genética y cáncer

Genética y Cáncer

Dr. Carlos Fernando Uc Ku

El cáncer es una Enfermedad Genética

El cáncer alteraciones somáticas del DNA: proliferación celular desmedida.

Cambios de secuencias del ácido nucleico (mutaciones): Errores aleatorios de réplica, Exposición a carcinógenos

(como la radiación) o Deficiencias de los procesos

de reparación del DNA. Ocurren de manera

esporádica; en algunas familias portadoras de una mutación en un gen cancerígeno se advierte incremento de las neoplasias

Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 492

• El cáncer es un proceso de varios pasos, el primer paso es, en algunos casos una mutación heredada, seguida de una o más mutaciones somáticas en la célula diana.

• Cada cáncer en última instancia se remonta a una sola célula transformada normal y por lo tanto es clonal en la naturaleza.

Chaganti, Raju S.K. Chapter 186 – GENETICS OF CANCER. Cecil Medicine, 23rd Edition. Elsevier

Ciclo vital CelularTodas las células se originan de las células ya existentes:• Células Gonadales (Meiosis)• Células Somáticas (Mitosis)Antes de la división celular las células sufren crecimiento por el que duplican sus masas y todas sus organelas.Se sintetiza DNA con replicación exacta de todas las moléculas de DNA (Cels hijas genéticamente = cel madre

Geneser, Finn. Histologia. Sobre las bases biomeluculares. 3ª ed 7ª reimp. Capitulo 4: Núcleo Celular, Ciclo vital Celular Buenos Aires: Médica Panamericana 2007. Pág. 116-119

Poblaciones estáticas.Poblaciones estables.Poblaciones Celulares

renovables (Cels Madre)Muerte Celular

• Necrosis (lesión)• Apoptosis (Requiere energia

y esta programado genéticamente)

Envejecimiento CelularGeneser, Finn. Histologia. Sobre las bases biomeluculares. 3ª ed 7ª reimpCapitulo 4: Núcleo Celular, Ciclo vital Celular. Buenos Aires: Médica Panamericana 2007. Pág. 116-119

Ciclo Celular El ciclo vital celular o ciclo celular se subdivide en 2 fases: a) Interfase: Crecimiento y replicación del DNA cromosómico.

Esta fase se subdivide en relacion con el periodo de síntesis de DNA en secciones en 4 Periodos:

• G1: (Gap 1) M/S: Activa síntesis

de RNA, Proteinas y otros componentes celulares

• S: (Sintesis) Duplicacion del DNA

• G2: (Gap 2) S/M: Crecimiento y

actúa como «Periodo de seguridad».

b) M: Mitosis o Meiosis ( 4 u 8 fases)

Geneser, Finn. Histologia. Sobre las bases biomeluculares. 3ª ed 7ª reimp. Capitulo 4: Núcleo Celular, Ciclo vital Celular Buenos Aires: Médica Panamericana 2007. Pág. 119-120

Regulación del ciclo CelularIncluye los procesos que

conducen a una célula de una fase del ciclo a la siguiente.Para la regulación del ciclo celular es fundamental la existencia de un Sistema Controlador Célula (Ciclinas, CDK y CDKI) que ejercen la regulación central o primaria del ciclo celular al permitir el paso por 2 puntos de control que llevan a la célula a la fase de sintesis (Punto de control G1) y de mitosis (punto de control G2)

Geneser, Finn. Histologia. Sobre las bases biomeluculares. 3ª ed 7ª reimp. Capitulo 4: Núcleo Celular, Ciclo vital Celular Buenos Aires: Médica Panamericana 2007. Pág. 120

Sistema de Control del Ciclo CelularCiclinas: Proteinas que controlan la actividad

e las CDK, que solo se activan por union con las ciclinas para formar un complejo ciclina-CDK.

• La [ciclinas] y durante el trascurso del ciclo celular (var. de vel. de degradación de ciclinas)

• Existen 6 Ciclinas ( A-F) Ciclinas G1 y

Ciclinas mitóticas

Geneser, Finn. Histologia. Sobre las bases biomeluculares. 3ª ed 7ª reimp. Capitulo 4: Núcleo Celular, Ciclo vital Celular Buenos Aires: Médica Panamericana 2007. Pág. 121

Proteinquinasas dependientes de ciclinas (CDK): Enzimas que mediante fosforilación de determinadas proteínas desencadenan los procesos específicos del ciclo celular.

