GENÉTICA DEL CÁNCERGENÉTICA DEL CÁNCER

Dra. Estela TangoDra. Estela TangoDocente: GenéticaDocente: Genética

De la microscopía a la biología molecularDe la microscopía a la biología molecular

Hasta el siglo XIX... Criterios macroscópicos

Siglo XX ... Criterios microscópicos

Siglo XXI ... Criterios moleculares

– Es un tumor maligno Es un tumor maligno que ocurre por que ocurre por crecimiento crecimiento descontrolado de una descontrolado de una célula o grupo de células célula o grupo de células del organismo.del organismo.

¿¿Que es cáncer?Que es cáncer?

CARCINOGÉNESISCARCINOGÉNESIS

• El cáncer está considerado una afección El cáncer está considerado una afección donde existen alteraciones en el banco donde existen alteraciones en el banco de información genética de la célula: el de información genética de la célula: el DNA. La falla en el control de la DNA. La falla en el control de la expresión genómica l leva a un trastorno expresión genómica l leva a un trastorno en los procesos normales de en los procesos normales de multipl icación, crecimiento y multipl icación, crecimiento y diferenciación celular, ello hace que una diferenciación celular, ello hace que una sola célula alterada pueda ser la sola célula alterada pueda ser la fundadora de un clon tumoral.fundadora de un clon tumoral.

Desarrol lo del cáncerDesarrol lo del cáncerMetástasisMetástasis

En teoría, las diferencias en la herencia o en los factores de riesgo ambientales pueden ser las responsables de los índices de cáncer diferentes observados en los distintos países.

•El cáncer no se considera una enfermedad heredable debido a que el 80 a 90 %, ocurren en personas sin historia familiar de la enfermedad.

•Sin embargo, una persona puede desarrollar cáncer influida por herencia de ciertos tipos alteraciones genéticas.

•Estas tienden a aumentar la susceptibilidad a desarrollar cáncer en futuro. Ej. Aprox. 5 % de los cánceres de mama se deben a herencia de formas particulares de un "gen de susceptibilidad a cáncer de seno".

GEN: BRCA1 o BRCA2

Las mutaciones heredadas pueden influir en el riesgo de desarrollar muchos tipos de cáncer. Ej. se ha descrito que ciertas mutaciones heredadas específicas aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de mama, colon, de riñón, óseo, de la piel y otras formas específicas de cáncer.

•Substancias químicas (provenientes del fumar), radiación, virus y herencia contribuyen al desarrollo del cáncer activando cambios en los genes de una célula.

•Las substancias químicas y la radiación actúan dañando los genes, los virus introducen sus propios genes dentro de las células y la herencia transmite alteraciones en genes que predisponen susceptibilidad al cáncer.

CARCINOGÉNESISCARCINOGÉNESIS• Con modificaciones mínimas en la Con modificaciones mínimas en la

secuencia de bases del DNA se puede secuencia de bases del DNA se puede desorganizar el ciclo biológico normal de la desorganizar el ciclo biológico normal de la célula, como para que se inicie un clón célula, como para que se inicie un clón tumoral.tumoral.

MUTACIÓNMUTACIÓN

• El cáncer de vejiga se origina por el El cáncer de vejiga se origina por el reemplazo de guanina por t imina.reemplazo de guanina por t imina.

TRANSLOCACIÓNTRANSLOCACIÓN

• En el Linfoma de Burkitt el gen c-myc es En el Linfoma de Burkitt el gen c-myc es traslocado a la región de genes traslocado a la región de genes inmunoglobulínicos, que son transcriptos inmunoglobulínicos, que son transcriptos en forma exagerada con sobreexpresión en forma exagerada con sobreexpresión del c-myc que aumenta aun mas el del c-myc que aumenta aun mas el número de estos genes y aumenta la número de estos genes y aumenta la producción de enzimas que metabolizan producción de enzimas que metabolizan al Metrotrexato produciendo resistencia al Metrotrexato produciendo resistencia al fármaco.al fármaco.

MUTACIÓNMUTACIÓN

• En la Leucemia Mieloide Crónica, el En la Leucemia Mieloide Crónica, el intercambio entre los cromosomas intercambio entre los cromosomas 9 y 22 que produce el cromosoma 9 y 22 que produce el cromosoma Phyladfelf ia, el protooncogen c-abl Phyladfelf ia, el protooncogen c-abl se fusiona con otro gen de la cual se fusiona con otro gen de la cual resulta una enzima diferente a la resulta una enzima diferente a la normal.normal.

INACTIVACIÓINACTIVACIÓNN

• Los antioncogenes que son genes Los antioncogenes que son genes supresores de tumores, al supresores de tumores, al “ inactivarse”, por falta de los dos “inactivarse”, por falta de los dos alelos en ambos cromosomas, alelos en ambos cromosomas, producen el Retinoblastoma (gen rb producen el Retinoblastoma (gen rb localizado en región13q14 y ha sido localizado en región13q14 y ha sido clonado) y el Tumor de Wilms clonado) y el Tumor de Wilms

Un grupo de genes implicados en el desarrollo del cáncer son los genes dañados, "oncogenes“, cuya PRESENCIA o SOBREACTIVIDAD, pueden estimular el desarrollo del cáncer. Cuando aparecen oncogenes en las células normales, ellos dan instrucciones a las células para que produzcan proteínas que estimulen la división y el crecimiento excesivos de células.

