ESTRUCTURAS SUPRAMOLECULARES

La bioquímica en su esfuerzo por conocer estructuras de la materia viva, comenzó con el estudio de pequeñas moléculas, mas adelante los métodos físicos-químicos permitieron averiguar como estas pequeñas moléculas se condensaron, dando lugar a los biopolímeros. A su vez, estos biopolímeros se presentaban a menudo asociados entre si, originando estructuras que, por su complejidad y tamaño resultaban susceptibles a observación microscópica.

Por el momento, no se conoce con detalle la totalidad de las fuerzas que relacionan un conjunto de macromoléculas, para dar origen a una estructura celular. Sin embargo el método bioquímico, permite dar razón de las uniones entre biopolímeros que se integran para formar orgánulos subcelulares relativamente sencillos.

COMPLEJOS SUPRAMOLECULARESLos complejos supramoleculares son macromoléculas con interacciones unidos mediante enlaces iónicos, dipolares, de van der Waals o puente de hidrógeno. Un montaje supramolecular puede estar compuesto simplemente por dos moléculas (ejemplo: El ADN de doble hélice o complejo de inclusión).

El nombre supramolecular hace evidente que sus componentes son más complejos que los del nivel macromolecular (supra = más allá de). De hecho su tamaño es de unas tres a diez veces mayor que el de las macromoléculas. Algunos ejemplos de estos complejos son los ribosomas, las membranas biológicas, el nucléolo y los cromosomas.

COMPLEJOS SUPRAMOLECULARES

Ensamblajes supramolecularesEstructuras supramoleculares con uniones covalentes.Estos predominan en ensamblajes proteicos o mixtos, de carácter extracelular, que permiten al organismo soportar tensiones que serian capaces de desintegrar asociaciones no covalentes. Ejemplo: elastina, colágeno, fibrina (estructura de los coágulos sanguíneos) o la malla bidimensional de las paredes celulares.

Asociaciones Supramoleculares En muchos casos, las proteínas se agrupan bien entre sí, o bien con otros grupos de biomoléculas para formar estructuras de orden superior y que tienen un carácter permanente. Este nivel de asociación recibe el nombre de estructura quinaria.

Asociaciones Entre Proteínas

Las proteínas α y β -tubulina (en color azul y verde en la figura inferior) forman unos dímeros que se ensamblan formando filamentos huecos enormemente largos llamados microtúbulos, cuya función es fundamentalmente estructural, ya que forman parte del citoesqueleto de las células (que contribuyen a dar forma a las células), del centriolo (que participa en la mitosis), y de los cilios y flagelos (que participan en la motilidad celular).

La fibrina es otra proteína que forma una asociación supramolecular. Los monómeros de fibrina se unen mediante enlaces covalentes para formar la malla tridimensional característica del trombo o coágulo sanguíneo.

Asociaciones Entre Proteínas Y AzucaresCuando las proteínas se asocian con azúcares pueden originar asociaciones supramoleculares como los Proteoglucanos: Son moléculas que tienen carbohidratos en mayor cantidad y en menor proporción, proteínasPeptidoglucanos: Constituyendo la estructura básica de la pared celular de las bacterias

Asociaciones Entre Proteínas Y Lípidos Cuando las proteínas se asocian con lípidos pueden originar asociaciones supramoleculares como las lipoproteínas del plasma sanguíneo y las membranas biológicas.

Asociaciones Entre Proteínas Y Ácidos Nucleicos Cuando las proteínas se asocian con ácidos nucleicos pueden originar asociaciones supramoleculares como los ribosomas, nucleosomas o virus.

« Cuando se esta dando la replicación del ADN en la célula, el ARNmensajero viaja fuera del núcleo y lleva la información genética hacia los ribosomas para la traducción. Cuando un ARNm sale del núcleo listo para traducirse 2 complejos de ribosomas que están separados se unen formando el complejo supramoleculary acoplan el ARNm para empezar la lectura y síntesis de las proteínas.»

ALTERACIONES EN LA FORMACION DE ORGANELOS

Alteraciones Bioquímicas en Ribosomas:

El ribosoma es la fábrica celular que descodifica la información almacenada en los genes y fabrica las proteínas que son responsables de los procesos que determinan las características y la viabilidad de la célula.

Se han podido identificar a nivel atómico los componentes que participan en las distintas funciones ribosómicas, como son la formación de los enlaces que forman las proteínas o los que están directamente implicados en controlar la exactitud con la que la información genética es descodificada para evitar errores que den lugar a proteínas defectuosas que pueden causar alteraciones celulares graves.

Las alteraciones en los ribosomas pueden ser por:

1) Factores farmacológicos: La fábrica celular descodifica la información que tienen los genes. La existencia de enfermedades debidas a alteraciones ribosómicas realza la importancia biomédica, aunque el impacto más importante en este campo radica en que el ribosoma es la diana de un número importante de antibióticos que se unen específicamente a su estructura y bloquean su función, paralizando de esta forma la producción de proteínas y con ella las funciones celulares. Entre ellos se encuentran algunos antibióticos muy relevantes como la estreptomicina, la eritromicina o el cloranfenicol.