• [CDK] Constante• Existen 5 CDK (CDK1-CDK5) as cuales forman tres grupos

principales: a) CDK de G1 (Cdk2), b) CDK de fase S (Cdk2) y c) CDK de fase M (Cdk1) La formación de los complejos ciclina-CDK representa el

sistema de control del ciclo celular

Geneser, Finn. Histologia. Sobre las bases biomeluculares. Capitulo 4: Núcleo Celular, Ciclo vital Celular 3ª ed 7ª reimp. Buenos Aires: Médica Panamericana 2007. Pág. 121

Otras señales pueden inhibir la progresion del ciclo celular al inducir a los CDKI, los cuales se fijan al e inhiben complejos especificos de ciclina-CDK.

• Ej: TGF CDKI: p15 y p18 inactivan ciclinaD/CDK6 y evitan el ingreso a la fase S.

La progresión a través de la fase G1 también se caracteriza por la acumulación de otros factores de transcripción: Proteinas Fos, Jun, y c-Myc.

Parslow, T. G., Stites, D. P., Terr, A. I., Imboden, J. B. Inmunología Básica y Clínica. (10ed). Cap. 1: Bases biológicas de las celulas sanguíneas. Pág.: 16-18

• Varios otros factores también pueden inhibir la progresión a través de los limites G1/s. Uno de los más importantes es el daño del DNA. La integridad del DNA cromosómico se controla de manera continua a través de un mecanismo desconocido que implica a una proteina llamada p53. Parslow, T. G., Stites, D. P., Terr, A. I., Imboden, J. B. Inmunología Básica y Clínica. (10ed). Cap. 1: Bases biológicas de las celulas sanguíneas. Pág.:

16-18

Origen clonal y naturaleza escalonada del cáncer

Casi todos los cánceres nacen de una sola célula y dicho origen clonal es un signo determinante que permite diferenciar entre las neoplasias y las hiperplasias.

Se necesitan innumerables fenómenos de mutación, que se acumulan para que un fenotipo normal evolucione y se transforme en otro totalmente canceroso

«Microevolución darwiniana» Se creen necesarias de cinco a 10

mutaciones acumuladas para que una célula evolucione de su fenotipo normal a otro totalmente maligno

Desarrollo clonal escalonado de un cáncer. En el esquema, una serie de cinco mutaciones acumuladas (T1, T2, T4, T5, T6), cada una con una modesta ventaja de crecimiento cuando actúa sola, culmina en la aparición de un tumor maligno. Se advierte que no todas las alteraciones señaladas culminan en progresión o evolución; por ejemplo el clon T3 es un callejón sin salida. No se conoce en casi todos los tumores el número real de mutaciones acumuladas para transformar una célula normal en otra cancerosa. (Con autorización de P Nowell, Science 194:23, 1976.)


Fases mutacionales somáticas progresivas en la génesis y evolución del carcinoma de colon. La acumulación de alteraciones en diferentes genes ocasiona la transformación del epitelio normal en carcinoma florido, pasando por la fase de adenoma. La inestabilidad genética (de microsatélites o cromosomas) acelera la evolución, al incrementar la posibilidad de que surjan mutaciones en cada fase. Los individuos con poliposis familiar se han adelantado una fase en la vía en cuestión, porque heredan una alteración del gen APC en la línea germinal. TGF, factor transformador de crecimiento (transforming growth factor).Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 492-493

Clases generales de Genes Cancerígenos

• Dos grandes clases de genes vinculados con el cáncer.

A. OncogenesB. Genes Oncosupresores

• Estos genes actúan en la proliferación tumoral gracias a su capacidad de controlar la división celular (nacimiento) o la muerte de las células (apoptosis).

Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 492-493

Los oncogenes son regulados de manera muy estricta en las células normales.

En las células neoplásicas dichos genes experimentan mutaciones que anulan tal control y originan una mayor actividad del producto génico.

La mutación mencionada surge típicamente en un solo alelo del oncogén y actúa de forma dominante.

Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 492-493

A diferencia de ello, la función normal de los genes oncosupresores es frenar la proliferación celular, función de control que se pierde en el cáncer.

Debido a la naturaleza diploide de las células de los mamíferos, es necesario que queden inactivados ambos alelos para que se pierda totalmente la función de un gen oncosupresor y ello culmine en un mecanismo recesivo a nivel celular.

No afectan directamente la proliferación celular capacidad de la célula para conservar la integridad de su genoma.


Mecanismos de inactivación de los Genes Oncosupresores

2 tipos de lesiones somáticas en los genes oncosupresores durante el desarrollo de una neoplasia son las • Mutaciones puntuales:

en la región codificadora de los genes oncosupresores, suelen ocasionar productos proteínicos truncados o proteínas por lo demás no funcionales.


• Deleciones: hacen que se pierda algún producto funcional; a veces comprenden todo el gen o incluso todo un brazo del cromosoma, con lo cual se pierde la heterocigosidad (loss of heterozygosity, LOH) en el DNA del tumor, en comparación con el DNA correspondiente del tejido normal


• Se considera que la LOH del DNA tumoral es un signo definitivo de la presencia de un gen oncosupresor en un locus particular

• Otro mecanismo de inactivación de genes oncosupresores es el silenciamiento génico, que sucede junto con la hipermetilación del promotor. El silenciamiento es un cambio epigenético más que una alteración de la secuencia.


Síndromes de Cánceres en Familias

Una fracción pequeña de los cánceres se observa en individuos con predisposición genética a ellos. En estas familias, las personas afectadas tienen una mutación predisponente de pérdida funcional en un alelo del gen oncosupresor o del gen cuidador. Los tumores en dichos sujetos muestran pérdida del alelo normal restante, como consecuencia de fenómenos somáticos (mutaciones puntuales o deleciones). pocas células con una mutación en el alelo normal restante terminarán por desarrollar una proliferación irrestricta.


CUADRO 79-1 SÍNDROMES DE PREDISPOSICIÓN AL CÁNCER Y GENES VINCULADOSSíndrome Gen Cromosoma Mecanismo de

herenciaNeoplasias

Ataxia telangiectasia ATM 11q22-q23 AR Cáncer de mamaAutoinmunitario, síndrome linfoproliferativo FAS

FASL10q241q23

AD Linfomas

Bloom, síndrome de BLM 5q26.1 AR Cáncer de todos los tiposCowden, síndrome de PTEN 10q23 AD Cánceres de mama y tiroidesFamiliar, melanoma p16INK4 9p21 AD Melanoma y cáncer pancreáticoFamiliar, poliposis adenomatosa APC 5q21 AD Adenoma intestinal y cáncer colorrectalFamiliar, tumor de Wilms WT1 11p13 AD Gástrico difuso, cáncer hereditario CDH1 16q22 AD Cáncer de riñón en niños

Cánceres de estómagoHereditarias, múltiples exostosis EXT1

EXT28q2411p11-12

AD Exostosis y condrosarcoma

Hereditario, cáncer prostático HPC1 1q24-25 AD Carcinoma de próstataHereditario, carcinoma renal papilar MET 7q31 AD Tumor papilar de riñonesHereditario, retinoblastoma RB1 13q14.2 AD Retinoblastoma y osteosarcomaHereditario sin poliposis, cáncer de colon MSH2

MLH1MSH6PMS2

2p163p21.32p167p22

AD Carcinomas de colon, endometrio, ovario, estómago, intestino delgado y uréter

Juvenil, poliposis SMAD4 18q21 AD Cánceres de vías gastrointestinales y páncreasLi-Fraumeni, síndrome de TP53 17p13.1 AD Sarcoma, cáncer de mamaMama/ovario, cáncer hereditario de BRCA1

BRCA217q2113q12.3

AD Cáncer de mama, ovario, colon y próstata

Múltiple de tipo 1, neoplasia endocrina MEN1 11q13 AD Cánceres de paratiroides, sistema endocrino, páncreas e hipófisis

Múltiple de tipo 2a, neoplasia endocrina RET 10q11.2 AD Carcinoma de médula tiroidea y feocromocitoma

Neurofibromatosis de tipo 1 NF1 17q11.2 AD Neurofibroma, neurofibrosarcoma y tumor de encéfalo

