dr. manuel enrique rojas montero infectÓlogofarmalogÍa-ucimed 2do. semestre 2012 antivirales
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Dr. MANUEL ENRIQUE ROJAS MONTERO
INFECTÓLOGO
FARMALOGÍA-UCIMED
2do. SEMESTRE 2012
ANTIVIRALES
ESTRUCTURA VIRAL
.
LOS VIRUS SÓLO SE MULTIPLICAN EN CÉLULAS VIVIENTES. LA CÉLULA HUÉSPED DEBE PROPORCIONAR LA ENERGÍA Y LA MAQUINARIA DE SÍNTESIS
TAMBIÉN LOS PRECURSORES DE BAJO PESO MOLECULAR PARA LA SÍNTESIS DE LAS PROTEÍNAS VIRALES Y DE LOS ÁCIDOS NUCLÉICOS
ETAPAS DE LA REPLICACIÓN:1. FIJACIÓN, PENETRACIÓN Y PÉRDIDA DE LA CUBIERTA FASE DE INICIACIÓN:
UNIÓN DEL VIRIÓN CON UN SITIO RECEPTOR ESPECÍFICO DE LA SUPERFICIE CELULAR. LAS MOLÉCULAS RECEPTORAS DIFIEREN PARA LOS VIRUS: SON PROTEÍNAS EN ALGUNOS Y OLIGOSACÁRIDOS EN OTROS DESPUÉS DE LA FIJACIÓN LA PARTÍCULA VIRAL ENTRA EN LA CÉLULA. ESTA ETAPA SE CONOCE COMO PENETRACIÓN, VIROPEXIA O FAGOCITOSIS.
2. SÍNTESIS DE LOS COMPONENTES VITALES: FASE DE REPLICACIÓN: AL QUEDAR DESCUBIERTO EL GENOMA VIRAL SE INICIA LA FASE SINTÉTICA DEL CICLO DE REPLICACÍÓN DEL VIRUS.
SE DEBEN TRANSCRIBIR LOS ARN-m ESPECÍFICOS DEL ÁCIDO NUCLEICO VITAL PARA QUE SE EXPRESE Y DUPLIQUE CON ÉXITO LA INFORMACIÓN GENÉTICA.
3. MORFOGÉNESIS Y LIBERACIÓN: FASE DE LIBERACIÓN:
LOS GENOMAS VIRALES RECIÉN SINTETIZADOS Y LOS POLIPÉPTIDOS DE LA CÁPSIDE SE ENSAMBLAN Y FORMAN LOS VIRUS DESCENDIENTES
LOS VIRUS CUBIERTOS MADURAN POR UN PROCESO DE GEMACIÓN: SE INSERTAN GLUCO-PROTEÍNAS DE CUBIERTA ESPECÍFICA DEL VIRUS EN LAS MEMBRANAS CELULARES Y A CONTINUACIÓN LAS NUCLECOCÁPSIDES HACEN GEMACIÓN A TRAVÉS DE LA MEMBRANA A NIVEL DE ESTOS SITIOS MODIFICADOS Y AL HACERLO ASÍ ADQUIEREN SU CUBIERTA.
CARACTERÍSTICAS VIRALES-REPLICACIÓN
1. LA REPLICACIÓN DE ESTE VIRUS SE INICIA CUANDO SUS PARTÍCULAS VIRALES SE UNEN A LOS RECEPTORES CD4 DE LA MEMBRANA CELULAR Y POSTERIORMENTE INGRESAN A LA CÉLULA HUESPED
2* . LA CÁPSIDE SE DESINTEGRA PARCIALMENTE Y LA TRANSCRIPTASA PRODUCE ADN CON BASE EN EL ARN VIRAL.
3. EL ADN VIRAL INGRESA AL NÚCLEO Y SE INTEGRA CON LOS CROMOSMAS DE LA CÉLULA HUESPED (LINFOCITO T CD4)
4. LAS PROTEÍNAS DE LA CÉLULA HUESPED SE UNEN AL ADN INICIANDO LA TRANSCRIPCIÓN.
5. UNA PEQUEÑA MOLÉCULA DE ARN ABANDONA EL NÚCLEO Y PRODUCE PROTEÍNAS DE REGULACIÓN VIRALES
6. ARN’S DE MEDIANA Y LARGA LONGITUD ABANDONAN EL NÚCLEO Y GENERAN PROTEÍNAS ESTRUCTURALES Y ENZIMÁTICAS
7 *. LA PROTEASA VIRAL SE ACTIVA A MEDIDA QUE EL ARN Y LAS PROTEÍNAS VIRALES FORMAN UNA NUEVA RÉPLICA VIRAL, FAVORECIENDO LA GEMACIÓN.