2) Mutaciones:

– Mutaciones puntuales en genes codificantes de ARNt– Mutaciones puntuales en genes de ARNr.Entre las enfermedades provocadas están: Encefalomiopatía con acidosis láctica y episodios ictus-like (MELAS) y la Epilepsia Mioclónica con fibras rojo rotas (MERFF).

Alteración en la Membrana Biológica:

Las membranas biológicas están compuestas de lípidos, proteínas y carbohidratos que existen en un estado líquido. Las membranas biológicas son las estructuras que definen y controlan la composición del espacio que delimitan.

El factor más importante que altera las Membranas Biológicas es el Etanol (alcohol)El etanol al igual que otros alcoholes puede actuar en las Membranas biológicas fundamentalmente de tres formas:Alterando la fluidez de las membranas:

1. Todos los efectos del etanol y otros alcoholes en la membrana son debidos a una interacción inespecífica del alcohol con la membrana, que se traduce como un aumento en la fluidez. Lo que indirectamente afectaría el funcionamiento de las proteínas como enzimas y canales.

2. Produciendo una deshidratación a nivel de las membranas: El etanol actúa con el agua desplazándola y rompiendo los puentes de hidrógeno ya que las moléculas de agua están en constante movimiento y esto facilita su ruptura.

3. Interaccionando directamente con las proteínas de las membranas: Existe una perturbación estructural de las membranas causada por los anestésicos (alcohol), lo que afecta la interacción química especifica entre un sitio receptor a una proteína.

Alteraciones en el Nucleolo:El Nucléolo es posiblemente el mejor modelo celular de un proceso de expresión génica en eucariotas y sus alteraciones resultan un excelente indicador de cambios funcionales en la célula, especialmente los ligados a proliferación celular y al ciclo de división celular.

Su alteración puede atribuirse a mitosis sin separación del citoplasma ó a fusión de células entre sí. Se consideran alteraciones: Células de cuerpo extraño, de Langhans, de Touton en acumulaciones de lípidos, células gigantes en neoplasias benignas y malignas, células de Reed-Sternberg de la enfermedad de Hodgkin, hepatitis congénita con células gigantes.

Alteraciones Cromosómicas

Las aberraciones cromosómicas suelen clasificarse como errores ESTRUCTURALES O NUMÉRICOS. Los cambios en el número de cromosomas representan : Aneuploidia y Poliploida.

Tipos de anomalías estructurales:Delección: En genética, es un tipo especial de anomalía estructural cromosómica que consiste en la pérdida de un fragmento de ADN de un cromosoma.El portador de una deleción es monosómico respecto a la información génica del segmento correspondiente del homólogo normal. Ej. Síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Angelman, Síndrome de Maullido de gato.Inversión: Se origina cuando el segmento de un cromosoma cambia de orientación. Tienen un impacto mínimo sobre los individuos portadores ya que no comportan pérdida ni ganancia de ADN.Aunque dependiendo del tipo de región cromosómica y de su tamaño sí pueden tener efectos negativos sobre los gametos Translocación: Es el desplazamiento de un segmento de un cromosoma a un nuevo lugar en el genomaLas consecuencias genéticas de las translocaciones reciprocas son similares a las de las inversiones. No hay perdida o ganancia de información genética; solo hay una reordenación del material genético.

VIRUS

Los virus son organismos minúsculos que pueden llevar a leves a graves enfermedades en los seres humanos, animales y plantas. Esto puede incluir la gripe o un resfriado a algo más potencialmente mortales como el VIH/SIDA.

Estructura de un virus

Un visión (partícula de virus) partes principales:• Ácido nucleico – este es el núcleo del virus con el ADN o ARN (ácido

desoxirribonucleico y ácido ribonucleico respectivamente). El ADN o ARN contiene toda la información del virus y que lo hace único y lo ayuda a multiplicar.

• Capa de proteína (cápside) – esto es cubierta sobre el ácido nucleico que lo protege.

• Membrana lipídica (envolvente) – se trata de la cápside. Muchos virus no tienen este sobre y se denominan virus desnudos.

Ciclo de vida de un virus básico

Hay unos pasos básicos que siguen todos los virus infeccioso y se denominan el ciclo lítico. Estos incluyen:

1. Una partícula de virus se atribuye a una célula huésped. Esto se llama el proceso de adsorción.

2. La partícula inyecta su ADN o ARN en la célula huésped llamada entrada.3. El ADN o ARN invasor se apodera de la celda y recluta a enzimas del huésped. 4. Las enzimas celulares empieza a producir nuevos virus partículas llamadas

replicación.5. Las partículas del virus creado por la célula se unen para formar nuevos virus.

Esto se denomina Asamblea.6. Los virus recién formados mata a la célula para que puedan liberarse y buscar

una nueva célula huésped. Esto se llama liberación.

Ejemplos de Virus

Virus del Papiloma El papiloma virus es responsable del 70 por ciento de los tumores de matriz uterina y del cáncer genital femenino, entre otras . Son más de 30 virus del papiloma humano los que pueden pasarse de una persona a otra por contacto sexual.