Neurofibromatosis de tipo 2 NF2 22q12.2 AD Schwannoma vestibular, meningioma y columna

Nevoide de células basales, síndrome de carcinoma (síndrome de Gorlin)

PTCH 9q22.3 AD Carcinoma de células basales, meduloblastoma y quistes de maxilar inferior

Tuberosa, esclerosis TSC1TSC2

9q3416p13.3

AD Angiofibroma, angiomiolipoma de riñón

Von Hippel-Lindau, enfermedad de VHL 3p25-26 AD Cánceres de riñón, cerebelo y feocromocitomaMorin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 494

Casi todos los síndromes de cáncer con un mecanismo de herencia dominante autosómica dependen de mutaciones de los genes oncosupresores

Algunas por ganancia de FunciónLa neoplasia endocrina múltiple de tipo II (Protooncogen RET)Carcinoma papilar hereditario de riñón (Protooncogen MET)Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I. McGraw-Hill . Pág. 494

Oncogenes en el cáncer humanoLos oncogenes que aparecen en

los cánceres humanos fueron identificados inicialmente por estar en el genoma de retrovirus.

Los homólogos celulares de dichos genes víricos presentan a menudo mutaciones o regulación aberrante en el cáncer humano.

Otros, en particular los que intervienen en translocaciones que son características de leucemias y linfomas particulares, fueron aislados por medio de estrategias genómicas. Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I.

McGraw-Hill . Pág. 495

CUADRO 79-2 ONCOGENES COMUNES ALTERADOS EN CÁNCERES DE HUMANOSOncogén Función Alteración en cáncer NeoplasiasAKT1 Cinasa de

serina/treoninaAmplificación Carcinoma de estómago

AKT2 Cinasa de serina/treonina

Amplificación Cánceres de ovario, mama y páncreas

BRAF Cinasa de serina/treonina

Mutación puntual Melanoma, cánceres de pulmón y colorrectal

CTNNB1 Transducción de señales Mutación puntual Cánceres de colon, próstata, melanoma, piel y otros órganos

FOS Factor de transcripción Sobrexpresión OsteosarcomasERBB2 Receptor de

tirosincinasaMutación puntual y amplificación

Cánceres de mama, ovario, estómago y neuroblastoma

JUN Factor de transcripción Sobrexpresión Cáncer pulmonarMET Receptor de

tirosincinasaMutación puntual y redisposición

Osteocarcinoma, cánceres de riñón y glioma

MYB Factor de transcripción Amplificación AML, CML, cáncer de colon y melanomaC-MYC Factor de transcripción Amplificación Cánceres de mama, colon, estómago y pulmónL-MYC Factor de transcripción Amplificación Carcinoma de pulmón y vejigaN-MYC Factor de transcripción Amplificación Neuroblastoma y cáncer de pulmónHRAS GTPasa Mutación puntual Cánceres de colon, pulmón y páncreasKRAS GTPasa Mutación puntual Melanoma, cáncer colorrectal, AMLNRAS GTPasa Mutación puntual Carcinomas diversos, melanomaREL Factor de transcripción Redisposición y

amplificaciónLinfomas

WNT1 Factor de crecimiento Amplificación Retinoblastoma


• Señales (factores de crecimiento + receptores en la superficie de las células ) transmitidas al interior de la célula a través de cascadas de señales en que intervienen cinasas, proteínas G y otras proteínas reguladoras modifican la actividad de los factores de transcripción en el núcleo proliferación, la diferenciación y la muerte celulares.

Oncogenes intervienen en etapas trascendentales de dichas vías y que la activación inapropiada de estas últimas puede culminar en oncogénesis.


Mecanismos de Activación de los Oncogenes

Mutación puntual Amplificación del DNA:• Amplificación de secuencias de DNA la expresión excesiva

(sobrexpresión) del producto génico alteraciones cromosómicas: regiones de tinción homogénea (homogeneous staining regions, HSR), si están integradas dentro de los cromosomas, o minúsculas dobles (double minutes, dmins), si su naturaleza es extracromosómica; Por ejemplo, suelen estar amplificados ERBB2/HER2 y NMYC en cánceres mamarios y neuroblastomas agresivos, respectivamente.