8. LA CÁPSIDE Y OTROS COMPONENTES SE FORMAN DESPUÉS DE QUE EL VIRUS ES LIBERADO.
* LOS PASOS 2 y 7 SON MUY IMPORTANTES DESDE EL PUNTO DE VISTA CLÍNICA PUESTO QUE LOS FÁRMACOS ANTIRETROVIRALES QUE EXISTEN ACTÚAN ESPECIFICAMENTE SOBRE ESOS PUNTOS Y OTROS MÁS RECIENTEMENTE DESARROLLADOS
REPLICACIÓN DEL VIH
Se clasifican de acuerdo a diferentes características:1. Morfología (tamaño y forma)2. Propiedades físico-químicas3. Genoma (RNA, DNA)4. Macromoléculas5. Propiedades antigénicas6. Propiedades biológicas.
GENOMA:
VIRUS QUE CONTIENEN DNA
A. PARVOVIRUS DNA DE TIRA SENCILLAB. PAPOVAVIRUS DNA DE DOBLE TIRA. Ej: VIRUS DEL PAPILOMA HUMANOC. ADENOVIRUS DNA DE DOBLE TIRA. CAUSAN ENFERMEDADES RESPIRATORIAS EN NIÑOSD. HERPESVIRUS DNA DE DOBLE TIRA. HERPES LABIAL Y GENITAL, ZOSTER.
INCLUYE CITOMEGALOVIRUS y EPSTEIN-BARR E. POXVIRUS DNA DE DOBLE TIRA. CAUSAN VIRUELA Y MOLUSCO CONTAGIOSO F. HEPADNAVIRUS DNA CIRCULAR DE DOBLE TIRA. CAUSA HEPATITIS
CLASIFICACIÓN DE LOS VIRUS
A. PICORNAVIRUS ARN DE CADENA SENCILLA: INCLUYE RHINOVIRUS (RESFRIADO) Y ENTEROVIRUS
B. CALICIVIRUS: ARN DE TIRA SENCILLA Y SENTIDO POSITIVOC. REOVIRUS: ARN SEGMENTADO DE DOBLE TIRA. ROTAVIRUS QUE D. ARBOVIRUS: DENGUE, FIEBRE AMARILLA, ENCEFALITIS Y OTROSE. TOGAVIRUS: INCLUYE A LA RUBEOLAF. FLAVIVIRUS: G. ARENAVIRUS: H. CORONAVIRUS: ENFERMEDADES AGUDAS DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS ALTASI. RETROVIRUS: VIHJ. BUNYAVIRUS: FIEBRE HEMORRÁGICA Y NEFROPATÍAK. ORTOMIXOVIRUS: INFLUENZAL. PARAMIXOVIRUS: PAPERAS, SARAMPIÓN, PARAINFLUENZA Y EL VIRUS RESPIRATORIO
SINCICIALM. RABDOVIRUS: RABIA
VIRUS ARN
• Impiden la Adsorción: Interferón
Inhiben la penetración: Interferón y Amantadina
Inhiben el desnudamiento: Amantadina
Inhibición de la transcripción del genoma viral: Este grupo a su vez se subdivide en: 1. Inhiben la ADN polimerasa viral:
Aciclovir, Fanciclovir, Ganciclovir, Valaciclovir, Idoxuridina, Trifluridina, Vidarabina, Foscarnet
2. Inhiben la ARN polimerasa viral: Ribavirina3. Inhiben Transcriptasa reversa: Antiretrovirales como: Zalcitabina,
Didanosina, Zidovudina, Estavudina
Inhibición de la traducción del m-ARN viral: Interferón
Inhibición del ensamblaje y liberación: Interferón
Inhibición de la maduración y la liberación: Otros antiretrovirales como Saquinavir, Ritonavir, Indinavir
ANTIVIRALES
RÉGIMEN ESTÁNDAR
1. INHIBIDORES DE PROTEASA1. TELAPREVIR 2. BOCEPREVIR
2. INTERFERON PEGILADO3. RIBAVIRIN.
ANTIVIRALESUSO ESPECÍFICO
TERAPIA HEPATITIS CRÓNICA
ACICLOVIR
ANÁLOGO SINTÉTICO DEL NUCLEÓSIDO PURINA 9-[(2HIDROXIETOXI)METIL]GUANINA, EN EL CUAL SE HA SUSTITUIDO EL AZÚCAR
CÍCLICO DE LA MOLÉCULA DE GUANOSINA NATURAL POR UNA CADENA LATERAL LINEAL.