VIH (SIDA) Es el agente infeccioso determinante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) y existen dos subtipos: tipo 1 (VIH-1) y tipo 2 (VIH-2).Se pueden detectar anticuerpos mediante la prueba Elisa.

Hepatitis Destruyen la «fábrica química» del organismo. Los más importantes son el A, B y C.

Gripe Porcina El virus es del tipo H1N1 y procede del cerdo, pero se trata de un virus nuevo que incluye también fragmentos genéticos de virus de la gripe aviar y humana.

PLEGAMIENTO DE PROTEINAS

Es el proceso por el cual una proteína alcanza su estructura tridimensional, la función biológica de una proteína depende de su correcto plegamiento este proceso comienza durante la traducción.

La estructura tridimensional de las proteínas esta implícita en su estructura primaria, esto queda demostrado por la gran cantidad de proteínas que pueden desnaturalizarse y renaturalizarse sin presencia de ningún cofactor o coayudante.

La mayoría de las modificaciones y el plegamiento de las proteínas suelen tener lugar en ER y en la mitocondria.

Plegamiento de proteínas: Generalidades

✔ Proceso por el cual una proteína alcanza su estructura tridimensional.✔ La función biológica de una proteína depende de su correcto plegamiento.✔ Si una proteína no se pliega correctamente no será funcional.✔ El proceso inverso es conocido como desnaturalización. ✔ La falla en el plegado puede dar origen a una gran variedad de condiciones

patológicas.

Una de las características que definen a un sistema vivo es la habilidad de ensamblar con una gran precisión todos y cada uno de sus componentes moleculares, en nuestro caso hablamos del plegamiento de proteínas hasta que llegan a su conformación en tercera dimensión este es un ejemplo fundamental y universal del auto ensamblaje biológico.

¿Como se pliegan las proteínas?

Se cree que le plegamiento de una proteínas sucede en un proceso de etapas múltiples:

1. El plegamiento de un polipéptido arrollado al azar comienza con la formación al azar de segmentos cortos de estructura secundaria, tal como las hélice alfa y laminas beta, que pueden actuar como plataformas o núcleos para la estabilización de regiones ordenadas adicionales de la proteína. Estos núcleos son, probablemente, lo bastante pequeños para “fluctuar” en su formación destrucción en un milisegundo.

2. Núcleos con estructura apropiada, semejante a la nativa, crecen probablemente por la difusión, colisión al azar y adhesión de dos o mas de tales núcleos. Las estabilidades de estas regiones ordenadas aumentan con el tamaño, de modo que alcanzan al azar un cierto tamaño mínimo: crecen espontáneamente de modo cooperativo, hasta que forman un dominio parecido al nativo. La existencia de un proceso de plegamiento jerárquico en el que las unidades de plegamiento se condesan para formar unidades de plegamiento mayores, etc., se confirma por la observación de que los dominios están constituidos por sub-dominios, etc. Quizá el limite superior habitual de aproximadamente 200 restos en un dominio refleja la necesidad especial de que debe plegarse con rapidez a su conformación nativa en una secuencia ordenada.

3. En las proteínas con múltiples dominios, estos se juntan y forman un “glóbulo fundido” (poco organizado pero análogo a una subunidad nativa) cuyas cadenas laterales hidrofóbica permanecen expuestas al disolvente.

4. A través de una serie de ajustes de conformación, relativamente pequeños, la cadena polipeptídica alcanza una estructura terciaria mas compacta, que es la conformación nativa de una subunidad aislada de la proteína.

5. En una proteína con múltiples subunidades del numero que se requiere de estas entidades se asocia, rindiendo una estructura cuaternaria semejante a la nativa.

6. Finalmente, una serie adicional de ajustes de conformación conduce a la estructura de la proteína nativa.

Plegamiento de proteínas

La variedad de estructuras altamente especificas que resultan del plegamiento de las proteínas y sus grupos funcionales son clave para la vida. Una falla en los polipéptidos para adoptar su estructura propia es la mayor amenaza para las funciones celulares y su viabilidad, para ellos existen dos lineas de defensa:

1. La primera línea de defensa contra el plegado incorrecto son las chaperonas moleculares, las cuales se unen a los polipéptidos, ya que ellas emergen de los ribosomas, promueven el plegado correcto y previenen las interacciones perjudiciales. Las chaperonas catalizan, hacen más rápido y eficiente el plegamiento, llevan hacia su final de manera más eficiente, mejoran la cinética de la ruta productiva del plegamiento y evitar la formación de estructuras no nativas. El tiempo de plegamiento de una proteína oscila entre el microsegundo al minuto.

2. Cuando se genera una larga cadena de proteínas pero con polipéptidos defectuosos debido al mal plegamiento; estas proteínas son degradadas primariamente por la ubiquitina – proteasoma (UPS) un sistema que identifica y degrada proteínas no deseadas. (el descubrimiento de este sistema gano el premio Nobel en química 2004).

Fuerzas que estabilizan la conformación proteica

➔ Puentes de hidrógeno: son muy direccionales y su existencia es clave en todos los fenómenos de reconocimiento molecular.