•Los oncogenes están relacionados Los oncogenes están relacionados con los genes normales l lamados con los genes normales l lamados protooncogenes,protooncogenes, que codifican los que codifican los componentes del mecanismo de componentes del mecanismo de control de crecimiento normal de la control de crecimiento normal de la célula.célula.

• Algunos de estos componentes Algunos de estos componentes son factores de crecimiento, son factores de crecimiento, receptores, enzimas señaladoras y receptores, enzimas señaladoras y factores de transcripción. factores de transcripción.

ONCOGENESONCOGENES

CLASIFICACIÓN DE CLASIFICACIÓN DE ONCOGENESONCOGENES

• Factores de crecimiento Factores de crecimiento • Receptores para factores de Receptores para factores de

crecimiento crecimiento • Peptidos de señalización Peptidos de señalización

intracelular intracelular • Proteina nuclearesProteina nucleares

PROTOONCOGEPROTOONCOGENN

• Esa misma secuencia de bases, Esa misma secuencia de bases, cuando permanece silente, sin cuando permanece silente, sin alcanzar su expresión fenotípica, se alcanzar su expresión fenotípica, se denominó protooncogen. denominó protooncogen.

• Codifican para la síntesis de Codifican para la síntesis de moléculas polipeptídicas (factores de moléculas polipeptídicas (factores de crecimiento)crecimiento)

ACTIVIDAD DE ACTIVIDAD DE LOS LOS PROTOONCOGENPROTOONCOGENESES

• Los protoncogenes codif ican Los protoncogenes codif ican proteinas cuya actividad en la proteinas cuya actividad en la célula normal favorecen los célula normal favorecen los procesos de duplicación del DNAprocesos de duplicación del DNA

GENES SUPRESORES DE GENES SUPRESORES DE TUMORESTUMORES

• Son genes que producen la síntesis Son genes que producen la síntesis de productos que frenan el de productos que frenan el crecimiento y mult iplicación celular.crecimiento y mult iplicación celular.

• Detienen el ciclo celular en un Detienen el ciclo celular en un estadío determinado, ejercen un estadío determinado, ejercen un neto efecto antiproliferativo y neto efecto antiproliferativo y favorecen la diferenciación de la favorecen la diferenciación de la célula.célula.

•Un gen supresor de tumor en particular codifica la proteína "p53” que provocan el suicidio de células (apoptosis).

•En células que han sufrido daño en su ADN, la proteína p53 actúa como un "freno" que detiene el crecimiento y división de células.

•Si no se puede reparar el daño, la proteína p53, con el t iempo, iniciará la apoptosis, previniendo crecimiento descontrolado de células genéticamente dañadas.

PROTEINA P 53

PROTEINA P 53PROTEINA P 53

• Es una proteina humana (Pab 1801) Es una proteina humana (Pab 1801) localizado en el cromosoma 17p.localizado en el cromosoma 17p.

• Las células normales pueden expresar el Las células normales pueden expresar el gen p53, que desempeña un papel en la gen p53, que desempeña un papel en la regulación del crecimiento y desarrollo regulación del crecimiento y desarrollo celular, aunque la mutación, la celular, aunque la mutación, la sobreexpresión o la deleción de éste gen sobreexpresión o la deleción de éste gen determina la disfunción del gen normal.determina la disfunción del gen normal.

PROTEINA P 53PROTEINA P 53

• Ciertos casos de canceres Ciertos casos de canceres familiares pueden ser vinculados familiares pueden ser vinculados con mutaciones hereditarias en el con mutaciones hereditarias en el gen p53. La incidencia de gen p53. La incidencia de mutaciones del gen p53 en distintos mutaciones del gen p53 en distintos tipos tumorales es variable, desde tipos tumorales es variable, desde 0 en cancer de tiroides ,20 a 40 % 0 en cancer de tiroides ,20 a 40 % en cancer de mama a mayor de 70 en cancer de mama a mayor de 70 % en cancer de pulmón de % en cancer de pulmón de pequeñas célulaspequeñas células

• Para que la célula desarrolle un fenotipo Para que la célula desarrolle un fenotipo tumoral, debe producirse algunas de las tumoral, debe producirse algunas de las siguientes situaciones:siguientes situaciones:

1.1.Exceso de concentración intracelular Exceso de concentración intracelular de de una una proteina oncogénica proteina oncogénica causado en causado en general por una superproducción como general por una superproducción como consecuencia de una desrregulación de consecuencia de una desrregulación de los sistemas de control.los sistemas de control.

• Para que la célula desarrol le un fenotipo Para que la célula desarrol le un fenotipo tumoral, debe producirse algunas de las tumoral, debe producirse algunas de las siguientes situaciones:siguientes situaciones:

• Exceso de actividad de la oncoproteinaExceso de actividad de la oncoproteina , , debido a mutaciones que debido a mutaciones que impiden la impiden la inactivación inactivación de la molécula por sus de la molécula por sus inhibidores naturales.inhibidores naturales.