oHERPES VIRUSoHERPES SIMPLEX TIPO I Y IIoVARICELA-ZOSTER
PUEDEN SER INHIBIDOS:
EPSTEIN-BARR CITOMEGALOVIRUS
PERO SOLO A CONCENTRACIONES MUY ALTAS
ACICLOVIRESPECTRO
INHIBE LA REPLICACIÓN MEDIANTE LA INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ADN
INTERACCIONES CON LAS PROTEÍNAS VIRALES:
1. PARA INHIBIR EL ADN EL ACICLOVIR PRIMERO DEBE SER FOSFORILADO POR LA TIMIDINA QUINASA VIRAL.
LA AFINIDAD DE ACICLOVIR POR LA TIMIDINA QUINASA CODIFICADA POR EL VIRUS DEL HERPES ES 200 VECES MAYOR QUE POR LA ENZIMA DE LOS MAMÍFEROS.
2. DESPUÉS DE LA SÍNTESIS DE ACICLOVIR MONOFOSFATO (ACICLO-GMP), LAS ENZIMAS DE LA CÉLULA HUESPED SINTETIZAN ACICLO-GDP Y ACICLO-GTP.
ESTA ACICLO-GTP INHIBE LA ADN POLIMERASA VIRAL Y SE INCORPORA EN EL ADN VIRAL EN FORMACIÓN FINALIZANDO SU REPLICACIÓN
LA RESISTENCIA SE PRODUCE POR ALTERACIONES EN LA TIMIDINA QUINASA O EN LA ADN POLIMERASA.
ESTAS CEPAS TAMBIÉN SON RESISTENTES AL GANCICLOVIR PERO :
SON SENSIBLES A LA VIDARABINA Y AL FOSCARNET.
ACICLOVIRMECANISMO DE ACCIÓN
ABSORCIÓN BAJA AL ADMINISTRAR POR VÍA ORAL:TRACTO GASTROINTESTINAL CON UNA BIODISPONIBILIDAD DEL 15 AL 30%
DISTRIBUCIÓN AMPLIA CON ALTAS CONCENTRACIONES:RIÑÓNHÍGADOINTESTINOS
CONCENTRACIONES EN EL LÍQUIDO CEFALORAQUÍDEO SON SOLO UN TERCIO DE LAS PLASMÁTICAS.
UNIÓN A PROTEÍNAS : 9 - 33 %
METABOLISMO:MÍNIMO. LAS CÉLULAS INFECTADAS TRANSFORMAN EL ACICLOVIR EN SU METABOLITO ACTIVO EL TRIFOSFATO AUNQUE UNA PARTE DEL MEDICAMENTO PUEDE SER METABOLIZADA EXTRACELULARMENTE.
ELIMINACIÓN:70% POR LA ORINA SIN CAMBIOS
DEBIDO A SU POBRE BIODISPONIBILIDAD DESPUÉS DE SU ADMINISTRACIÓN POR VÍA ORAL, SOLO EL 14% DE LA DOSIS SE RECUPERA EN LA ORINA
92% CUANDO SE ADMINISTRA POR VÍA SISTÉMICA
ACICLOVIRABSORCIÓN-DISTRIBUCIÓN-METABOLISMO-ELIMINACIÓN
POR LA ELEVADA ELIMINACIÓN RENAL DESPUÉS DE LA ADMINISTRACIÓN PARENTERAL PUEDE PREDISPONER A LOS PACIENTES A CRISTALURIA
ENCEFALOPATÍA : 1% ADMINISTRADO POR VÍA SISTÉMICA y PACIENTES CON FUNCIÓN RENAL COMPROMETIDA
FLEBITIS IRRITACIÓN LOCALHEMATURIAHIPOTENSIÓN
VÍA TÓPICA: IRRITACIÓN Y ARDOR LOCAL CUANDO SE APLICA EN LESIONES GENITALES.
VÍA ORAL: POCOS EFECTOS ADVERSOS: NÁUSEAS Y CEFALEA
ACICLOVIRTOXICIDAD
EL USO CLÍNICO DEL ACICL0VIR
INFECCIONES POR HERPES SIMPLEX, HERPES GENITAL Y HERPES ZOSTER.