➔ Interacciones no especificas: conjunto de interacciones de van der Waals e interacciones electrostáticas débiles que modulan la interacción entre átomos no ligados por enlaces; ambas fuerzas por si solas contribuyen poco a la estabilidad de la proteína pero en conjunto son muy importantes ya que son abundantes.

➔ Interacciones Iónicas: ¨puentes salinos¨ se forman entre cadenas laterales de residuos cargados tienen mucha importancia en el reconocimiento molecular a largas distancias.

➔ Durante muchos años se pensó que como en otros sistemas químicos los términos de enlace eran los que determinaban la estructura tridimensional de las proteínas. Esto fue refutado por Alfinsen a principios de los sesentas cuando se realizo un experimento clave que demostró que son la interacciones no enlazantes las que guían el plegamiento.

➔ También se creía que eran los puentes salinos los responsables del plegamiento hipótesis actualmente descartada dado que no todas las proteínas tienen puentes salinos. Los puentes de hidrógeno tampoco son los determinantes del plegamiento a pesar de su importancia debido a que son de corto alcance para organizar el plegamiento global de la proteína.

«No existe una fuerza única responsable del plegamiento ya que dicho proceso depende de un conjunto de interacciones.»

Predicción De Las Estructuras De La Proteínas

Como la estructura primaria especifica su estructura tridimensional, debería ser posible, al menos en un principio, el predecir la estructura nativa de una proteína conociendo solamente su secuencia de amino ácidos. Esto podría conseguirse empleando:

– Métodos teóricos, basados en los principios físico-químicos y que habitualmente son muy sofisticados matemáticamente y precisan de cálculos extensos por computador.

– Métodos empíricos que son , habitualmente, mas fáciles de aplicar que los métodos teóricos. Esta claro que ciertas secuencias de amino ácidos limitan las conformaciones disponibles que resultan asequibles a una cadena polipeptídica, de una manera fácilmente comprensible; por ejemplo, un resto de Pro no puede intervenir en una conformación con hélice α o contribuir al enlace de hidrógeno del esqueleto.

Cuando las proteínas defectuosas o mal plegadas se acumulan en cantidades suficientes, se tiende a formas inclusiones, las cuales pueden ser visibles microscópicamente y se liberan en el transporte retrogrado de los microtúbulos neuronales. A estos cuerpos de inclusión se les denomina amiloides. Algunas de los desordenes neurodegenerativos caracterizados por la agregación y depósito de proteínas están reunidas bajo el nombre de amiloidosis las cuales son: la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, las enfermedades priónicas como encefalopatía espongiforme bovina o comúnmente conocida como enfermedad de las vacas locas entre otras.

DESNATURALIZACION DE PROTEINAS

La estructura tridimensional de una proteína en condiciones fisiológicas se conoce como “estructura nativa” considerada la más estable y la funcionalmente activa. Si se cambian las condiciones ambientales la estructura nativa se pierde y se produce una desnaturalización. Proceso por el cual se altera la conformación compacta y la actividad de la proteína quedando solo su estructura lineal, esto se da por factores como el calor, los extremos de pH y ciertos agentes químicos.

Generalmente las proteínas se desnaturalizan con calor, un incremento moderado de la temperatura conduce a la perdida de la estructura secundaria y terciaria de la proteína.

El plegamiento y la desnaturalización son procesos cooperativos. La desnaturalización no es un proceso irreversible si no que generalmente es posible renaturalizar la proteína mediante la eliminación de los elementos desnaturalizantes. Para este propósito se realiza la diálisis en donde vuelven a formarse todos los enlaces di sulfúricos, puentes de hidrógeno y todos aquellos enlaces no polares que estabilizan la conformación nativa, esta restauración no requiere de cofactores.

Una proteína mal plegada o desnaturalizada: Deja de ser funcional. Tiende a agregarse con otras cadenas polipeptídicas. Suele ser degradada. Consume recursos celulares.

Desorganización de la arquitectura: Desnaturalización

Características:La desnaturalización puede definirse como transformación de las propiedades químicas físicas y biológicas de una proteína, caracterizada por desplegamiento de la molécula a partir de su configuración especifica previa.

Agentes desnaturalizantes: Hay muchos agentes que causan desnaturalización entre los físicos se encuentran; calor, rayos ultra violetas y presión elevada; los químicos incluyen; disolventes orgánicos, ácidos, alcalinos, urea y guanidina y detergentes.

La desnaturalización producida por los disolventes orgánicos y los detergentes provoca trastornos de los enlaces hidrófobos entre las cadenas laterales no polares en la proteína. Es probable que la urea y la guanidina trastornen las uniones hidrógeno entre los enlaces peptídicos, los ácidos y las bases atacan directamente las uniones hidrógeno en la estructura secundaria y terciaria de las proteínas; sin embargo se ha propuesto que cuando la proteína se halla en un pH que dista mucho del punto isoeléctrico, es lógico que ocurra repulsión electrostática intensa que baste para desorganizar las estructuras secundarias y terciarias.

Modificaciones químicasEntre las propiedades químicas modificadas de la proteína desnaturalizada se cuenta la gran desnaturalización de la solubilidad en el punto isoeléctrico. Muchas proteínas son bastante solubles en toda la gama de pH sin embargo se tornan muy insolubles en el mismo pH al ser desnaturalizadas.