Reordenamiento cromosómico: • Alteraciones de los cromosomas cambios genéticos que

suceden en el cáncer. • Tumores «sólidos» humanos (carcinomas): son heterogéneas y

complejas selección orientada a la pérdida de genes oncosupresores del cromosoma afectado.

• Tumores «líquidos» (leucemias y linfomas): translocaciones simples, es decir, transferencia recíproca de brazos de un cromosoma a otro.Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I.

McGraw-Hill . Pág. 496-497

CUADRO 79-3 ONCOGENES REPRESENTATIVOS EN TRANSPOSICIONES CROMOSÓMICASGen (cromosoma) Translocación CáncerABL (9q34.1)-BCR (22q11) (9;22)(q34;q11) Leucemia mieloide crónicaATF1 (12q13)-EWS (22q12) (12;22)(q13;q12) Melanoma maligno de partes

blandasBCL1 (11q13.3)-IgH (14q32) (11;14)(q13;q32) Linfoma de células del mantoBCL2 (18q21.3)-IgH (14q32) (14;18)(q32;q21) Linfoma folicularFLI1 (11q24)-EWS (22q12) (11;22)(q24;q12) Sarcoma de EwingLCK (1p34)-TCRB (7q35) (1;7)(p34;q35) Leucemia linfocítica aguda (ALL) de

células TMYC (8q24)-IgH (14q32) (8;14)(q24;q32) Linfoma de Burkitt, ALL de células

BWT1 (11p13)-EWS (22q12) (11;22)(p13;q12) Tumor desmoplásico de células

pequeñas y redondasPAX3 (2q35)-FKHR/ALV(13q14) (2;13)(q35;q14) Rabdomiosarcoma alveolarPAX7 (1p36)-KHR/ALV(13q14) (1;13)(p36;q14) Rabdomiosarcoma alveolarRET (10q11.2) (10;17)(q11.2;q23) Carcinomas papilares del tiroides


Inestabilidad Cromosómica en los Tumores Sólidos

Inestabilidad Cromosomica (CIN) Los tumores de este tipo por lo

común son altamente aneuploides y contienen un número anormal de cromosomas y estos últimos también muestran alteraciones estructurales como translocaciones, deleciones y amplificaciones. El puesto de control del huso, que asegura la adhesión adecuada

del cromosoma al huso mitótico antes de permitir que se separen las cromátides hermanas, es deficiente en algunos tipos de cáncer.

Ej: Cáncer de colon


Virus en el Cáncer Humano Algunos tipos de cáncer humano guardan relación con

virus El linfoma de Burkitt (virus de Epstein-Barr) El carcinoma Hepatocelular (virus de la hepatitis) El cáncer Cervicouterino [virus del papiloma

humano (human papillomavirus, HPV)] La leucemia de células T (retrovirus).

Mecanismos de acción de virus heterogéneos: Incluyen la activación de vías promotoras de la

proliferación o inhibición de productos oncosupresores en las células infectadas. Por ejemplo, las proteínas E6 y E7 del HPV se ligan e inactivan

los oncosupresores celulares p53 y pRB, respectivamente. Los virus solos no son suficientes para la tumorigénesis, pero constituyen una alteración en el proceso escalonado de desarrollo del cáncer.


Regulación Epigenética de la expresión génica en el

Cáncer• La modificación epigenética es un cambio en el

genoma que se transmite por herencia a las células hijas y que no implica un cambio en la secuencia del DNA

• No se ha definido la participación de los mecanismos de control epigenéticos en la tumorigénesis humana. Sin embargo, se ha observado que una modificación frecuente en los cánceres es la disminución general del grado de metilación del DNA. Además, al parecer, se tornan hipermetilados e inactivos durante la cancerigénesis innumerables genes, incluyendo algunos oncosupresores.

• Ej: genes oncosupresores que son inactivados por metilación en cánceres humanos son: VHL y p16INK4. Morin, P. J., Trend, J. M., Collins, F. C., Vogelsten, B. Aspectos Genéticos del Cáncer. Harrison Principios de Medicina Interna (17ed.) Vol. I.

McGraw-Hill . Pág. 497

genética y cáncer

Health & Medicine