VÍA PARENTERAL 1ª. ELECCIÓN EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS CON LESIONES CUTÁNEAS Y EN LAS MUCOSAS.
EL ACICLOVIR POR VÍA ORAL ESTÁ INDICADO 1er. EPISODIO Y EPISODIOS RECURRENTES DE HERPES LABIAL Y CUTÁNEOHERPES ZOSTER Y VARICELA.
HERPES RECURRENTE SE REQUIEREN TRATAMIENTOS PROLONGADOS POR 1 - 2 MESES y hasta AÑOS
ACICLOVIR
OTROS USOS
ENCEFALITIS POR HERPES SIMPLE
PROFILAXIS DE HERPES EN INMUNOCOMPROMETIDOS
QUERATO-CONJUNTIVITIS HERPÉTICA
HERPES ZOSTER OFTÁLMICO
PROFILAXIS DE CMV EN PACIENTES CON TRANSPLANTE
INDICACIONES DEL ACICLOVIR EN VARICELA:
- PACIENTES EN TRATAMIENTO CON CORTICOIDES INHALADOS- PACIENTES SANOS MAYORES DE 13 AÑOS- PACIENTES >1 AÑO CON CONDICIONES CRÓNICAS CUTÁNEAS O PULMONARES- NEUMONÍA POR VARICELA EN ADULTO SANO
ACICLOVIR
SIMILAR AL ACICLOVIR Y DIFIERE ESTRUCTURALMENTE SOLO POR LA ADICIÓN DE UN GRUPO HIDROXIMETILO
GANCICLOVIR
ESPECTRO, MECANISMO DE ACCIÓN Y RESISTENCIA
ACTIVO IN VITRO CONTRA TODOS LOS HERPES VIRUS INCLUYENDO EL CITOMEGALOVIRUS
ES 100 VECES MAS ACTIVO QUE EL ACICLOVIR CONTRA CITOMEGALOVIRUS
EL GANCICLOVIR INHIBE LA SÍNTESIS DEL ADN VIRAL.
FOSFORILACIÓN INICIAL A MONOFOSFATO POR LAS QUINASAS VIRALES Y CELULARESLUEGO A DIFOSFATO Y TRIFOSFATO POR ENZIMAS CELULARES.
LAS CONCENTRACIONES INTRACELJULARES DEL TRIFOSFATO SON SUPERIORES A LAS ALCANZADAS POR ACICLOVIR Y DECLINAN CON MAYOR LENTITUD.
ESTE TRIFOSFATO ES INHIBIDOR COMPETITIVO DE LA INCORPORACIÓN DE DESOXIGUANINA TRIFOSFATO EN EL ADN E INHIBE LA ADN POLIMERASA VIRAL EN FORMA SELECTIVA.
GANCICLOVIR
BIODISPONIBILIDAD DEL GANCICLOVIR POR VÍA ORAL ES MUY BAJA POR ESTA RAZÓN INICIALMENTE SOLO SE USABA POR VÍA PARENTERAL
ACTUALMENTE PRESENTACIÓN ORAL: VALGANCICLOVIRIMPLANTACIÓN INTRAVÍTREA
IMPLANTES NO BIODEGRADABLES QUE DEBEN RETIRARSE TRAS LIBERAR EL FÁRMACOSISTEMAS BIODEGRADABLES : LIPOSOMAS Y MICRO-NANOPARTÍCULAS
DISTRIBUCIÓN: POR VÍA PARENTERAL AMPLIAMENTE A LOS TEJIDOS Y FLUÍDOS CORPORALES, INCLUYENDO EL OJO.
EL GANCICLOVIR CRUZA LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA CON CONCENTRACIONES EN LCR DEL 40% EN PROMEDIO, DE LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS.CRUZA LA PLACENTA UNIÓN A PROTEÍNAS: 1 - 2%.VIDA MEDIA: 3 - 4 HORAS. VIDA MEDIA SE PROLONGA CERCA DE 30 HORAS EN INSUFICIENCIA RENAL GRAVEELIMINACIÓN: LA MAYOR PARTE DEL GANCICLOVIR SIN CAMBIOS POR LA ORINA
FARMACOCINÉTICAGANCICLOVIR
SUPRESIÓN DE LA MÉDULA ÓSEA. NEUTROPENIA EN EL 40% TROMBOCITOPENIA EN EL 20%.
EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRALCEFALEACAMBIOS EN LA CONDUCTAPSICOSISCONVULSIONESCOMA.