Modificaciones físicas Otra consecuencia de las proteínas desnaturalizadas consiste en un aumento de la viscosidad de la solución y simultáneamente disminuye la velocidad de difusión de las moléculas proteínicas.

Modificaciones biológicasAlgunas proteínas desnaturalizadas experimentan mas fácilmente digestión por enzimas proteolíticas. Sin embargo las modificaciones mas notables de las propiedades biológicas las sufren las proteínas que en su estado original poseían función biológica especifica. Por ejemplo: la desnaturalización suele anular la actividad enzimática u hormonal. De manera análoga con frecuencia se modifican las funciones antigénicas o de anticuerpos de las proteínas.

Desnaturalización, floculación y coagulaciónAl desnaturalizar por calor una proteína en pH y en ausencia casi completa de sales, la solución puede no experimentar modificación muy patente aunque las pruebas químicas o físicas revelaran que hay proteína desnaturalizada. Al ajustar el pH de la solución y alcanzar el punto isoeléctrico de la proteína este se precipita, fenómeno llamado; floculación. La floculación de la proteína desnaturalizada es reversible, por cuanto, al ajustarse el pH a un valor superior o inferior al punto isoeléctrico de la proteína, el precipitado se disuelve.

Al calentar una proteína desnaturalizada y floculada, las cadenas conglomeradas se unen en una masa de carácter insoluble, no solo en el pI ( pH isoeléctrico), sino en toda la gama de pH esto se conoce como coagulación.

Ejemplos de proteínas desnaturalizadas:

– La albúmina de la clara de huevo, que es transparente y semilíquida, se convierte por calentamiento en una masa blanca y sólida.

– La caseína de la leche, que es soluble, origina por acidificación un precipitado gelatinoso ( yogur ).

PRIONES

Se es bien familiar con el termino de enfermedades que afectan al plegamiento de proteínas y de ahí surgen diversos tipos de enfermedades, pero lo que no se está muy familiar es con un término de una proteína infecciosa. Esto se refiere a que proteína plegada en una conformación alterada capaz de ejercer coerción sobre las proteínas normales para que éstas adopten una conformación “maligna”. Un prion es una proteína codificada por el cromosoma que presenta una conformación alterada. Los priones han perdido su función original, pero han adquirido la habilidad de convertir a las moléculas de proteína normales en priones.

Priones, Pueden ser Adquiridas-infecciosas y hereditariasLas enfermedades priónicas pueden ser adquiridas-infecciosas o hereditarias. Pueden ser de ambos tipos. En humanos se conocen varios tipos de raras enfermedades priónicas hereditarias, como son el Síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) que produce entre la 4ª-5ª década de la vida ataxia y otros problemas motores, siendo menos frecuente la demencia y el insomnio familiar fatal (IFF) que suele producir lesiones talámicas asociando insomnio y demencia progresiva. En estas enfermedades hay mutaciones de la proteína priónica que se transmiten genéticamente, que la hacen susceptible de cambiar su conformación. También pueden aparecer mutaciones esporádicas no hereditarias como ocurre en la enfermedad de Creutzfeld-Jacob (CJ), en la que aparece demencia progresiva con mioclonías en pacientes de unos 60 años de edad, cuya incidencia es de 1 enfermo por millón de habitantes y año.

Sin embargo, por otra parte, también se ha demostrado a nivel experimental que estas enfermedades pueden ser transmisibles de unos individuos a otros, produciendo el cambio conformacional de las hélices alfa a hélices beta al entrar en contacto la proteína priónica del individuo sano con la proteína priónica patógena, y tras la muerte de la célula enferma se diseminan los priones patógenos que contienen sus lisosomas, propagando la enfermedad.

EnfermedadesEsta molécula “mal ensamblada” se distingue de diferentes formas dependiendo el organismo en el cual se quiera identificar por ejemplo en las ovejas se conoce como “scrapie” en ovejas o la encefalopatía espongiforme bovina, o bien popularmente conocida como la enfermedad de las vacas locas. En el humano se sabe que estas proteínas infecciosas causan la enfermedad de Creutzfeld-Jakob.

Síndrome de AlpersLa enfermedad de Alpers es una enfermedad neurológica y progresiva que se manifiesta generalmente en la primera infancia y excepcionalmente en la adolescencia. En 2004 se descubrieron que las mutaciones de la replicasa del DNA mitocondrial (mtDNA), polimerasa gamma-1 (POLG) eran las responsables del síndrome de Alpers. Esto se encuentra en el cromosoma 15.Se manifiesta por microcefalia, atrofia cerebral, hipotonía progresiva con espasticidad, mioclonías, ataxia, trastornos de la visión, retraso del desarrollo, demencia y crisis convulsivas refractarias al tratamiento que llevan a un estatus epiléptico.

«Los pacientes no suelen sobrevivir a la infancia.»

