sepsis.html
• Gram positivos , pueden causar sepsis por 2 mecanismos:1. Exotoxinas que se unen a MHC II de células
presentadoras de Ag, y receptores Vβ de receptores células T, que a su vez activan numerosas células T, y producen cantidades masivas de citoquinas pro inflamatorias (enterotoxinas estafilocócicas)
Smithies, M. Weaver, C. Role of the tissue factor phway in the pathogenesis and management of multiple organ Faillure. Bllod Coagulation and Fibinolysis. 2004. Vol 15. Supl 1: S 11 – S20.
2. mediante TLR-2 (bacterias Gram positivas,
peptidoglicano, lipoproteínas, ac lipoteicoico).
TLR-5 receptor para flagelina bacteriana.
TLR-9 requerido para activación celular por ADN
bacteriano (permite distinción de ADN humano).
Smithies, M. Weaver, C. Role of the tissue factor phway in the pathogenesis and management of multiple organ Faillure. Bllod Coagulation and Fibinolysis. 2004. Vol 15. Supl 1: S 11 – S20.
• TLR se une a estructuras bacterianas , activa vías de
señalización intracelular, que finalmente activan
factores de transcripción (NF-kB, AP 1, fos y Jun)
• NF-kB familia de proteínas que regulan la transcripción
de citoquinas, quemoquinas, moléculas de adhesión, y
genes productores de enzimas involucradas en SIRS
Sherwood, E. Current Concepts of Inflamatory Response. The American Society of Anesthesiologist.2002. 30 (14): 168 -185.
Pinsky, M. Septic Shock. Emedicine. 2011. http: www.emedicine.medscape.com/article/168402-oYerYieZ#shoZall
Pinsky, M. Septic Shock. Emedicine. 2011. http: www.emedicine.medscape.com/article/168402-oYerYieZ#shoZall
CITOQUINAS
• TNF es la citoquina responsable del inicio del shock séptico
– TNF alfa (caquetina) macrófagos
– TNF beta (linfotoxina) linfocitos T
• Actúa sobre 2 tipos de receptores de alta afinidad, presentes
en la mayoría de las células mediando respuesta
inflamatoria, fiebre, liberación de vasodilatadores,
disminución contractilidad, sdme perdida capilar, apoptosis.Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93
• Se conoce de polimorfismo en ADN en los
genes de respuesta temprana (receptores
TNF, IL-1, etc) que podrían contribuir al
aumento del riesgo para desarrollar sepsis.
• TNF alfa es inductor de la liberación de otras
citoquinas (IL 1, 2, 6).
Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93
• IL – 1 efectos similares a TNF alfa, y potencia
los efectos de TNF, además de tener una
respuesta de tipo bifásico.
Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93
NEJM 1999;340:207-214
• IL – 10 “citoquina desactivadora de los
monocitos”, se encuentra elevada en al
plasma de los pctes con shock séptico , ha sido
implicada en la inhibición de la síntesis de
citoquinas pro inflamatorias, producción de
NO, fenómeno de tolerancia a endotoxinas.
Fumeaux, T. Pugin, J. Role of interleukin-10 in the Intracellular Sequestration of Human LeukocyteAntigen-DR in Monocytes during Septic Shock. Am J Respir Crit Care Med. 2002. Vol 166: 1475 – 1482.
• Efectos mediadores mas importantes de la citoquinas
son los que derivan en la reducción del volumen efectivo
circulante y vasodilatación .
• Otros componentes ( resistencia a la insulina, cascada de
coagulación-lisis, productos de acido araquidonico) que
participan en generación de fiebre, taquicardia,
anormalidades ventilación perfusión, trastornos
coagulación y acidosis. Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93
• Estafilococo, luego de fagocitosis por células
endoteliales, ocurre expresión de Fc, VCAM,
ICAM , con liberación de IL-1, 6 y 8.
• Migración de leucocitos de circulación
periférica , con adherencia a células
endoteliales , y migración a través del
endotelioLowy, F. Staphylococcus Auereus Infections. NEJOM. 1998. 340 (3): 207 – 214.
Dougnac A. Sepsis y Shock Séptico. Apuntes de Medicina Intensiva, Programada de Medicina Intensiva Facultad deMedicina. Pontificia Universidad Católica de Chile, 2012. http: www.med.puc.cl/publ/MedicinaIntensiva/Sepsis.html
• Fenomeno de rolling mediado por selectinas
(ELAM 1, L ECAM, GMP 140)
• Adhesion celular , mediado por IGSF (VCAM 1)
• Y migracion celular, mediado por integrinas
(CD11 y CD 18)Dougnac A. Sepsis y Shock Séptico. Apuntes de Medicina Intensiva, Programada de Medicina Intensiva Facultad deMedicina. Pontificia Universidad Católica de Chile, 2012. http: www.med.puc.cl/publ/MedicinaIntensiva/Sepsis.html
Dougnac A. Sepsis y Shock Séptico. Apuntes de Medicina Intensiva, Programada de Medicina Intensiva Facultad deMedicina. Pontificia Universidad Católica de Chile, 2012. http: www.med.puc.cl/publ/MedicinaIntensiva/Sepsis.html
• Destrucción de patógenos por Leucocitos:
– Producción de intermediarios reactivos del oxigeno
– Proteínas microbicidas (que no solo destruyen a
patógeno, además efectos en tejido del huésped)
• Efectos tóxicos: oxidación de grupos tiol de
proteínas, que determina perdida de funciones
enzimáticas, transporte de membrana y
contractilidad. Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93
• Estreptococo: proteína M se libera desde su superficie, y forma complejos con fibrinógeno (se ligan a receptores de superficie de PMN activándolos).
• PMNa se unen al endotelio, y degranulan (enzimas hidrolíticas y estallido respiratorio.
• Daño endotelial y fuga vascular (CID, hipotensión y daño de órganos)
Brown, E. The molecular Basis of Streptococcal Toxic Shock Syndrome.NEJOM. 2004. 350 (20): 2093 - 2094
• Presentación de Ag y producción de citoquinas
• Vasodilatación
• Fuga capilar
• Alteraciones de la coagulación
• Insuficiencia adrenal relativa
• Tres mecanismos implicados en el shock por
vasodilatación:
1. Activación de canales K sensibles ATP
2. Activacion de forma inducible de NO sintetasa
3. Deficiencia de vasopresina
Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93
• Activación de canales K sensibles ATP
– Apertura de canales K ATP, hiperpolariza
membrana musculo liso, e impide ingreso de Ca.
– Fisiológicamente activados por disminución en la
concentración de ATP e incrementos en
concentración H y lactato.
Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93
Tamayo L. Bloqueo de los canales de potasio en el shock séptico: ¿Otra esperanza perdida?. Med. Intensiva. 2007. 31 (5): 251 – 257.
• Activación de la NO sintetasa
– NO sintetasa inducible en una amplia gama de
células, en respuesta a la exposición a endotoxinas
y citoquinas (en especial TNF alfa, IL-1, 6,
interferon gamma)
– Acción vasodilatadora es mediada por activación
de fosfatasa de cadenas livianas de miosina por
GMPc, y además por canales K sensibles ATPBracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93
• Activación NO sintetasa
– Es importante canal de K sensible a Ca citosólico ,
ya que una de sus funciones es hacer a la célula
indiferente a los efectos vasoconstrictores
(incremento de Ca citosólico inducido x
vasoconstrictores, abre canales K hiperpolarizando
la membrana plasmática).
Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93
• Deficiencia de Vasopresina (ADH)
– Media el fenómeno de vasoconstricción actuando sobre
los r V1a, a través del bloqueo de los canales de K
sensibles a ATP, de manera dosis dependiente.
– Alta taza de liberación inicial, pero disminuye
dramáticamente si persiste o empeora el shock (profunda
regulación osmótica, sostenida estimulación barorefleja,
deterioro de reflejos autonómicos, inhibición por
liberación de NO y NE)Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93
• Presentación de Ag y producción de citoquinas
• Vasodilatación
• Fuga capilar
• Alteraciones de la coagulación
• Insuficiencia adrenal relativa
• Encharcamiento venoso en lecho esplácnico y otros
lechos regionales, asociado a aumento de la presión
capilar , determinan aumento de permeabilidad capilar,
que facilita la trasudación de fluidos hacia el intersticio
• Esta fuga es prominente en áreas de infección
localizadas (peritoneo), determinando desplazamiento
extravascular de grandes volúmenes de agua y
proteínas.
Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93
• Disminuye presión coloido-osmotica , lo que a
su vez agrava el aumento de permeabilidad.
• Fuga capilar es elemento crucial en la
disminución del volumen efectivo circulante.
Lovesio C. Medicina Intensiva. 5ta Edición. Buenos Aires. Ed. El Ateneo. 2001. 1163 -1181 p.p.
• Presentación de Ag y producción de citoquinas
• Vasodilatación
• Fuga capilar
• Alteraciones de la coagulación
• Insuficiencia adrenal relativa
• Trombina
– Efecto pro coagulante
– Efecto anticoagulante (proteína C y prostaciclina)
– Proliferación celular (PAF e inducción de moléculas
de adhesión)
Vincent, J. Micrivascula endotelial disfuntion: A renewed appreciation of sepsis pathophysiology. Critical Care. 2001 5 (Supl 2): S1 – S5.
• Agentes infecciosos, TNF alfa, IL-1 activan
cascada de la coagulación , estimulando la
liberación de factor tisular de los monocitos y
endotelio .
• Citoquinas y Trombina, deterioran potencial
fibrinolítico endógeno (Inhibidor de activador
del plasminógeno 1)Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93
• Unión de trombina a trombomodulina de las
células endoteliales , lleva a activación de la
proteína C. La injuria endotelial lleva a disminución
de trombomodulina.
• Respuesta final a la infección es una injuria
endotelial difusa , trombosis, que lleva a
obstrucción micro vascular , isquemia, disfunción
multiorgánica y muerteBracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93
Poli de Figueiredo L. Fisiopatología: coagulopatía e injuria endotelial en la sepsis. Medwave 2003 Abr;3(3) doi: 10.5867/medwave.2003.03.693
• Presentación de Ag y producción de citoquinas
• Vasodilatación
• Fuga capilar
• Alteraciones de la coagulación
• Insuficiencia adrenal relativa
• En infecciones severas, trauma, quemaduras,
cirugía, hay incremento del cortisol 6 veces,
proporcional a la severidad de la enfermedad.
• Se pierden ritmos circadianos de liberación
por incremento en la producción de hormona
liberadora de ACTH y disminución del feed
back negativo del cortisol.Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93
• En enfermedades criticas niveles de globulina
transportadora de corticosteroide disminuyen
rápidamente, y niveles de cortisol pueden ser
elevados en los sitios de inflamación debido a
la escisión de la globulina transportadora, por
la catalasa de los Neutrófilos.
Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93
• Sin embrago durante enfermedad severa muchos
factores pueden emperorar la respuesta normal al
corticoide (condiciones preexistentes que afectan al aje
hipotalamo- hipofisario-adrenal, hyemorragia adrenal,
coagulopatia).
• Niveles altos de citoquinas inflamatorias pueden inhibir
directamente la sisntesis de cortisol adrenal (contrario a
bajos niveles).Bracho F. Sepsis severa y Shock Séptico. MEDICRIT. 2004. 1 (3): 56 - 93
• Excesiva producción de citoquinas
inflamatorias pueden producir resistencia al
cortisol tejido especifica o sistémica, a la que
una respuesta adrenal normal seria suficiente
para controlar la inflamación.
Hochkiss R. Karl I. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. NEJOM. 2003. 348 (2): 138 – 150.
FISIOPATOLOGIA
• Procesos patológicos que llevan al shock
séptico:
– Vasodilatación
– Reducción del volumen efectivo circulante
– Disminución de contractilidad miocárdica
Hochkiss R. Karl I. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. NEJOM. 2003. 348 (2): 138 – 150.
• Vasodilatación arterial
• Caída de resistencia vascular sistémica
• Disminución de TA ( a menos que el gasto
cardiaco aumente compensatoriamente)
– Aumento en amplitud del pulso (estado
hiperdinámico)
Hochkiss R. Karl I. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. NEJOM. 2003. 348 (2): 138 – 150.
• Hipotensión aparece cuando el gasto cardiaco
no compensa la caída de resistencias
sistémicas (característico de fases tardías)
– Grandes perdidas de volumen efectivo circulante,
vasodilatación excesiva y sostenida, insuficiente
reserva miocárdica.
Hochkiss R. Karl I. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. NEJOM. 2003. 348 (2): 138 – 150.
• Fases iníciales de shock séptico hay depresión
de la contractilidad miocárdica, la que no
reviste importancia por los mecanismos
compensadores, pero en fases tardías se hace
notoria afectando a órganos a distancia.
Hochkiss R. Karl I. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. NEJOM. 2003. 348 (2): 138 – 150.
• A pesar de tener TA y gasto cardíaco aceptables,
existen razones para creer que el flujo de sanguíneo a
los tejidos es anormal, y que la utilización de sustratos
energéticos y O2 esta afectada por la vasodilatación y
el daño micro vascular.
• Esto hace que la sangre oxigenada pase a otros tejidos
que no requieren este flujo sanguíneo para mantener
su metabolismo (flujo no nutriente).Hochkiss R. Karl I. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. NEJOM. 2003. 348 (2): 138 – 150.
• Otros tejidos mantienen un flujo sanguíneo
nutriente insuficiente para sostener el
metabolismo aeróbico.
• Clínicamente: gasto cardiaco elevado, con
aporte de sangre oxigenada mayor al normal ,
y menor consumo de oxigeno desde la micro
circulación . Hochkiss R. Karl I. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. NEJOM. 2003. 348 (2): 138 – 150.
• Presencia de tensión venosa de oxigeno alta
(baja extracción de oxigeno).
• Evidencia de hipo perfusión en algunos
sistemas, y acidosis láctica sistémica.
Hochkiss R. Karl I. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. NEJOM. 2003. 348 (2): 138 – 150.
Dougnac A. Sepsis y Shock Séptico. Apuntes de Medicina Intensiva, Programada de Medicina Intensiva Facultad deMedicina. Pontificia Universidad Católica de Chile, 2012. http: www.med.puc.cl/publ/MedicinaIntensiva/Sepsis.html
Dougnac A. Sepsis y Shock Séptico. Apuntes de Medicina Intensiva, Programada de Medicina Intensiva Facultad deMedicina. Pontificia Universidad Católica de Chile, 2012. http: www.med.puc.cl/publ/MedicinaIntensiva/Sepsis.html
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