EFECTOS OCULARES:HEMORRAGIADESPRENDIMIENTO DE RETINA
TERATOGÉNICO Y MUTAGÉNICO EN ANIMALES DE EXPERIMENTACIÓN.
GANCICLOVIRTOXICIDAD
POR VÍA ORAL SE UTILIZA PARA LA PROFILAXIS Y EL TRATAMIENTO DE LA RETINITS POR CITOMEGALOVIRUS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS
PACIENTES CON VIHEXISTE UN IMPLANTE INTRAOCULAR QUE LIBERA GANCICLOVIR CONTINUAMENTE
DURANTE 8 MESES Y SE USA PARA LA PREVENCIÓN DE LA RETINOPATÍA POR CITOMEGALOVIRUS
PROFÁRMACO DEL PENCICLOVIR,100 VECES MENOS POTENTE QUE EL ACICLOVIR TPPERO CON VIDA UNA VIDA MEDIA DE 7- 20 HORAS.
PENCICLOVIR ESTRUCTURALMENTE RELACIONADO CON EL GANCICLOVIRPERO FARMACOLOGICA Y MICROBIOLÓGICAMENTE MÁS RELACIONADO CON EL ACICLOVIR
FAMCICLOVIR
ORAL:
HERPES ZOSTER AGUDO LOCALIZADO EN ADULTOS INMUNOCOMPETENTES
PROFILAXIS DE HERPES GENITAL RECURRENTE EN PACIENTES CON VIH
POSIBLE UTILIDAD EN HEPATITIS CRÓNICA.
EFECTOS SECUNDARIOS:
CEFALEA, FATIGA, NÁUSEAS Y VÓMITOS
FAMCICLOVIR
VALACICLOVIR
ESTER L-VALINA DE ACICLOVIRES UNA PRODROGA
NO TIENE ACTIVIDAD ANTIVIRAL HASTA QUE SE HIDROLIZA
EN LA PARED INTESTINAL O EN EL HÍGADO A ACICLOVIR
CIDOFOVIR
DERIVADO NUCLEÓSIDO ACÍCLICO DE CITOSINAACTIVO HERPES Y CITOMEGALOVIRUSNO REQUIERE DE LA TIMIDINA CINASA PARA FOSFORILACIÓN
ÚTIL EN CEPAS DE HERPES RESISTENTES POR DEFICIENCIA DE TIMIDINA CINASA. EL CIDOFOVIR ES EL 1er. MIEMBRO DE UN GRUPO DE ANTIVIRALES LLAMADOS
ANÁLOGOS DE NUCLEÓTIDOS DE FOSFONATO ACÍCLICOS.
ADMINISTRACIÓN: UNA VEZ POR SEMANA
ESPECTRO:
CEPAS DE CITOMEGALOVIRUS RESISTENTES AL ACICLOVIR Y EL GANCICLOVIRVARICELA ZOSTER Y VIRUS DEL EBSTEIN BARRÚTIL PARA LA RETINOPATÍA POR CITOMEGALOVIRUS
EFECTOS SECUNDARIOS:NEFROTOXICIDADNEUTROPENIAHIPOTONÍA OCULARACIDOSIS METABÓLICA.
ADMINISTRACIÓN: VÍA INTRAVENOSA
CIDOFOVIR
FOSCARNET
ANÁLOGO ORGÁNICO DEL PIROFOSFATO INORGANICOVÍA INTRAVENOSA.
INHIBE LOS VIRUS HERPES, CMV Y EL VIH
AL INHIBIR LA ADN POLIMERASA SIN FOSFORILACIÓN PREVIA Y LA TRANSCRIPTASA REVERSA.
RETINITIS POR CITOMEGALOVIRUS E INFECCIONES POR HERPES SIMPLE RESISTENTE A ACICLOVIR O GANCICLOVIR.
AMANTADINA
AGENTE ANTIVIRAL SINTÉTICO QUE ACTÚA INHIBIENDO EL DESNUDAMIENTO DEL VIRUS
USOS: PROFILAXIS YTRATAMIENTO SINTOMÁTICO DE LAS INFECCIONES RESPIRATORIAS PORVIRUS DE LA INFLUENZA AESPECIALMENTE EN PACIENTES CON ALTO RIESGO DE SUFRIR ESTA ENFERMEDAD EFECTOS ADVERSOS:INSOMNIO, VÉRTIGO Y TRASTORNOS PSICOLÓGICOS. CONTRAINDICADO:PACIENTES CON LESIÓN HEPÁTICAINSUFICIENCIA RENAL EPILEPSIA
RIMANTADINA ES SIMILAR A LA AMANTADINA MENOR TOXICIDAD EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRALMAYOR EN TRACTO GASTROINTESTINAL
RIBAVIRINA
ANÁLOGO DEL NUCLEÓSIDO PURINA QUE INHIBE EL ARN-POLIMERASA VIRAL.