Creutzfeld-JacobLa enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) es un tipo de encefalopatía espongiforme que aparece de forma espontánea o por herencia genética y su incidencia se sitúa en un caso por cada millón de habitantes La encefalopatía espongiforme aparece cuando la estructura normal de esta proteína prión se altera. La proteína prión alterada (PrPsc) actúa sobre las proteínas prión normales (PrP) y consigue que éstas cambien también su estructura. Poco a poco, aparecen malformaciones en las células del cerebro (neuronas). El prión alterado provoca "agujeros" en las neuronas. Visto al microscopio, el tejido cerebral adquiere la apariencia de una esponja. Y esta es la característica que da nombre a las encefalopatías espongiformes.

Los primeros síntomas son depresión, delirios y alucinaciones. Luego viene ataxia (rigidez de los miembros y pérdida del control de movimientos). La enfermedad degenera en demencia y las víctimas suelen fallecer un año después. «No tiene cura.»

Síndrome de Gerstmann-Straussler-ScheinkerEl síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker es una muy rara y generalmente familiar, enfermedad neurodegenerativa fatal que afecta a pacientes de 20 a 60 años de edad. Un cambio en el codón 102 de Prolina a Leucina en el cromosoma 20, se ha encontrado en el gen de la proteína priónica (PRNP). Manifiesta por ataxia, problemas motores concomitantes y daños en el cerebelo. No tiene cura.

Sindrome de KuruEl término Kuru significa en lengua aborigen “temblor, con fiebre y frío”. Fue inicialmente descrita en la tribu Papúa de Nueva Guinea y aparecía después de la ingestión de tejidos cerebrales de personas fallecidas con la finalidad de adquirir su sabiduría. Predomina en niños y mujeres adultas. La enfermedad se desarrolla lentamente, y el período de incubación puede prolongarse hasta 30 años. Progresa usualmente hasta la muerte en aproximadamente 1 año.Los pacientes muertos de kuru no presentaban ninguno de los síntomas que normalmente acompañan a las infecciones del sistema nervioso central, como fiebre, inflamación encefálica y cambios en la composición del líquido cefalorraquídeo.*No tiene cura.

Diferencias entre fenotipos originados por priones de los originados por ácidos nucleidos

Se han propuesto tres criterios genéticos para diferenciar entre los fenotipos originados por priones de aquellos debidos a ácidos nucleicos (20):

1) Curación reversible. El evento inicial que da lugar al prion es un cambio conformacional, este evento es probabilístico. La presencia de priones (fenotipo) puede curarse al crecer a las células en 1-5 mM de cloruro de guanidinio (GdnHCl), este compuesto es utilizado rutinariamente como desnaturalizante de proteínas. La enfermedad reaparece en estas cepas (sin la introducción de DNA) con la misma frecuencia que la encontrada en las cepas silvestres (10-6). La curación es reversible ya que la generación de los priones es probabilística.

2) La sobreproducción de la proteína normal aumenta la frecuencia de aparición de los priones. Ya que la formación inicial de los priones es un cambio espontáneo en la proteína, se espera que al sobreproducirla, el aumento en la población aumente la probabilidad de aparición del fenómeno. La sobreproducción de Ure2p aumenta de 20 a 200 veces la frecuencia de generación de [URE3] de novo.

3) La relación entre el fenotipo priónico y mutaciones en el gen que codifica para la proteína. Ya que el fenotipo priónico se propaga gracias a la presencia de la proteína (normal o mutada), aquellas mutaciones que prevengan su síntesis, también prevendrán la propagación del prion. Esto es, el gen cromosomal es necesario para la propagación de este elemento genético no mendeliano (20).

HEMOGLOBINOPATIAS

MIOGLOBINA Y HEMOGLOBINADesempeñan funciones esenciales en la adquisición y utilización del oxígeno:Las mioglobina es la proteína de almacenamiento de oxígeno, mientras que la hemoglobina se utiliza para el transporte de oxígeno y eliminación de dióxido de carbono de los tejidos.

La mioglobina y la hemoglobina están formadas sobre un motivo estructural común:– En la mioglobina, una sola cadena polipeptídica se pliega sobre un grupo

protésico, el hemo.– La hemoglobina es una proteína tetramérica, constituida por cuatro cadenas

polipeptídicas, cada una de las cuales se parece mucho a la mioglobina.

HEMOEl hemo esta formado por un complejo de protoporfirina IX con el Fe (II). Este grupo prostético esta unido de forma no covalente en una hendidura hidrófoba en la molécula de la mioglobina o hemoglobina. El oxígeno se une al hemo.

El hierro ferroso normalmente tiene una coordinación con seis grupos de ligandos, uno de los cuales esta ocupado por una molécula de agua (desoximioglobina) o una molécula de oxígeno (Oximioglobina).Normalmente, una molécula de oxigeno con un contacto tan estrecho con un ion ferroso lo oxidaría al estado férrico. El grupo hemo en entorno hidrófobo evita que el hierro se oxide. Si el hierro se llegara a oxidar se formara una metamioglobina o metahemoglobina.

