PATOGENESIS ENDOMETRIOSIS

FAKTOR IMUNOLOGI PATOGENESIS ENDOMETRIOSIS

FATMAWATI MADYA

SP2FER

S

ENDOMETRIOSIS

Telah banyak hipotesa diajukan untuk menerangkan patogenesis endometriosis, tapi hingga kini belum ada satupun teori yang dapat menjelaskan secara keseluruhan kejadian endometriosis.

PATOGENESIS ENDOMETRIOSIS

3

Mesothellium

Other cell types

Endometrial tissue and cell reflux

Bone marrow :

-mesenchymal

-hematopoietic stem cells

-endothelial precursor

-Muller rests

-Wolf rests

E2

-environment

-inflammation

-genetics

-lymphatic spread

-Hematogenous spread

ENDOMETRIOSIS

Metaplasia

Induction

Theories regarding endometriosis pathogenesis.

Burney. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis. Fertil Steril 2012.

3

Dikutip dari Jacob TZ

Imunologi endometriosis

Endometriosis diasosiasikan dengan perubahan pada mediasi-sel dan imunitas humoral

Ditunjukkan bahwa tanggapan imun yang lemah menyebabkan pemindahan sisa menstrual yang tidak efektif yang dapat menjadi faktor kausatif dalam perkembangan penyakit.

Sampai saat ini endometriosis sebagai kelainan imunologis masih diperdebatkan

Interaksi antara endometrium dan peritoneum

Endometrium menempel pada peritoneum

Kemampuan lesi endometriosis sel & jaringan terdapat protein Integrin dan Kadherin

Endometrium cell-adhesion mollecules (CAMs) tidak memperlihatkan peran fungsi CAMs dalam perekatan ke endometrium

7

Perubahan imunobiologi dan teori sampson pada endometriosis

5 langkah yang diusulkan peneliti dalam perkembangan Endometriosis :

1. melengketnya sel-sel endometritik pada permukaan peritoneum

2. Invasi sel-sel endometritik kedalam mesotelium

3. Rekruitmen sel2 inflamasi pada daerah implantasi

4. Terjadi angiogenesis disekitar daerah implantasi sel-sel endometritik

5. Terjadi proliferasi sel-sel endometritik sebagai endometriosis

5 langkah yang diusulkan peneliti dalam perkembangan Endometriosis :

1. melengketnya sel-sel endometritik pada permukaan peritoneum

2. Invasi sel-sel endometritik kedalam mesotelium

3. Rekruitmen sel2 inflamasi pada daerah implantasi

4. Terjadi angiogenesis disekitar daerah implantasi sel-sel endometritik

5. Terjadi proliferasi sel-sel endometritik sebagai endometriosis

7

STADIUM PERKEMBANGAN ENDOMETRIOSIS

Tahap-tahap angiogenesis

Dikutip dari Felmeden et al 11

9

PERUBAHAN IMUNOLOGIS PADA ENDOMETRIOSIS

Sistem pertahanan tubuh tersebut terdiri dari :

Sistem imun non spesifik (alamiah)

terdiri dari pertahanan fisik dan mekanik, petahanan biokimiawi, pertahanan humoral dan pertahanan selular

Sistem imun spesifik (didapat)

Sistem imun spesifik humoral yang berupa limfosit B dan sel B

Sistem imun spesifik selular berupa limfosit T.

PERUBAHAN IMUNOLOGIS PADA ENDOMETRIOSIS

PERUBAHAN KOMPONEN IMUNOLOGI PADA ENDOMETRIOSIS

PERUBAHAN KOMPONEN IMUNOLOGI PADA ENDOMETRIOSIS

Teori yang berkembang saat ini adalah bahwa endometriosis sebagai proses inflamasi pelvis dengan perubahan fungsi sel yang berkaitan dengan kekebalan dalam lingkungan peritoneum.

Cairan peritoneum (CP) penderita endometriosis mengalami peningkatan jumlah makrofag aktif yang menyekresi berbagai produk lokal seperti faktor-faktor pertumbuhan, sitokin, dan petanda tumor. Interleukin-6 (IL-6), IL-8 dan Matrix metalloproteinase (MMP) yang meningkat dikaitkan dengan proses implantasi jaringan endometriosis.

Angiogenesis memberikan kemampuan sel endometriosis untuk berpoliferasi, diperantarai oleh peningkatan kadar Vascular endothelial growth factor (VEGF).

Sementara perkembangan jaringan endometriosis juga disebabkan oleh sitokin seperti IL- dan tumor necrosis factor-alpha (TNF-).

AKTIVITAS MAKROFAG

Memproses antigen dan mempresentasikan kepada limfosit.

Memproduksi IL-1 dan mengaktivasi limfosit.

Memproduksi sitokin dan mengaktivasi respon makrofag-makrofag.

Menstimulasi produksi promonosit dan monosit dan mengaktivasi makrofag pada rongga peritoneum.

Memproduksi TNF, prostaglandin dan faktor-faktor komplemen.

Memfagositosis sel Target dan mengaktifasi sitotoksik.

Perusakan jaringan.

Pembentukan perlekatan dan penyelamatan jaringan.

Perbaikan jaringan (fibroblast stimulating factor, fibronectin, elastase, kolagenase).

GROWTH HORMON

Platelet derived growth factor.

Hormon ini bertanggung jawab atas terjadinya inflamasi dan proses mitogen untuk fibroblas dan sel angiogenik.

Transforming growth factor.

Faktor pertumbuhan ini mempunyai aktivitas sebagai mitogen pada sel endometriosis yang berperan dalam inflamasi dan memelihara kehidupan endometriosis.

Transforming growth factor (TGF -)Hormon ini mengikat reseptor EGF, menstimulasi proliferasi pada sel-sel stroma. Hormon ini juga menginduksi terjadinya endometriosis, bersifat menginduksi terjadinya fibrosis, proses angiogenesis, juga dapat menghambat fungsi limfosit T, limfosit B dan NK.

Epidermal growth factor (EGF)EGF ini menginduksi proliferasi dari sel endometrium.

Sel U 937

Sel dengan aktifitas mitogen untuk fibroblas dan sel otot-otot polos.

Vaskular endothelial growth factor.

Merupakan glikoprotein yang mempromosikan sel endometrium tumbuh pada invivo dan menginduksi terjadinya angiogenesis.

GROWTH HORMON

Sel B peritoneal dan imunoglobulin

Sejak 10 tahun yang lalu telah diperkirakan pasien-pasien dengan endometriosis mempunyai autoantibodi dan IgG yang utama.

Kosentrasi autoantibodi ini berbanding terbalik dengan luasnya penyakit. Pada pasien endometirosis dapat kita dapatkan antibodi antiendometrial yang titernya berkolerasi dengan derajat beratnya penyakit.

Gleicher dkk, menyatakan bahwa sindroma autoimun ini disebabkan oleh sel B poliklonal teraktifkan.

Pada analisis immunophenityping didapatkan sel mononuklear di zalir peritoneal tetapi tidak memperhatikan perubahan kuantitatif pada populasi sel B. Proporsi sel B pada zalir peritoneal tidak berhubungan dengan beratnya endometriosis .

Sel Natural Killer (NK)

Oosterlynck dkk melaporkan tidak efektifnya aktivitas sel NK pada pasien endometriosis menyebabkan gangguan pembersihan debris darah haid dan jaringan endometriosis

Fungsi sel NK kemungkinan diatur oleh sekret dari makrofag dan limfosit T.

Sel T

sel T terlibat dalam sistem imun untuk menolak transplantasi homologous

terdapat beberapa perubahan fungsi sel T terjadi pada wanita dengan endometriosis

Perubahan tersebut bukan karena jumlah yang menurun melainkan fungsinya berkurang

Beberapa studi menyatakan rasio Th/Ts (CD4/CD8) meningkat pada darah perifer dan zalir peritoneal pada penderita endometriosis

Di bawah pengaruh makrofag melalui sitokin, bagian dari sel T (Th 1 dan Th 2) dapat berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi sel yang aktif, tetapi adanya pengaruh dari IL-10 yang banyak terjadi penekanan pada Th 1

RINGKASAN

Walaupun belum jelas apakah ketidaknormalan imunologik ini adalah penyebab atau akibat dari penyakit tersebut, tapi hampir dipastikan mereka memainkan peranan penting dalam patogenesis endometriosis.

Adanya gangguan sistem imun merupakan salah satu dasar terjadinya endometriosis.

Pada penderita endometriosis terjadi penekanan aktivitas sel NK dan limfosit T.

Endometriosis peritoneal dengan ragam tampilannya berbeda-beda sesuai tahap evolusinya.

Lesi merah merupakan lesi yang teraktif dan paling banyak mengandung pembuluh darah.

FASE PROSES YANG TERJADI Aktifasi sel endotel dan perisit.

Perubahan morfologi sel endotel dengan menyiapkan diri untuk terjadinya proliferasi dan sekresi, vasodilatasi lokal, peningkatan permeabilitas, akumulasi fibrin ekstra vascular.

Degradasi basal membrane dan migrasi sel endotel.

Stimulasi angiogenik menyebabkan proses proteolitik basal membrane vascular. Factor kemostatik yang diproduksi oleh fibroblast, monosit, dan platelet merangsang sel endotel bermigrasi dan menyebar.

Proliferasi dan diferensiasi sel endotel.

Mitogen yang diproduksi secara lokal merangsang sintesis dan mitosis dari DNA sel endotel. Menurunnya proliferasi sel endotel dan terkaitnya kembali sel-sel menyebabkan peningkatan pemmbentukan lumen.

Pembetukan ulang basal membran.

Maturasi pembuluh darah terjadi karena pembentukan ulang basal membran oleh endotel dan perisit.

Maturasi dan stabilisasi vascular.

Remodeling kapiler terjadi dengan stabilisasi dan regresi.

FASE PROSES YANG TERJADI

Aktifasi sel

endotel dan

perisit.

Perubahan morfologi sel endotel dengan menyiapkan diri untuk

terjadinya proliferasi dan sekresi, vasodilatasi lokal,

peningkatan permeabilitas, akumulasi fibrin ekstra vascular.

Degradasi basal

membrane dan

migrasi sel

endotel.

Stimulasi angiogenik menyebabkan proses proteolitik basal

membrane vascular. Factor kemostatik yang diproduksi oleh

fibroblast, monosit, dan platelet merangsang sel endotel

bermigrasi dan menyebar.

Proliferasi dan

diferensiasi sel

endotel.

Mitogen yang diproduksi secara lokal merangsang sintesis dan

mitosis dari DNA sel endotel.

Menurunnya proliferasi sel endotel dan terkaitnya kembali sel-

sel menyebabkan peningkatan pemmbentukan lumen.

Pembetukan

ulang basal

membran.

Maturasi pembuluh darah terjadi karena pembentukan ulang

basal membran oleh endotel dan perisit.

Maturasi dan

stabilisasi

vascular.

Remodeling kapiler terjadi dengan stabilisasi dan regresi.