ACCIÓN:• MIXOVIRUS• PARAMIXOVIRUS• ARENAVIRUS• BUNYAVIRUS• RETROVIRUS• HERPESVIRUS• ADENOVIRUS• POXVIRUS.
RIVABIRINA AEROSOL CONTRA EL VIRUS RESPIRATORIOSINCICIAL E INFLUENZA. VÍA ORAL : TRATAMIENTO DE HEPATITIS CRÓNICA C + INTERFERÓN ALFA-2B. EFECTOS SECUNDARIOS:
IRRITACIÓN CONJUNTIVAL SIBILANCIAS, TERATOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS.
AGENTES CONTRA VIRUS INFLUENZA A Y B
ZANAMIVIR
ES UN ANÁLOGO DE ACIDO SIÁLICO
INHIBIDOR DE NUERAMINIDASA DEL VIRUS INFLUENZA A Y B
ES ÚTIL POR VÍA INTRANASAL
OSETALMIVIR
ES SIMILAR A ZANAMIVIR
ÚTIL POR VÍA ORAL.
MEJOR EFICACIA EN ADMINISTRACIÓN PRECOZ (40 HORAS)
INTERFERONES
INTERFERONES SON CITOCINAS (GLUCOPROTEÍNAS)PRODUCIDAS POR CÉLULAS ANIMALES O HUMANAS INFECTADAS POR ALGÚN VIRUS O ESTIMULADAS POR SUSTANCIAS NATURALES O SINTÉTICAS
SE HAN CLONADO UTILIZANDO TECNOLOGÍA DE ADN RECOMBINANTE
HAY TRES TIPOS: 1. ALFA LEUCOCITOS2. BETA FIBROBLASTOS3. GAMMA ANTÍGENOS O MITÓGENOS
EFECTO ANTIVIRAL: POR UNION A RECEPTORES DE SUPERFICIE ESPECÍFICOS
INHIBIENDO LA PENETRACIÓN DE LA CUBIERTA VIRAL INHIBIENDO SÍNTESIS O LA METILACIÓN DEL ARN-mensajero EVITA TRADUCCIÓN DE LAS PROTEÍNAS IMPIDE LIBERACIÓN DE PARTÍCULAS VIRALES
APLICACIÓN POR VÍA INTRAMUSCULAR O SUBCUTÁNEA (INF. ALFA).
SU ACTIVIDAD PERSISTE POR CUATRO DÍAS.
SE ELIMINAN POR CAPTACIÓN CELULAR Y CATABOLISMO EN RIÑONES
E HÍGADO.
FARMACOCINÉTICA DE LOS INTERFERONES
CONDILOMA ACUMINADO.
HEPATITIS CRÓNICA B Y C.
SARCOMA DE KAPOSI.
ESCLEROSIS MÚLTIPLE.
APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS INTERFERONES
SÍNDROME GRIPAL
TROMBOCITOPENIA
GRANULOCITOPENIA
NEUROTOXICIDAD
CARDIOTOXICIDAD
DISFUNCIÓN TIROIDEA
FORMACIÓN DE ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES
INHIBICIÓN DEL CITOCROMO P450
EFECTOS ADVERSOS DE LOS INTERFERONES
INHIBIDORES NUCLEOSÍDICOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (INTR)
• ABACAVIR (ABC, ZIAGEN)• DIDANOSINA (DDI, VIDEX)• EMTRICITABINA (FTC, EMTRIVA)• LAMIVUDINA (3TC)
• ESTAVUDINA (D4T, ZERIT)• TENOFOVIR (TDF, VIREAD)• ZALCITABINA (DDC, HIVID)• ZIDOVUDINA (ZDV: RETROVIR)
• LLAMADA INICIALMENTE AZIDOTIMIDINA (AZT)
ANTIRRETROVIRALES
INHIBIDORES NO NUCLEOSÍDICOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (INNTR)
• PRIMERA GENERACIÓN INNTR
• DELAVIRDINA (RESCRIPTOR)• EFAVIRENZ (SUSTIVA)• NEVIRAPINEA (VIRAMUNE)
• SEGUNDA GENERACIÓN INNTR
• ETRAVIRINA (INTELENCE) APROBADA en EUA 2008• RILPIVIRINA (EDURANT) APROBADA en EUA 2011
ANTIRRETROVIRALES
• INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP)
•ATAZANAVIR (REYATAZ)•DARUNAVIR (PREZISTA)•FOSAMPRENAVIR (LEXIVA)•INDINAVIR (CRIXIVAN)•LOPINAVIR/RITONAVIR (KALETRA)•NELFINAVIR (VIRACEPT)•SAQUINAVIR (INVIRASE)•TIPRANAVIR (APTIVUS)
ANTIRRETROVIRALES
1. INHIBIDORES DE LA INTEGRASA
1. RALTEGRAVIR (ISENTRESS) 1a. INTEGRASA en 2007
2. ELVITEGRAVIR
2. INHIBIDORES DE LA FUSIÓN
1. ENFUVIRTIDE (FUZEON)
3. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE QUIMOQUINAS
1. MARAVIROC (SELZENTRY)
ANTIRRETROVIRALES
PRIMEROS ANTIRRETROVIRALES PARA EL TRATAMIENTO DEL VIH. SON ESTRUCTURALMENTE SIMILARES AL ADN Y ARN (NUCLEÓSIDOS NATURALES)
MECANISMO DE ACCIÓN COMPITE CON SUS ANÁLOGOS NATURALES (ADN Y ARN) PARA BLOQUEAR LA TRANSCRIPTASA REVERSA VIRALTAMBIÉN SE INCORPORAN AL ADN VIRAL EN DONDE ACTÚAN COMO SECUENCIAS TERMINALES EN LA SÍNTESIS DEL ADN PROVIRAL.
PARA PODER ACTUAR, PRIMERO DEBEN SER FOSFORILADOS A NIVEL INTRACELULAR POR CINASAS CELULARES. BASADOS EN LA FOSFORILACIÓN, LOS INTR PUEDEN DIVIDIRSE EN 2 GRUPOS:A) AQUELLOS QUE TIENEN MAYOR ACTIVIDAD ANTIRRETROVIRAL EN LAS CÉLULAS EN FASE DE REPLICACIÓN
ZIDOVUDINA Y ESTAVUDINA B) AQUELLOS CUYA ACTIVIDAD ES INDEPENDIENTE DE LA ACTIVACIÓN CELULAR Y QUE PRESENTAN MAYOR ACTIVIDAD ANTIRRETROVIRAL EN LAS CÉLULAS EN REPOSO.
DIDANOSINA, ZALCITABINA Y LAMIVUDINA. LOS INTR PUEDEN PRODUCIR UN SÍNDROME DE ESTEATOSIS Y HEPATOMEGALIA CON ACIDOSIS LÁCTICA
LO CUAL OBLIGA A SUSPENDER EL MEDICAMENTO
INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (INTR)
FARMACOCINÉTICA
a. BUENA ABSORCIÓN AL ADMINISTRARSE POR VÍA ORAL CON UNA BIODISPONIBILIDAD DEL 65%.
b. NO ADMINISTRARSE CON LAS COMIDAS.
c. BAJA UNIÓN A PROTEÍNAS SÉRICAS 25 %
d. VIDA MEDIA PLASMÁTICA : 1 a 1.5 horas
e. VIDA MEDIA INTRACELULAR : 3 a 4 horas
f. VIDA MEDIA PERMITE LA DOSIFICACIÓN CADA 8 A 12 HORAS.
g. BUENA PENETRACIÓN A LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO: 53 %
DE LA CONCENTRACIÓN SÉRICA
h. METABOLIZADAS EN EL HÍGADO: 14% DE LA DROGA NO SE METABOLIZA.
i. ELIMINADAS POR VÍA RENAL:
SE RECOMIENDA AJUSTAR LA DOSIS EN INSUFICIENCIA RENAL SEVERA
INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (INTR)
EFECTOS ADVERSOSa. EL PRINCIPAL EFECTO ADVERSO ES LA SUPRESIÓN DE LA MÉDULA ÓSEA QUE PRODUCE
ANEMIA Y / O NEUTROPENIA.
ES REVERSIBLE SI SE SUSPENDE EL TRATAMIENTO.
b. MIOSITIS Y MIOPATÍA ASOCIADAS CON EL USO PROLONGADO DE LA DROGA.