EVOLUCION DE LA HEMOGLOBINA Y MIOGLOBINA DURANTE LAS ETAPAS DE LA VIDA

Las cadenas α y β son las presentes en los adultos, porque en la fase inicial del embrión, los genes de la hemoglobina que se expresan son los correspondientes a las cadenas embrionarias ζ (zeta) y ε (epsilón). A medida que se desarrolla el feto, estas cadenas son reemplazadas por cadenas α y γ (gamma). Finalmente, aproximadamente al nacer, las cadenas γ son sustituidas por cadenas β. Estos tipos de cadenas de hemoglobina que se dan durante el desarrollo presentan ligeras diferencias y cada una de ellas esta codificada por un gen distinto en el genoma humano.

VARIANTES DE LA HEMOGLOBINAEn la actualidad se han identificado varios centenares de hemoglobinas mutantes en la población humana. Cada una de estas formas mutantes existe tan solo en una pequeña fracción de la población humana global; la mayor parte son, hasta donde sabemos, inocuas, y a menudo se denominan mutaciones neutras.

Recordemos que:

«Todas las células humanas, a excepción de las células germinales, son diploides, en consecuencia, contienen dos copias de cada gen. Consideremos un gen como el de la hemoglobina β del adulto, que puede existir en dos formas: el tipo “normal” β y el tipo mutante β*. Una persona puede tener tres combinaciones posibles de estos genes en sus cromosomas apareados»:

✔ β + β = Homocigótico en el tipo normal.✔ β + β* = Heterocigótico✔ β* + β* = Homocigótico en el tipo variante.

EFECTOS PATOLOGICOS DE LAS HEMOGLOBINAS VARIANTES

Del elevado numero de mutaciones de la hemoglobina, una parte significativa tiene efectos nocivos. Estas mutaciones nocivas se agrupan alrededor de los bolsillos del hemo y en la proximidad de la región de contacto α – β. Las personas que portan estas mutaciones presentan dificultades para el transporte de O2 suficiente en los tejidos.

Drepanositosis:

Es consecuencia de la tendencia de la hemoglobina mutante, en su estado desoxigenado, para agregarse en estructuras largas como bastones. Las células alargadas tienden a obstruir los capilares, causando una inflamación y un dolor considerable. Mas grave es el hecho de que las células drepanocíticas son frágiles. Su ruptura produce una anemia que hace que la victima del trastorno sea vulnerable a las infecciones y enfermedades.

Es frecuente que las personas homocigóticas para la mutación drepanocítica no sobrevivan hasta la edad adulta, y quienes llegan a esta edad presentan un grave debilitamiento. Las personas heterocigóticas, que pueden producir aun una cierta cantidad de hemoglobina normal, presentan generalmente trastornos tan solo en condiciones de privación grave de oxígeno.

En esta enfermedad el residuo glutámico, que normalmente se encuentra en la posición 6 de las cadenas beta, esta reemplazado por una valina. Esta valina hidrófoba puede ajustarse en un bolsillo de la esquina EF de una cadena beta de otra molécula de hemoglobina, y con ello, las moléculas de hemoglobina adyacentes pueden acoplarse unas a otras formando una fibra helicoidal alargada en forma de bastón. Esta alteración solo se produce en la forma desoxihemoglobina y no en la forma oxigenada debido a que el reordenamiento de las subunidades hace inaccesible el bolsillo EF a la Val 6.

Talasemias

Existen otros defectos genéticos que afectan a la hemoglobina, en los que una o varias de las cadenas simplemente no se produce o se produce una cantidad insuficiente. El trastorno patológico que aparece entonces se denomina talasemia.

La talasemia puede originarse de varias formas:

1. Uno o varios de los genes que codifican las cadenas de la hemoglobina pueden haberse perdido.

2. Pueden estar presentes todos los genes, pero uno o varios de ellos pueden haber sufrido una mutación sin sentido que de lugar a una cadena acortada o a una mutación de desplazamiento de marco que produzca una cadena no funcional.

3. Pueden estar presentes todos los genes, pero haberse producido una mutación fuera de las regiones codificantes, que de lugar a un bloqueo de la transcripción o a un procesamiento inadecuado del pre-mRNA, de tal manera que no se produzca la proteína o que esta no sea funcional.

En el caso 1 o 2, el gen produce una proteína que no es funcional. En el caso 3, puede producirse una transcripción y traducción limitada de la secuencia polipeptídica correcta.

El genoma humano contiene varios genes de globina, que corresponden a las cadenas proteicas utilizadas en distintas fases del desarrollo, y ello hace que existan muchas variedades de talasemia.

β Talasemia

Si se ha perdido o no puede expresarse el gen de la β globina, se produce un trastorno muy grave en las personas homocigóticas para este defecto. Estas personas no pueden elaborar las cadenas β y deben utilizar una producción continuada de las cadenas fetales γ para formar una hemoglobina funcional α2γ2. Estas personas pueden producir cadenas γ hasta una fase avanzada de la infancia, pero generalmente fallecen antes de alcanzar la madurez. El estado heterocigótico, en el que continua funcionando aun un gen β, es mucho menos grave. También existen talasemias mas leves (denominadas β*) en las que la transcripción o el procesamiento de los genes β se inhibe parcialmente, de forma que esta limitada la producción de β globina aunque no enteramente bloqueada.

Síndromes clínicos de β-talasemia

Históricamente, la β-talasemia se dividió en tres síndromes clínicos: β-talasemia menor (hetrocigota), que es una anemia hemolítica leve, microcitica e hipocromica. β-talasemia mayor (homocigotas), que es una anemia grave que depende de las transfusiones, y β-talasemia intermedia, con síntomas de gravedad intermedia entre los otros dos. En época reciente se describió un cuarto síndrome llamado el portador silencioso.

Debido a que solo hay 2 loci para el gen beta estos síndromes no puede explicarse por el número de genes, sino por la interacción de la mutación específica que afecta de forma variable la expresión del gen de beta-globina.

Una buena parte de las mutaciones hace que el gen beta no se exprese en absoluto, en tanto que otras causan una disminución variable de la producción de cadenas beta. La magnitud de la producción por los diferentes genes β también varia, va del 10 al 50% de la síntesis normal de la cadena beta. Los genes que producen más del 50% se asociaron con el estado del portador silencioso de β-talasemia.

Estado de portador silencioso de β-talasemia

Los portadores silenciosos presentan diferentes mutaciones heterogéneas beta, que producen solo una pequeña disminución de la producción de la cadena beta, que tiene como resultado una proporción de cadenas alfa/cadenas beta casi normal y ninguna anomalía hematológica.

El estado de portador silencioso se reconoció por medio de un estudio de familias en la que los niños afectados tenían un síndrome de β-talasemia, más grave que uno de los padres con el rasgo de β-talasemia típico. Estos tiene individuos tiene niveles normales de HbA y pueden tener una microcitosis muy leve. Se describieron varios pacientes homocigotos para el gen de portador silencioso de la talasemia. Estos pacientes tienen una anemia microcitica hipocromica moderada, con un nivel de hemoglobina en el rango 6-7 g/dL. Los valores de HbF oscilan de 10 al 15% y el nivel de HbA esta elevado hasta los valores habituales para los individuos en el rasgo de talasemia.

α Talasemia

Las talasemias que afectan a la cadena α presentan una situación mas complicada. Hay dos copias del gen α una junto a otra en el cromosoma humano. Sus cadenas α1 y α2 difieren tan solo en un aminoácido, y una cadena puede sustituir a la otra en el tetrámero de hemoglobina ensamblado. Una persona puede tener 4,3,2,1 o 0 copias de un gen α. Solo si tres o mas genes no son funcionales se observan efectos graves.

Las personas con un solo gen α son anémicas, debido a que su producción total de hemoglobina es baja. La baja concentración de hemoglobina α se compensa, en parte, por la formación de tetrámeros de hemoglobina β4 y tetrámeros γ4. Estos tetrámeros pueden unir y transportar oxigeno, pero no presentan la transición aldostérica, ni muestran efecto Bohr. Ello hace que la descarga de oxígeno a los tejidos sea poco eficaz.

Hemos centrado nuestro análisis sobre la mutación proteica de la hemoglobina, pero debe tenerse en cuenta que estos mismos principios son aplicables a todas las demás proteínas.

Síndromes clínicos de la α-talasemia

Hay cuatro síndromes clínicos de α-talasemia, en función del número de genes y del apareamiento cis o trans, y de la cantidad de cadenas alfa producidas. Los cuatro síndromes son el portador silencioso, el rasgo de α-talasemia (α-tal menor), la enfermedad por HbH y la α-talasemia homocigota (hidropesía fetal).

Portador silencioso

La delecion de un gen de alfa-globina, que deja tres genes de alfa-globina funcionales produce el síndrome del portador silencioso. La relación de cadenas alfa/ cadenas beta es casi normal y no se observan anomalías hematológicas. Al nacer la Hb de Bart esta en el orden del 1 al 2%. No hay manera confiable de establecer diagnostico en los portadores silenciosos por parámetros hematológicos. Cuando sea necesario para el asesoramiento genético, pueden realizarse estudios genéticos.

Las personas que la padecen no presentan síntomas pero pueden transmitir la anomalía genética a sus hijos.

Rasgo de α-talasemia

El rasgo de la α-talasemia puede ser causada por la forma homocigota (-α/-α) o la forma heterocigota (- -/ αα). Este síndrome muestra una anemia leve con eritrocitos con microcitosis e hipocroma marcadas. Al nacer la Hb de Bart esta en el rango de 2 al 10%. Por lo general no hay HbH (β) alguna en adulto.

Diferencia entre hemoglobinopatías y talasemia

En principio cualquier alteración de la hemoglobina podría decirse que es una hemoglobinopatía, lo que ocurre es que se prefiere este término para designar a aquellas situaciones en las que la alteración de la hemoglobina está producida por un simple cambio en un aminoácido de la cadena de la globina (por lo tanto es un cambio cualitativo) mientras que el termino talasemia se refiere a las situaciones en las que hay defecto total o parcial en la síntesis de una de las cadenas de la globina (tratándose por lo tanto de una alteración cuantitativa) y se nombra según el tipo de cadena donde este el defecto ( por ejemplo, si está en una α será una alfa talasemia, etc.)