ES REVERSIBLE SI SE SUSPENDE EL TRATAMIENTO.
c. OTROS: CEFALEA, NÁUSEAS, VÓMITOS, MALESTAR GENERAL, FATIGA, INSOMNIO E HIPERPIGMENTACIÓN DE PIEL Y UÑAS.
d. TERATOGENICIDAD:
SEGÚN LOS REPORTES NO AUMENTA LA APARICIÓN DE ANORMALIDADES CONGÉNITAS AL UTILIZAR LA TERAPIA CON ZIDOVUDINA COMO MONOTERAPIA O EN COMBINACIÓN DURANTE EL PRIMER TRIMESTRE DEL EMBARAZO.
INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (INTR)
ANTIRRETROVIRALES SINTÉTICOS.
INNTR INHIBEN LA ACCIÓN DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA AL UNIRSE A LA MISMA, LEJOS DEL SITIO QUE POSEE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA.
NO NECESITAN SER FOSFORILADOS O METABOLIZADOS PARA ACTUAR.
AL POSEER UN MECANISMO DE ACCIÓN DIFERENTE AL DE LOS INTR
EL USO COMBINADO DE AMBOS MUESTRA ACTIVIDAD SINÉRGICA O ADITIVA.
SÓLO INHIBEN LA TRANSCRIPTASA REVERSA DEL VIH-1
A DIFERENCIA DE LOS INTR QUE TAMBIÉN INHIBEN LA ACCIÓN DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA DEL VIH-2.
EL EMPLEO DE LOS INNTR COMO MONOTERAPIA O DE MANERA INADECUADA LLEVA AL SURGIMIENTO DE RESISTENCIA VIRAL RÁPIDAMENTE. LA RESISTENCIA TIENDE A SER CRUZADA CON LOS DEMÁS INNTR.
LA RESISTENCIA A LA NEVIRAPINA PUEDE REVERSAR LA RESISTENCIA DE CEPAS VIRALES A LA ZIDOVUDINA.
ACTUALMENTE SE ENCUENTRAN EN EL MERCADO LA NEVIRAPINA, DELAVIRDINA Y EFAVIRENZ.
INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (INNTR)
INHIBIEN LA PROTEASA (PRODUCTO DEL GEN GAG-POL) DEL VIH-1.
LA PROTEASA DEL VIH-1 ES UNA ENZIMA COMPLEJA QUE CLIVA LOS PRODUCTOS POLIPEPTÍDICOS DEL GEN POL Y GAG-POL DEL GENOMA VIRAL.
ESTE PROCESO OCURRE AL FINAL DEL CICLO DE REPLICACIÓN DEL VIH Y ES INDISPENSABLE PARA QUE LOS VIRIONES EN FORMACIÓN SEAN MADUROS.
AL INHIBIRSE ESTA ENZIMA, SE LIBERAN PARTÍCULAS VIRALES ESTRUCTURALMENTE DESORGANIZADAS Y NO INFECCIOSAS.
LOS IP TIENEN ACCIÓN SOBRE CÉLULAS AGUDA Y CRÓNICAMENTE INFECTADAS.
SON ANTIRRETROVIRALES POTENTES Y MUESTRAN BENEFICIOS INMUNOLÓGICOS Y CLÍNICOS EN LOS PACIENTES VIH POSITIVOS.
LOS IP SON METABOLIZADOS POR EL SISTEMA CITOCROMO P-450 Y SON INHIBIDORES DEL MISMO.
ESTO HACE QUE POSEAN UNA AMPLIA INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA CON DROGAS QUE INTERACTÚAN CON ESTE SISTEMA CITOCRÓMICO.
CON LOS IP, HAN APARECIDO REPORTES DE EFECTOS ADVERSOS (METABÓLICOS) IMPORTANTES COMO LA HIPERGLICEMIA E INCLUSO LA DIABETES MELLITUS, AUNQUE NO SE HA ESCLARECIDO SU MECANISMO.
EL MECANISMO DE RESISTENCIA VIRAL HACIA LOS IP ES COMPLEJO Y NO COMPLETAMENTE ENTENDIDO:
AL PARECER SE DA POR MUTACIONES EN LOS GENES QUE CODIFICAN LA PROTEASA.
SE NECESITAN MÚLTIPLES MUTACIONES PARA EL DESARROLLO DE UNA ALTA RESISTENCIA VIRAL.
SE HA IDENTIFICADO RESISTENCIA CRUZADA ENTRE LOS DIFERENTES IP, PERO NO ENTRE LOS INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA Y LOS IP.
INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP)