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Geneacutetica Meacutedica News MedigenePress SL Volumen 1 Nuacutemero 7 23 Septiembre 2014

2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 1

revistageneticamedicacom

bull Organoides para el tratamiento personalizado del caacutencer

bull MicroARNs como biomarcadores

bull Secuenciacioacuten de ARN

bull Ratones con una versioacuten humanizada del gen Foxp2 aprenden maacutes raacutepido

En este nuacutemero

Y mucho maacutes

ISSN 2386‐5113

Dra Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Catedraacutetica de Universidad Departamento de Bioquiacutemica y Geneacutetica Directora del Servicio de Anaacutelisis Geneacuteticos Universidad de Navarra

Dr Aacutengel Carracedo Catedraacutetico Medicina Legal Universidad Santiago de Compostela

Dr Juan Cruz Cigudosa Jefe de grupo de Citogeneacutetica Molecular Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas

Dra Carmen Espinoacutes Armero Investigadora Miguel Server CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Dr Javier Garciacutea Planells Director Cientiacutefico Instituto de Medicina Genoacutemica

Dr Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Responsable del Servicio de Geneacutetica Meacutedica Hospital Universitario Ramoacuten y Cajal de Madrid

Dra Roser Gonzaacutelez Catedraacutetica de Geneacutetica Departamento de Geneacutetica Universitat de Barcelona

Dra Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Responsable de la Unidad de Geneacutetica Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca

Dr Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Jefe de seccioacuten del Servicio de Neurologiacutea Hospital Universitario Donostia Director de Investigacioacuten del Aacuterea de Neurociencias del Instituto Biodonostia

Dr Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Jefe Cliacutenico del Laboratorio de Biologiacutea Molecular Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea (IVO)

Dr Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Director del Laboratorio de PGD‐Enfermedades Monogeacutenicas Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia

Dr Francisco Martiacutenez Castellano Facultativo Unidad de Geneacutetica y Diagnoacutestico Prenatal Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Dr Joseacute Mariacutea Millaacuten Facultativo de la Unidad de Geneacutetica del Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe Director Adjunto del CIBERER‐Biobank Investigador CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Dra Mordf Dolores Moltoacute Profesora titular de Universidad Departamento de Geneacutetica de la Universitat de Valegravencia Investigadora CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

Dr Antonio Peacuterez Ayteacutes Responsable Consulta Dismorfologiacutea y Asesoramiento Geneacutetico‐Reproductor Jefe de seccioacuten Servicio Neonatologiacutea Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Dr Ramiro Quiroga de la Cruz Meacutedico Adjunto Servicio Obstetricia y Ginecologiacutea Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia

Dr Joaquiacuten Rueda Puente

Catedraacutetico de Universidad

Facultad de Medicina

Universidad Miguel Hernaacutendez de Elche

Comiteacute Editorial

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diente otras fuentes asiacute como a otros profesionales antes de confiar en la fiabilidad de un tratamiento

Geneacutetica Meacutedica News nace con el objetivo de comunicar los uacuteltimos avances en el aacuterea de la Geneacutetica Meacutedica y Medicina Genoacutemi‐ca novedades en el desarrollo de teacutecnicas geneacuteticas de diagnoacutestico estudios de los procesos moleculares que intervienen en las enfermedades humanas meacutetodos de informacioacuten y asesoramiento a pacientes afectados por enfermedades de componente heredi‐tario cursos y congresos Con esta iniciativa confiamos en promover la comprensioacuten y el intereacutes por la geneacutetica meacutedica entre los profesionales de la salud asiacute como entre los investigadores del aacuterea de la Biomedicina Del mismo modo invitamos a los investigadores y centros de investiga‐cioacuten a difundir sus resultados y compartir informacioacuten sobre cursos y congresos del aacuterea utilizando este canal de comunicacioacuten


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2 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014


En este nuacutemero


bull Organoides para el tratamiento personalizado del caacutencer de proacutestata | 5

bull KNSTRN un nuevo oncogen que promueve el caacutencer de piel en

respuesta a la exposicioacuten solar | 6

bull Composicioacuten genoacutemica del carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas | 8

bull Mutaciones en el gen SYT2 causan un nuevo desorden neuromuscular | 9

bull No hay un ldquogen de la inteligenciardquo sino que miles de genes contribuyen

con un pequentildeo efecto | 10

bull La capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye con la edad | 12

bull MicroARNs potenciales biomarcadores con variabilidad poblacional | 13

bull Tratamiento personalizado con inhibidores de quinasas para un subtipo

de leucemia linfoblastoide | 14

bull Mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 causan algunos casos de distrofia

muscular Emery‐Dreifuss | 15

bull Modificacioacuten del riesgo a generar expansiones CGG responsables del

siacutendrome del X fraacutegil | 17

bull La secuenciacioacuten de ARN demuestra ser soacutelida y fiable para su utilizacioacuten

en cliacutenica | 18

bull El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del

lenguaje | 19

bull Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana | 21

bull Noticias cortas | 23



En portada

Componentes baacutesicos del ADN Emparejamientos de los nucleoacutetidos de timina con adenina y citosina con guanina

Imagen cortesiacutea de BCD3D (bcd3dcom)

El caacutencer de proacutestata es el segundo tipo de caacutencer

maacutes comuacuten en la poblacioacuten masculina En la actuali‐

dad existen maacutes de 1000 liacuteneas celulares de caacutencer

disponibles para su utilizacioacuten en investigacioacuten Sin

embargo en el caso del caacutencer de proacutestata uacutenica‐

mente existen siete liacuteneas debido a que sus ceacutelulas

son difiacuteciles de propagar y ademaacutes muchas mutacio‐

nes se presentan en un pequentildeo porcentaje de pa‐

cientes y no estaacuten representadas en las liacuteneas celula‐

res disponibles

Tras el eacutexito de trabajos anteriores en los que se ha‐

biacutea conseguido obtener organoides de intestino

paacutencreas e hiacutegado a partir de ceacutelulas madre epitelia‐

les individuales un equipo del Memorial Sloan Ket‐

tering Cancer Center ha conseguido generar organoi‐

des de caacutencer de proacutestata a partir de ceacutelulas tumora‐

les circulantes y procedentes de biopsias Estos orga‐

noides son estructuras tridimensionales de alrededor

de un miliacutemetro de tamantildeo formadas por ceacutelulas

que se distribuyen como lo estariacutean en un oacutergano o

tejido

Los investigadores dirigidos por el Dr Yu Chen del

servicio de oncologiacutea genitourinaria del Memorial

Sloan Kettering Cancer Center caracterizaron siete

liacuteneas de organoides y observaron que eacutestas presen‐

tan la variabilidad molecular de los diferentes subti‐

pos de caacutencer de proacutestata como mutaciones en el

gen SPOP (speckle‐type POZ protein) sobreexpresioacuten

de SPINK1 (serine peptidase inhibitor Kazal type 1) o

peacuterdida de los genes CHD1 (chromodomain helicase

DNA binding protein 1) o PTEN (phosphatase and ten‐

sin homolog) y recapitulan la diversidad fenotiacutepica del

caacutencer de proacutestata resistente a la castracioacuten Ade‐

maacutes la secuenciacioacuten del exoma (parte codificante

del genoma) de las ceacutelulas tumorales de los organoi‐

des indica un perfil mutacional similar al del caacutencer

de proacutestata con mutaciones en los genes FOXA1

(forkhead box 1a) y PIK3R1 (phosphoinositide‐3‐

kinase regulatory subunit 1) ademaacutes de cambios en

rutas asociadas a la reparacioacuten del ADN y estructura

de la cromatina en estudios anteriores Los organoi‐

des derivados de los pacientes retienen tambieacuten los

rasgos microscoacutepicos de la muestra original Por uacutelti‐

mo las liacuteneas de organoides no soacutelo pueden ser utili‐

zadas in vitro sino que tambieacuten pueden injertarse en

modelos animales para su estudio en entornos maacutes

complejos

Los resultados obtenidos abren el camino a poder

realizar terapias personalizadas basadas en la gene‐

racioacuten de organoides especiacuteficos de pacientes y el

rastreo en ellos de faacutermacos o combinaciones de

faacutermacos eficaces para el tratamiento del caacutencer Del

mismo modo la aproximacioacuten serviraacute para tratar de

esclarecer porqueacute un paciente en concreto no reac‐

ciona a un tratamiento

ldquoIdentificar los biomarcadores que indican si un faacuter‐

maco funcionaraacute o por queacute un faacutermaco deja de fun‐

cionar es primordial para el tratamiento preciso del

caacutencerrdquo indica Yu Chen ldquoDesarrollando estos orga‐

noides a partir de muestras de pacientes de proacutestata

somos capaces de estudiar los tumores en mayor

detalle y correlacionar las mutaciones geneacuteticas con

la respuesta a varios faacutermacosrdquo

De momento aunque la eficiencia en la obtencioacuten de

organoides a partir de muestras de pacientes es to‐

daviacutea baja del 15 al 20 los investigadores confiacutean

en poder optimizar el meacutetodo que ya ha permitido

duplicado el nuacutemero de liacuteneas de estudio del caacutencer

de proacutestata disponibles

Referencia Gao D et al Organoid cultures derived

from patients with advanced prostate caacutencer Cell

2014 Sept 04 doi 101016jcell201408016

Fuentehttpwwwmskccorgblogprostate‐

organoids‐provide‐new‐tool‐evaluating‐therapies

Organoides para el tratamiento personalizado del caacutencer de proacutestata







El carcinoma de ceacutelulas escamosas uno de los caacutence‐

res de piel maacutes comunes representa un 5 de todos

los nuevos casos de caacutencer registrados en las pobla‐

ciones de tipo caucaacutesico El riesgo a presentar caacutencer

de piel se ve fuertemente influenciado por diferentes

factores ambientales principalmente la exposicioacuten a

los rayos UV procedentes de la luz solar

Un estudio de la Stanford University School of Medici‐

ne ha identificado un nuevo oncogen el gen KNSTRN

(kinetochore‐localized AstridSPAG5 binding protein)

que promueve el caacutencer de piel en respuesta a la ex‐

posicioacuten a la luz solar

En una primera fase del trabajo el equipo comparoacute

los exomas de un subconjunto de muestras control y

muestras de carcinoma cutaacuteneo de ceacutelulas escamo‐

sas y basaacutendose en los resultados obtenidos selec‐

cionaron maacutes de 300 genes como candidatos a parti‐

cipar en el desarrollo de este tipo de caacutencer A conti‐

nuacioacuten secuenciaron los genes candidatos en 100

parejas de muestras (control frente a caacutencer) y en‐

contraron que los genes con mayor nuacutemero de muta‐

ciones somaacuteticas esto es no heredadas eran TP53

(tumor protein p53) y CDKN2A (cyclin‐dependent kina‐

se inhibitor 2a) genes ya conocidos por su participa‐

cioacuten en el desarrollo de caacutencer El tercer gen de la

lista era el gen KNSTRN un gen no reconocido como

oncogen hasta el momento que codifica para una

proteiacutena que interviene en la formacioacuten del cinetoco‐

ro estructura implicada en la correcta separacioacuten de

los cromosomas durante la divisioacuten celular

Los investigadores observaron que entre un 17 y un

19 de las muestras de pacientes analizadas presen‐

taban mutaciones somaacuteticas en KNSTRN con un pa‐

KNSTRN un nuevo oncogen que promueve el caacutencer de piel en respuesta a la exposicioacuten solar

La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel Un reciente estudio apunta a que la luz solar podriacutea activar un nuevo

oncogen y promover el desarrollo de un tipo especiacutefico de caacutencer de piel Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)


troacuten propio de las mutaciones dominantes de los on‐

cogenes Maacutes de la mitad de estas mutaciones esta‐

ban localizadas en un ldquopunto calienterdquo que da lugar a

una sustitucioacuten aminoaciacutedica de serina por fenilalani‐

na (pSer24Phe) Este cambio implica una transicioacuten

del nucleoacutetido citosina por timina caracteriacutestico de

los procesos de mutageacutenesis inducida por UV

Los investigadores rastrearon la presencia de muta‐

ciones en el gen KNSTRN en otros tipos de caacutencer y

observaron que ademaacutes de aparecer en el carcinoma

cutaacuteneo de ceacutelulas escamosas un 5 de los melano‐

mas contienen mutaciones en el gen Curiosamente

estas mutaciones nunca se presentan en muestras de

piel normal y su aparicioacuten es un evento extremada‐

mente raro en otros tipos de caacutencer en los que en

ninguacuten caso se observoacute la mutacioacuten pSer24Phe

El anaacutelisis funcional de ceacutelulas con mutaciones en el

gen KNSTRN reveloacute que la segregacioacuten de los cromo‐

somas es deficiente durante la divisioacuten celular indi‐

cando la importancia de la proteiacutena en el control de

la estabilidad de los cromosomas durante este proce‐

so Ademaacutes las ceacutelulas con la mutacioacuten pSer24Phe

eran las que presentaban un mayor nuacutemero de ga‐

nancia o peacuterdida de cromosomas

Por uacuteltimo lo investigadores observaron que in vivo

esta mutacioacuten era capaz de aumentar el crecimiento

tumoral hasta 3 veces maacutes que otras proteiacutenas onco‐

geacutenicas como Ras o Cdk4

Los autores indican que los resultados apuntan a

considerar a KNSTRN como un nuevo oncogen en el

que la presencia de mutaciones y en especial la mu‐

tacioacuten pSer24Phe probablemente inducida por la

accioacuten de la luz UV lleva a la alteracioacuten de la cohe‐

sioacuten entre cromaacutetidas hermanas durante la replica‐

cioacuten de la ceacutelula y con ello a la peacuterdida o ganancia de

cromosomas lo que en uacuteltima instancia promueve la

aparicioacuten de caacutencer

ldquoEste oncogen previamente desconocido es activado

con la luz solar y promueve el desarrollo de carcino‐

ma cutaacuteneo de ceacutelulas escamosasrdquo indica Paul Kha‐

vari director del trabajo ldquoNuestra investigacioacuten

muestra que los caacutenceres de piel se originan de for‐

ma independiente a los otros caacutenceres y que una mu‐

tacioacuten simple puede causar una cataacutestrofe genoacutemi‐

cardquo

Referencia Lee CS et al Recurrent point mutations in

the kinetochore gene KNSTRN in cutaneous squamous

cell carcinoma Nat Genetics 2014 Sept 07

Doi101038ng3091

Fuentehttpsmedstanfordedunewsall‐

news201409uv‐light‐can‐turn‐gene‐into‐source‐of

‐skin‐cancersndashresearchers‐html



El carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas que repre‐

senta un 5 de los casos de caacutencer de rintildeoacuten se ca‐

racteriza por un crecimiento persistente y una eleva‐

da resistencia a las terapias maacutes comunes contra el

caacutencer El estudio de este tipo de tumores menos

frecuentes pero de caracteriacutesticas concretas puede

proporcionar nuevas viacuteas o hipoacutetesis de trabajo para

otros tipos de caacutenceres maacutes heterogeacuteneos Bajo esta

idea un estudio colaborativo parte de la Iniciativa

The Cancer Genome Atlas ha secuenciado 66 mues‐

tras de caacutencer renal de ceacutelulas cromoacutefobas y estable‐

cido la estructura y composicioacuten genoacutemica de este

caacutencer concreto

Los investigadores utilizaron una amplia bateriacutea de

aproximaciones moleculares para caracterizar de

forma precisa el genoma analizado estimacioacuten de la

variacioacuten en el nuacutemero de copias de fragmentos cro‐

mosoacutemicos secuenciacioacuten de exomas y genomas

completos anaacutelisis de metilacioacuten expresioacuten geacutenica

secuenciacioacuten del ADN mitocondrial y reorganizacio‐

nes de material hereditario

El equipo observoacute que la mayoriacutea de las muestras de

carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas utilizadas

careciacutean de los cromosomas 1 2 6 10 13 o 17 o de

su mayor parte En cuanto a las mutaciones identifi‐

cadas el gen TP53 (tumor protein p53) se encontraba

mutado en maacutes del 30 de las muestras seguido por

el gen PTEN (phosphatase and tensin homolog) en el

9 y en menor medida otros genes que no llegaban

al 5 de los caso Los anaacutelisis del genoma mitocon‐

drial y el anaacutelisis de expresioacuten realizados con la in‐

tencioacuten de determinar queacute rutas moleculares se en‐

contraban alteradas en una proporcioacuten considerable

de las muestras desvelaron mutaciones de falta de

funcioacuten en subunidades del enzima NADH deshidro‐

genasa indicando un papel importante de la funcioacuten

mitocondrial en el desarrollo de este tipo de caacutencer

Otro dato interesante fue la existencia de reordena‐

mientos genoacutemicos recurrentes relacionados con la

regioacuten promotora del gen TERT (telomerase reverse

transcriptase) y el aumento de su expresioacuten TERT

codifica para un componente de la telomerasa en‐

cargada del mantenimiento de los teloacutemeros estruc‐

turas terminales de los cromosomas vitales para su

funcioacuten

Las principales conclusiones del estudio apuntan a

que el carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas se ori‐

gina a partir de ceacutelulas localizadas en la parte distal

del tuacutebulo contorneado distal de la nefrona a dife‐

rencia de otros caacutenceres de rintildeoacuten que lo hacen de

partes maacutes proximales Esto lo convierte en una enti‐

dad cliacutenica diferente a tener en cuenta a la hora de

establecer el tratamiento ya que hasta la fecha gran

parte de los planes terapeacuteuticos estaban basados en

la idea de que el carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefo‐

bas era un ldquopariente cercanordquo del caacutencer de rintildeoacuten

comuacuten seguacuten indica Kimryn Rathmell uno de los

directores del trabajo Ademaacutes los datos referentes

a la frecuente reordenacioacuten del gen TERT y la impli‐

cacioacuten de la funcioacuten mitocondrial aportan nuevas

viacuteas de investigacioacuten no soacutelo para este tipo de caacutencer

sino para el caacutencer a nivel maacutes global

Referencia Davis CF et al The Somatic Genomic

Landscape of Chromophobe RenalCell Carcinoma

Cancer Cell 2014 Aug 20 pii S1535‐6108(14)00304‐

3 doi 101016jccr201407014


Composicioacuten genoacutemica del carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas



Un estudio internacional revela un nuevo desorden

neuromuscular causado por mutaciones en el gen

SYT2 que codifica para la sinaptotagmina 2 proteiacute‐

na que actuacutea como sensor de iones calcio y es esen‐

cial para para la liberacioacuten de neurotransmisores en

la unioacuten neuromuscular punto en el que las fibras

axonales procedentes de las ceacutelulas nerviosas locali‐

zadas en los nervios perifeacutericos interaccionan con

las ceacutelulas musculares

La identificacioacuten del gen fue posible gracias al anaacuteli‐

sis geneacutetico de dos familias multigeneracionales

procedentes de Reino Unido y Estados Unidos que

presentaban una forma autosoacutemica dominante del

siacutendrome miasteacutenico de Lambert‐Eaton y neuropa‐

tiacutea motora no progresiva respectivamente

En concreto los investigadores llevaron a cabo la

secuenciacioacuten de los exomas (parte codificante del

genoma) en ambas familias y observaron la presen‐

cia de dos mutaciones especiacuteficas de cada una de

ellas en los miembros afectados mientras que los

individuos sanos careciacutean de ellas Las mutaciones

se localizaban en el dominio de unioacuten al calcio de la

sinaptotagmina 2 necesario para la funcioacuten de sen‐

sor de calcio de la proteiacutena Los estudios funciona‐

les en un modelo de mosca destinados a determi‐

nar la patogenicidad de las mutaciones mostraron

que cambios en dicho dominio alteran la liberacioacuten

de neurotransmisores en la unioacuten neuromuscular

Asiacute los autores indican que las mutaciones identifi‐

cadas en el dominio de unioacuten al calcio de la sinapto‐

tagmina 2 representan una causa importante de

desoacuterdenes en los terminales nerviosos motores pe‐

rifeacutericos en los que las principales caracteriacutesticas

son las deformidades en los pies y los fenotipos que

variacutean desde el siacutendrome de la unioacuten neuromuscular

a manifestaciones de neuropatiacutea motora hereditaria

con disfuncioacuten neuromuscular presinaacuteptica

ldquoEste descubrimiento nos da nuevas perspectivas en

los mecanismos de las enfermedades causadas por

una caiacuteda en la transmisioacuten de la sentildeal neuromuscu‐

larrdquo indica David Hermann uno de los autores

ldquoConfiamos en que estos resultados nos ayudaraacuten a

identificar nuevas dianas para terapias que puedan

ser utilizadas para el tratamiento de estas enferme‐

dadesrdquo

Referencia Herrmann DN et al Synaptotagmin 2

mutations cause an autosomal‐dominant form of lam‐

bert‐eaton myasthenic syndrome and nonprogressive

motor neuropathy Am J Hum Genet 2014 Sep 495

(3)332‐9 doi 101016jajhg201408007

Fuente httpwwwurmcrochesteredunewsstory

indexcfmid=4149


Mutaciones en el gen SYT2 causan un nuevo desorden neuromuscular






En la actualidad existe un gran intereacutes en identificar

los genes responsables de todo rasgo humano con

cierto componente hereditario Los objetivos una

vez caracterizada la base geneacutetica de la altura el co‐

lor de pelo la personalidad o las habilidades cogniti‐

vas pasan desde conocer la evolucioacuten de la especie o

coacutemo ha llegado a ser lo que es hasta determinar

coacutemo la alteracioacuten de esos factores geneacuteticos puede

influir en la salud del ser humano o su relacioacuten con el

medio

Una limitacioacuten para el estudio de los rasgos comple‐

jos es que suelen estar gobernados por procesos mo‐

leculares maacutes complejos todaviacutea que ademaacutes inter‐

accionan entre siacute dando lugar a nuevos niveles de

complejidad que no pueden ser analizados con las

aproximaciones actuales Aumentar el tamantildeo de la

muestra puede contribuir a aumentar el poder esta‐

diacutestico de los trabajos de investigacioacuten pero no

siempre es la uacutenica solucioacuten

Un claro ejemplo es la inteligencia Diferentes estu‐

dios geneacuteticos indican que una parte de la variabili‐

dad en las habilidades cognitivas (evaluadas median‐

te la resolucioacuten de test cognitivos) se debe a factores

hereditarios Sin embargo hasta el momento la ma‐

yoriacutea de los estudios destinados a determinar dichos

factores han sido poco concluyentes En un intento

de crear un marco de anaacutelisis comuacuten en 2011 se creoacute

el Consorcio de la Asociacioacuten de Geneacutetica y Ciencias

No hay un ldquogen de la inteligenciardquo sino que miles de genes contribuyen con un pequentildeo efecto

Imagen Arthur Toga University of California Los Angeles




Sociales el cual pretendiacutea unir esfuerzos en teacutermi‐

nos de protocolos y obtencioacuten de muestras En un

primer trabajo publicado en 2013 en el que se utili‐

zaron muestras de 126000 personas el grupo iden‐

tificoacute tres variantes asociadas al tiempo de escolari‐

dad aunque dichas variantes correlacionaban con

un apenas un mes maacutes de estudios en las personas

que las presentaban

Esta semana ha sido publicado un trabajo que conti‐

nuacutea el proyecto En eacutel los investigadores llevan a

cabo un estudio de asociacioacuten en dos fases diferen‐

tes En la primera los investigadores realizaron un

estudio de asociacioacuten de genoma completo con

muestras de ADN maacutes de 106000 participantes para

identificar un conjunto de genes relacionados con

los logros educativos evaluados como antildeos de esco‐

larizacioacuten Despueacutes llevaron a cabo un segundo es‐

tudio utilizando esos genes potencialmente relacio‐

nados con un fenotipo cognitivo y buscaron su impli‐

cacioacuten en habilidades cognitivas evaluadas median‐

te un test en una muestra de maacutes de 24000 indivi‐

duos De este modo el equipo identificoacute tres nuevas

variantes geneacuteticas comunes asociadas a la habili‐

dad cognitiva La contribucioacuten de estas variantes es

muy pequentildea y no permite realizar ninguna predic‐

cioacuten para la consecucioacuten de una tarea cognitiva no

obstante los autores apuntan a su utilidad para fu‐

turas investigaciones destinadas a desentrantildear las

bases bioloacutegicas de la variabilidad de las habilidades

cognitivas y en uacuteltima instancia a poder detectar

aquellas personas con mayor riesgo a desarrollar

problemas cognitivos a edades avanzadas

ldquoEste estudio sobre la variacioacuten normal en la ejecu‐

cioacuten de tareas cognitivas confirma que no hay genes

con un gran efecto sobre el rasgordquo indican Beben

Benyamin y Peter Visscher dos de los autores del

trabajo ldquoNo hay un lsquogen de la inteligenciarsquo sino que

la habilidad cognitiva se ve influida por miles de ge‐

nes cada uno con un pequentildeo efectordquo

Daniel Benjamin investigador de la Universidad

Cornell en Ithaca New York y codirector del trabajo

ha manifestado que todo el equipo de investigado‐

res conociacutea la posibilidad de no obtener grandes re‐

sultados pero afirma que no han salido con las ma‐

nos vaciacuteas ya que el descubrimiento de que rasgos

como la inteligencia estaacuten influidos por muchos ge‐

nes cada uno con un efecto pequentildeo guiaraacute estu‐

dios futuros y tambieacuten moderaraacute las expectaciones

Referencias

Rietveld CA et al Common genetic variants associa‐

ted with cognitive performance identified using the

proxy‐phenotype method Proc Natl Acad Sci U S A

2014 Sep 8 pii 201404623

Callaway E lsquoSmart genesrsquo prove elusive Nature

2014 8 Sept doi101038nature201415858

Fuente httptheconversationcomintelligence‐

inheritance‐three‐genes‐that‐add‐to‐your‐iq‐score‐

31397




A lo largo de la vida el material hereditario va su‐

friendo ataques por parte de agentes endoacutegenos

o medioambientales Como resultado el ADN va

acumulando dantildeos de mayor o menor relevancia

Uno de los peores dantildeos posibles son las roturas de la

doble cadena de ADN ya que pueden derivar en la

peacuterdida de informacioacuten geneacutetica vital producida por

las potenciales reorganizaciones cromosoacutemicas re‐

sultantes y con ello influir en muacuteltiples procesos celu‐

lares De hecho se ha observado una acumulacioacuten de

reorganizaciones cromosoacutemicas con la edad tanto

en humanos como en otras especies Diferentes es‐

tudios indican que esto puede ser debido a que la

capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye

con la edad Sin embargo esta hipoacutetesis no habiacutea

sido contrastada in vivo durante el envejecimiento

normal de un organismo

Un estudio de la Universidad de Roschester EEUU

ha abordado esta idea y revelado en un modelo de

ratoacuten que con la edad no soacutelo disminuye la eficiencia

de los mecanismos de reparacioacuten del ADN sino que

ademaacutes las ceacutelulas utilizan mecanismos menos efi‐

cientes

Los investigadores utilizaron una liacutenea de ratones en

la que podiacutean detectar de forma visual en queacute ceacutelulas

se produciacutea un tipo especiacutefico de reparacioacuten de las

roturas de doble cadena la denominada recombina‐

cioacuten no homoacuteloga En este tipo de reparacioacuten la maacutes

frecuente en vertebrados los extremos de la doble

heacutelice rotos son unidos de forma directa

ldquoLos cientiacuteficos teniacuteamos herramientas limitadas pa‐

ra el estudio de coacutemo cambia la reparacioacuten del ADN

con la edadrdquo indica Vera Gorbunova investigadora

del equipo ldquoAhora somos capaces de medir la efi‐

ciencia con que las ceacutelulas de los ratones de diferente

edad repararan las roturas de ADN en el mismo cro‐

mosomardquo

Los investigadores observaron que la eficiencia de la

recombinacioacuten homoacuteloga variaba seguacuten el tejido

analizado siendo mayor en la piel pulmoacuten y fibro‐

blastos y menor en astrocitos o ceacutelulas cardiacuteacas

Ademaacutes esta eficiencia disminuiacutea con la edad espe‐

cialmente en el caso de la piel dando paso a otro me‐

canismo de reparacioacuten menos eficiente la recombi‐

nacioacuten mediada por microhomologiacutea en la que los

extremos rotos son unidos por el solapamiento de

secuencias similares localizadas en los extremos del

ADN rotos

Los autores del trabajo indican que los resultados

proporcionan un mecanismo para explicar la inesta‐

bilidad genoacutemica asociada a la edad asiacute como el au‐

mento en la incidencia de caacutencer Ademaacutes el modelo

de ratoacuten modificado geneacuteticamente que utilizan pue‐

de utilizarse para investigar coacutemo la dieta faacutermacos

u otros factores ambientales o geneacuteticos afectan a

los mecanismos de reparacioacuten del ADN en ratoacuten

ldquoEstos ratones podriacutean ayudarnos a encontrar nuevas

formas para prevenir algunas de las enfermedades

asociadas con la edadrdquo afirma Vera Gorbunova

Referencia Vaidya A et al Knock‐in reporter mice

demonstrate that DNA repair by non‐homologous end

joining declines with age PLoS Genet 2014 Jul 1710

(7)e1004511 doi 101371journalpgen1004511

Fuente httpwwwrochesteredunewscenterless‐

effective‐dna‐repair‐process‐takes‐over‐as‐mice‐age

‐biologists‐find‐68022

La capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye con la edad




Los microARNs son pequentildeos fragmentos de ARN

cuya principal funcioacuten es la inhibicioacuten de la expresioacuten

de proteiacutenas mediante la unioacuten por complementa‐

riedad a sus correspondientes ARN mensajeros

(ARNm) Un uacutenico microARN tiene la capacidad de

reprimir la siacutentesis del producto proteico de maacutes de

6000 dianas de ARNm y diferentes estimas apuntan

a que los microARNs regulan la expresioacuten de entre

un 30 y un 60 de los genes humanos que codifican

para proteiacutenas

Los cambios en los niveles de los microARNs consti‐

tuyen una herramienta con gran potencial para su

utilizacioacuten como biomarcadores con un valor tanto

diagnoacutestico como pronoacutestico ya que presentan gran

estabilidad en la sangre o el plasma y son suscepti‐

bles de ser modificados en enfermedades concretas

Esto ha llevado a diversos estudios a evaluar su ca‐

pacidad para ser considerados como biomarcadores

de diversas patologiacuteas como el asma la sepsis la

diabetes o ciertos tipos de caacutencer

Una limitacioacuten de estos estudios es que suelen reali‐

zarse en poblaciones concretas principalmente eu‐

ropeas o asiaacuteticas y por tanto pueden no recoger

una parte de variabilidad geneacutetica debida a la es‐

tructura genoacutemica propia de una poblacioacuten Con el

objetivo de evaluar esta cuestioacuten un estudio de la

Universidad de Pennsylvania ha evaluado la variabi‐

lidad geneacutetica de los microARNs en diferentes po‐

blaciones y encontrado que efectivamente existen

diferencias susceptibles de influir en la utilidad de

los microARNs como biomarcadores

Los investigadores analizaron la variacioacuten geneacutetica

en maacutes de 1500 microARNs mediante la secuencia‐

cioacuten del genoma completo de 69 participantes pro‐

cedentes de 14 poblaciones distintas y encontraron

que en general las secuencias de los microARNs

son similares entre poblaciones lo que refleja su im‐

portancia en la funcioacuten celular El equipo identificoacute

33 nuevos polimorfismos localizados en microARNs

31 con diferencias importantes entre poblaciones

africanas y no africanas y 24 que representan candi‐

datos potenciales para estudiar el riesgo a enferme‐

dades asociadas a poblaciones especiacuteficas

Por uacuteltimo siete de las variantes en los microARNs

asociados a poblaciones eacutetnicas concretas habiacutean

sido implicadas en diversos tipos de caacutencer ldquoFue

realmente interesante ver que entre las enfermeda‐

des que destacaron se encontraban el caacutencer de pe‐

cho de ovario y de proacutestatardquo indica Renata Ra‐

wlings‐Goss primera autora del trabajo ldquoEstos tres

caacutenceres muestran diferencias sistemaacuteticas y bien

documentadas entre personas de origen africano y

personas con ancestros europeos o asiaacuteticosrdquo

Asiacute a pesar del pequentildeo tamantildeos de la muestra los

resultados obtenidos apuntan a que a la hora de

evaluar la utilidad de los microARN como biomarca‐

dores habraacute que considerar las variaciones geneacuteti‐

cas poblacionales y su efecto sobre los niveles de

expresioacuten de genes

Referencia Rawlings‐Goss RA et al Global popula‐

tion‐specific variation in miRNA associated with can‐

cer risk and clinical biomarkers BMC Med Genomics

2014 Aug 287(1)53

Fuente httpwwwupennedupennnewsnews

penn‐study‐finds‐genetic‐mutations‐linked‐ethnic‐

disparities‐cancer

MicroARNs potenciales biomarcadores con variabilidad poblacional




La leucemia linfoblaacutestica aguda positiva para la tras‐

locacioacuten Philadelphia constituye un subtipo de leu‐

cemia linfoblaacutestica de pronoacutestico pobre con una ele‐

vada tasa de baja respuesta al tratamiento Este sub‐

tipo de leucemia estaacute causado por una traslocacioacuten

que afecta a los cromosomas 9 y 22 Como conse‐

cuencia de la reorganizacioacuten cromosoacutemica se produ‐

ce una fusioacuten entre los genes BCR (breakpoint cluster

region) y ABL (Abl proto‐oncogen non receptor) que

da lugar a una proteiacutena de fusioacuten activa que al igual

que ABL tiene actividad enzimaacutetica de tirosina quina‐

sa Esta proteiacutena aberrante interacciona con diversas

proteiacutenas celulares desencadenando un aumento en

las divisiones celulares y alterando los mecanismos

de reparacioacuten del ADN lo que en uacuteltimo teacutermino de‐

riva en una fuerte inestabilidad genoacutemica y caacutencer

Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospital

EEUU publicado en el New England Journal of Medi‐

cine ha analizado la estructura genoacutemica de los pa‐

cientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de ceacutelulas B

positiva para la traslocacioacuten Philadelphia y evaluado

su respuesta al tratamiento con inhibidores de activi‐

dad tirosina quinasa con resultados altamente pro‐

metedores

Los investigadores analizaron el genoma de maacutes de

1700 pacientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de

ceacutelulas precursoras B asiacute como el de 154 pacientes

con subtipo de traslocacioacuten Philadelphia

La primera observacioacuten fue que un 10 de los nintildeos y

un 27 de los joacutevenes adultos con leucemia linfoblas‐

toide aguda resultaron positivos para la traslocacioacuten

Philadelphia Un 91 de estos pacientes con traslo‐

cacioacuten mostraban alteraciones genoacutemicas activado‐

ras de la sentildealizacioacuten mediante quinasas o recepto‐

res de citoquinas Ademaacutes el anaacutelisis genoacutemico des‐

tinado a identificar queacute genes o rutas se encontraban

alterados en estos pacientes reveloacute la existencia de

diferentes subtipos Los datos sugieren que varios de

los subtipos identificados son sensibles a terapias

basadas en inhibidores de actividad tirosina quinasa

un 12 de los pacientes presentaban reorganizacio‐

nes genoacutemicas que afectaban a los genes ABL1

ABL2 CSF1R (colony stimulating factor 1) y PDGFRB

(platelet‐derived growth factor receptor beta polypep‐

tide) que pueden tratarse con el faacutermaco dasatnib e

inhibidores relacionados otros pacientes que tienen

reorganizaciones que afectan a JAK2 (Janus kinase 2)

EPOR (erythropoietin receptor) y otros genes podriacutean

ser potencialmente tratados con ruxolitinib

Estos resultados abren la viacutea al desarrollo de ensayos

cliacutenicos en los que se pueda valorar el tratamiento

con los inhibidores de actividad quinasa maacutes adecua‐

dos para cada subtipo de este caacutencer y de este modo

mejorar las perspectivas de un grupo de pacientes

que en la actualidad presentan un pronoacutestico maacutes

negativo De momento los autores indican que los

pacientes tratados con inhibidores de actividad qui‐

nasa para los que habiacutea datos de respuesta cliacutenica

mostraron una raacutepida y duradera respuesta positiva

ldquoMostramos que la leucemia linfoblaacutestica aguda con

traslocacioacuten Philadelphia es una enfermedad comuacuten

que cubre un amplio espectro de edades e identifica‐

mos nuevas alteraciones genoacutemicas que convergen

en un puntildeado de rutas moleculares vulnerables al

tratamiento con inhibidores de actividad tirosina qui‐

nasardquo indica Charles Mullighan uno de los autores

ldquoLos resultados marcan el camino para ensayos cliacuteni‐

cos que podriacutean ayudar a transformar el pronoacutestico

de los pacientes independientemente de su edadrdquo

Referencia Roberts KG et al Targetable Kinase‐

Activating Lesions in Ph‐like Acute Lymphoblastic Leu‐

kemia N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1005‐1015

Fuente httpwwwstjudeorgmullighan‐all‐rh

sc_icid=spot‐mullighan‐all

Tratamiento personalizado con inhibidores de quinasas para un subtipo de leucemia linfoblastoide




La distrofia muscular de Emery‐Dreifuss es un desor‐

den geneacutetico caracterizado por la presencia de debi‐

lidad muscular y problemas cardiacuteacos para el que en

estos momentos no hay cura ni tratamiento efecti‐

vo Hasta la fecha se habiacutean identificado mutacio‐

nes responsables de la enfermedad en seis genes en

su mayoriacutea relacionados con proteiacutenas de la mem‐

brana que rodea al nuacutecleo de las ceacutelulas musculares

Sin embargo dichas mutaciones uacutenicamente expli‐

can el 50 de los casos de distrofia muscular de

Emery‐Dreifuss Ademaacutes la severidad de la enfer‐

medad muestra variabilidad entre los pacientes que

comparten una misma mutacioacuten incluso entre los

miembros de una misma familia lo que apunta a la

existencia de otros genes modificadores

Los genes SUN1 (Sad1 and UNC84 domain contai‐

ning 1) y SUN2 (Sad1 and UNC84 domain containing

2) codifican para componentes de la membrana nu‐

clear que interaccionan con algunos de los produc‐

tos de los genes responsables de causar distrofia

muscular de Emery‐Dreifuss lo que plantea la posi‐

bilidad de que mutaciones en su secuencia sean

tambieacuten responsables de la enfermedad

Esta hipoacutetesis es la planteada y confirmada por un

equipo de la Universidad de Leicester Reino Unido

que ha publicado recientemente su trabajo en la re‐

vista PLOS Genetics Los investigadores en colabo‐

racioacuten con otros grupos de Alemania Italia y EEUU

analizaron la secuencia de los genes SUN1 y SUN2

en 175 pacientes con distrofia muscular de Emery‐

Dreifuss y miopatiacuteas relacionadas en los que no se

habiacutean encontrado mutaciones en los seis genes res‐

ponsables de la enfermedad ya identificados

De este modo encontraron 34 polimorfismos sim‐

ples en la regioacuten codificante de los genes de los que

18 daban lugar a cambios no sinoacutenimos es decir a

aminoaacutecidos diferentes en la proteiacutena resultante A

partir de datos geneacuteticos fenotiacutepicos yo funciona‐

les los investigadores encontraron evidencias del

efecto patogeacutenico de 10 de estas mutaciones

Dada la variabilidad de la enfermedad en pacientes

con la misma mutacioacuten responsable los investiga‐

dores tambieacuten evaluaron el efecto modificador de

mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 en pacientes

para los que se habiacutean encontrado mutaciones cau‐

sales en otros genes Asiacute pudieron observar que al‐

gunos de estos pacientes presentaban en efecto

mutaciones en SUN1 y SUN2

Por uacuteltimo el equipo analizoacute el efecto de las muta‐

ciones en SUN1 o SUN2 asociadas a la enfermedad a

un nivel celular in vitro En primer lugar observaron

que las mutaciones alteran el movimiento del nuacutecleo

en fibroblastos asiacute como la reorientacioacuten del centro‐

soma implicado en la polaridad y motilidad Ade‐

maacutes en ceacutelulas de pacientes se produciacutea una reduc‐

cioacuten de la interaccioacuten de SUN1 con otras proteiacutenas

de la cubierta nuclear En segundo lugar el equipo

confirmoacute que las mutaciones en SUN1 son capaces

de aumentar la severidad de los defectos producidos

por mutaciones en otros de los genes responsables

de la enfermedad

Mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 causan algunos casos de distrofia muscular Emery‐Dreifuss

Tres fibras musculares de las cuales la central carece de una proteiacutena asociada a

desoacuterdenes musculares Imagen Christopher Pappas and Carol Gregorio Univer‐

sity of Arizona




Los resultados obtenidos convierten a los genes

SUN1 y SUN2 en nuevos genes implicados en la dis‐

trofia muscular de Emery‐Dreifuss Determinadas

mutaciones en ambos genes causan la enfermedad y

ademaacutes modifican su severidad cuando estaacute causada

por mutaciones en otros genes El trabajo muestra

que las proteiacutenas mutantes resultantes interfieren

con las conexiones entre el nuacutecleo y el resto de la ceacute‐

lula lo que hace que el nuacutecleo no esteacute correctamente

posicionado Esto dantildea maacutes al nuacutecleo y altera el pro‐

ceso de contraccioacuten muscular lo que produce los siacuten‐

tomas observados

ldquoCreemos que la correcta posicioacuten del nuacutecleo en la

ceacutelula muscular puede contribuir a causar los siacutento‐

mas de la distrofia muscular de Emery‐Dreifussldquo in‐

dica Sue Shackleton directora del estudio ldquoAunque

es necesario investigar este mecanismo potencial

para la enfermedad para aumentar nuestro conoci‐

miento de coacutemo se posicionan los nuacutecleos de las ceacute‐

lulas musculares normales nuestros resultados ofre‐

cen la posibilidad de una nueva diana terapeacuteutica

para el tratamiento de la enfermedad en el futurordquo

Referencia Meinke Pet al Muscular Dystrophy‐

Associated SUN1 and SUN2 Variants Disrupt Nuclear‐

Cytoskeletal Connections and Myonuclear Organizati‐

on PLoS Genet 2014 Sep 1110(9)e1004605 doi

101371journalpgen1004605

Fuentehttpwwweurekalertorg

pub_releases2014‐09uol‐ngt090914php




El siacutendrome del X fraacutegil estaacute causado principalmen‐

te por la expansioacuten de repeticiones del trinucleoacutetido

CGG en la regioacuten reguladora del gen FMR1 (fragile X

mental retardation 1) Los pacientes con esta enfer‐

medad presentan maacutes de 200 repeticiones CGG

frente a las personas sanas que suelen tener entre 6

y 54 Un caso adicional es el de las personas porta‐

doras de premutaciones que contienen un nuacutemero

de repeticiones mayor de lo normal entre 55 y

200 pero sin alcanzar un liacutemite patoloacutegico La ines‐

tabilidad genoacutemica creada por estas repeticiones

puede llevar a la expansioacuten del fragmento durante la

formacioacuten de las ceacutelulas germinales y dar lugar a

descendencia con la enfermedad El riesgo de ex‐

pansioacuten a una mutacioacuten completa esto es maacutes de

200 CGG aumenta con la longitud de las repeticio‐

nes presentes en la madre alcanzando un 100 en

aquellas que presentan maacutes de 90 CGG

Estudios preliminares indican que la inestabilidad de

la premutacioacuten y el riesgo a presentar expansiones

patogeacutenicas disminuyen cuando la repeticioacuten de tri‐

nucleoacutetidos CGG se ve interrumpida por la presencia

de trinucleoacutetidos AGG Un estudio del New York Sta‐

te Institute for Basic Research in Developmental Disa‐

bilities y Asuragen Inc EEUU profundiza en esta

idea y analiza maacutes de 1000 transmisiones del gen

FMR1 y su regioacuten reguladora a partir de maacutes de 700

madres

Los investigadores analizaron el nuacutemero de AGGs en

los alelos maternos asiacute como su impacto en la ines‐

tabilidad genoacutemica de la regioacuten tras la transmisioacuten a

la descendencia y observaron que la presencia de

un uacutenico AGG reduce el riesgo de las expansiones

hacia mutacioacuten completa para mutaciones con me‐

nos de 80 repeticiones Ademaacutes una vez se superan

las 90 repeticiones CGG el efecto de las interrupcio‐

nes AGG es nulo

Los autores concluyen que el anaacutelisis de la estructu‐

ra AGG en la repeticioacuten de la regioacuten reguladora del

gen FMR1 identifica alelos de elevado riesgo para la

expansioacuten hacia la mutacioacuten completa Esta infor‐

macioacuten podriacutea tener implicaciones importantes den‐

tro del consejo geneacutetico en primer lugar permitiriacutean

a los consejeros geneacuteticos informar de forma maacutes

precisa sobre el riesgo de que se produzcan expan‐

siones patoloacutegicas en funcioacuten de la estructura aleacutelica

materna y en segundo lugar ofrece la oportunidad

de que aquellas mujeres portadoras de premutacio‐

nes sin AGGs decidan si desean diagnoacutestico prenatal

para el siacutendrome de X fraacutegil o de que las mujeres

que contienen AGGs decidan no hacerlo En cual‐

quier caso los autores tambieacuten reconocen que aun‐

que la longitud de las repeticiones CGG y la ausencia

de AGG son los principales factores para que se pro‐

duzca una expansioacuten existen tambieacuten otros factores

que podriacutean tener un papel en el riesgo de expan‐

sioacuten como la variacioacuten aleacutelica en los componentes

del sistema de replicacioacuten y reparacioacuten del ADN

Referencia Nolin SL et a Fragile X full mutation ex‐

pansions are inhibited by one or more AGG interrup‐

tions in premutation carriers Genet Med 2014 Sep

11 doi 101038gim2014106

Modificacioacuten del riesgo a generar expansiones CGG responsables del siacutendrome del X fraacutegil




La secuenciacioacuten de ARN demuestra ser soacutelida y fiable para su utilizacioacuten en cliacutenica

Las teacutecnicas de anaacutelisis del ARN han evolucionado

considerablemente en los uacuteltimos antildeos Desde los

inicios de la cuantificacioacuten de la expresioacuten geacutenica lle‐

vados a cabo con Northern Blot y PCR cuantitativa

hasta los chips de expresioacuten y por uacuteltimo la reciente

tecnologiacutea de secuenciacioacuten de ARN

La secuenciacioacuten de ARN utiliza la capacidad de los

instrumentos de secuenciacioacuten masiva no soacutelo para

cuantificar expresioacuten geacutenica sino tambieacuten para de‐

tectar variantes en el procesado alternativo del ARN

polimorfismos o nuevos transcritos Dado el poten‐

cial de estaacute aproximacioacuten para su utilizacioacuten en la

praacutectica cliacutenica y debido a la cantidad de informa‐

cioacuten relativa que se presenta en las solicitudes de

nuevas pruebas diagnoacutesticas aplicaciones o faacuterma‐

cos la Administracioacuten de Alimentos y Medicamentos

de EEUU (FDA por sus siglas en ingleacutes) ha impulsado

y participado en la financiacioacuten de un amplio proyec‐

to destinado a evaluar la precisioacuten y fiabilidad de la

secuenciacioacuten genoacutemica del ARN Los resultados del

proyecto se han publicado bajo la forma de tres ar‐

tiacuteculos en Nature Biotechnology y concluyen en la

existencia de solidez y concordancia entre las dife‐

rentes teacutecnicas analizadas y los laboratorios partici‐

pantes

En el proyecto diferentes grupos de investigacioacuten de

tres instituciones la Cliacutenica Mayo la Facultad de Me‐

dicina Weill Cornell y el Instituto de Genoacutemica de

Beijing secuenciaron las mismas muestras de ARN

muacuteltiples veces en un intento de identificar fuentes

de variacioacuten en los datos de secuenciacioacuten del ARN

Los estudios apuntan a la secuenciacioacuten de ARN co‐

mo una herramienta de eleccioacuten para llevar a cabo

transcriptoacutemica a gran escala debido a su potencial

para descubrir informacioacuten ldquode novordquo ademaacutes de su

utilidad para analizar para genes con expresioacuten baja

para lo que la secuenciacioacuten de ARN resulta maacutes efi‐

ciente que los actuales microarrays

ldquoEstos resultados deberiacutean proporcionar a los pacien‐

tes los especialistas cliacutenicos y la comunidad cientiacutefi‐

ca la seguridad de que la secuenciacioacuten genoacutemica es

precisardquo indica E Aubrey Thompson profesor de

biologiacutea del caacutencer en la Cliacutenica Mayo y uno de los

directores del trabajo ldquoParece muy probable que las

decisiones sobre la atencioacuten hacia los pacientes sean

influidas por datos genoacutemicos obtenidos de secuen‐

cias de ADN y ARN de muestras de pacientes y que‐

remos saber hasta queacute punto los anaacutelisis basados en

secuencias pueden depender de un laboratoriordquo

Referencias

Anton Kratz y Piero Carninci The devil in the details

of RNA‐seq Nature Biotechnology 2014 32 (9) 882

doi 101038nbt3015

Leming Shi et al A comprehensive assessment of RNA

‐seq accuracy reproducibility and information content

by the Sequencing Quality Control Consortium Nature

Biotechnology 2014 32 (9) 903 doi 101038

nbt2957

Christopher E Mason et al Multi‐platform assessment

of transcriptome profiling using RNA‐seq in the ABRF

next‐generation sequencing studyNature Biotechno‐

logy 2014 32 (9) 915 doi 101038nbt2972

Weida Tong et al The concordance between RNA‐seq

and microarray data depends on chemical treatment

and transcript abundance Nature Biotechnology

2014 32 (9) 926 DOI 101038nbt3001

Fuente httpnewsnetworkmayoclinicorg

discussionworldwide‐study‐demonstrates‐accuracy‐

of‐genetic‐analyses




Desde su identificacioacuten en 2001 el gen FOXP2 ha

sido el gen maacutes estudiado en relacioacuten a la capacidad

humana del lenguaje Las personas que contienen

una uacutenica copia funcional del factor de transcripcioacuten

codificado por este gen presentan diferentes proble‐

mas asociados al lenguaje tanto en el aspecto del

aprendizaje y control de los complejos movimientos

orofaciales necesarios para el habla como en el

campo expresivo y receptivo del lenguaje oral y es‐

crito

La evolucioacuten del gen FOXP2 resulta especialmente

interesante al analizarla en paralelo a la evolucioacuten

humana Tras la separacioacuten del linaje humano del

linaje del chimpanceacute se produjeron dos sustituciones

de aminoaacutecido en la proteiacutena codificada por el gen

FOXP2 en la especie humana Esto significa que en

seis millones de antildeos no soacutelo aparecieron sino que

se fijaron en las poblaciones humanas dos mutacio‐

nes en la regioacuten codificante una tasa de evolucioacuten

maacutes acelerada de lo normal teniendo en cuenta la

El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del lenguaje

Hombre de Vitruvio prototipo de la perfeccioacuten humana con parte de la secuencia de ADN del gen FOXP2 incluyendo los cambios especiacuteficos del

linaje humano en color rojo Imagen A Tolosa (Medigene Press SL)




conservacioacuten del resto de la proteiacutena lo que ademaacutes

apunta a la existencia de seleccioacuten positiva para los

cambios Todo ello dentro del contexto histoacuterico en

el que aparecioacute el lenguaje oral como forma de co‐

municacioacuten de la especie humana

Los primeros estudios con ratones en los que se ha‐

biacutea introducido los dos cambios especiacuteficos de huma‐

nos del gen FOXP2 indicaban que la presencia del

alelo humanizado afectaba principalmente a las re‐

giones cerebrales conectadas por circuitos cortico‐

basales circuitos esenciales entre otros aspectos

para la capacidad de hablar y el lenguaje humano

Ademaacutes los ratones con la forma humana del gen

presentaban un mayor nuacutemero de dendritas reflejan‐

do una mayor capacidad de forma nuevas conexio‐

nes neuronales

Un estudio dirigido por Wolfgang Enard y Ann M

Graybiel publicado esta semana en la revista Proce‐

edings of the National Academy of Sciences (PNAS)

analiza en profundidad el comportamiento de los

ratones con la versioacuten humanizada de Foxp2 y revela

que estos ratones aprenden maacutes raacutepido que los rato‐

nes control

En el trabajo se analizoacute coacutemo ratones con la versioacuten

humanizada del gen Foxp2 realizaban diversas prue‐

bas de comportamiento disentildeadas para evaluar la

influencia del gen en dos sistemas de aprendizaje el

procedimental basado en la memoria necesaria para

llevar tareas rutinarias automatizadas y el declarati‐

vo que requiere memorizar lugares o eventos Am‐

bos sistemas interaccionan para optimizar el com‐

portamiento pero pueden tambieacuten competir En un

contexto nuevo para un individuo el aprendizaje de‐

clarativo predomina conforme el ambiente es explo‐

rado Despueacutes con el entrenamiento el sistema pro‐

cedimental se convierte en el predominante

Los investigadores observaron que cuaacutendo era nece‐

sario un uacutenico tipo de aprendizaje como por ejem‐

plo durante actividades donde uacutenicamente se reque‐

riacutean habilidades motoras los ratones con la copia

humanizada se comportaban igual que los ratones

control Sin embargo cuando la tarea requeriacutea con‐

vertir memorias declarativas en rutinas habituales

en los ratones con la versioacuten humanizada del gen se

favoreciacutea de forma maacutes raacutepida la transicioacuten de decla‐

rativa a la procedimental En otras palabras la copia

humanizada del gen haciacutea que fuera maacutes faacutecil con‐

vertir una actividad en rutina

Foxp2 codifica para un factor de transcripcioacuten que

regula la expresioacuten de otros genes por lo que la in‐

troduccioacuten de cambios en la proteiacutena puede afectar

potencialmente a los niveles de muchas otras proteiacute‐

nas con el consecuente efecto en la funcioacuten y fisiolo‐

giacutea de la ceacutelula Los investigadores analizaron la ex‐

presioacuten geacutenica en dos compartimentos de la regioacuten

cerebral del estriado (estriado dorsomedial y dor‐

solateral) que contribuyen de forma diferente a los

dos tipos de aprendizaje declarativo y procedimen‐

tal y observaron diferencias en la expresioacuten de genes

implicados en regulacioacuten sinaacuteptica entre ambos

compartimentos del estriado lo que apuntaba a im‐

portantes alteraciones fisioloacutegicas Dichas alteracio‐

nes fueron confirmadas al encontrar tambieacuten en los

ratones con la copia humanizada del gen diferentes

niveles de dopamina en ambos regiones del estriado

asiacute como cambios en la actividad neuronal entre am‐

bos compartimentos necesarios para la formacioacuten

de memorias y aprendizaje de nuevas tareas

En conjunto aunque todaviacutea quedan por explicar

algunas cuestiones como la contribucioacuten de las me‐

morias declarativa y procedimental en el aprendizaje

del lenguaje humano los resultados obtenidos en el

trabajo indican que los dos cambios de aminoaacutecido

en el gen FOXP2 ocurridos en el linaje humano con‐

tribuyeron a modelar el cerebro para adaptarlo a la

adquisicioacuten del lenguaje Con estos resultados el gen

FOXP2 continua revelando no soacutelo sus secretos sino

los de la evolucioacuten de la especie humana

Referencia Schreiweis C et al Humanized Foxp2 ac‐

celerates learning by enhancing transitions from decla‐

rative to procedural performance Proc Natl Acad Sci

U S A 2014 Sep 15 pii 201414542

Fuente httpnewsofficemitedu2014language‐

gene‐0915




Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana

Leon E Rosenberg profesor de Geneacutetica en la Uni‐

versidad de Princeton y reconocido especialista en

Geneacutetica Humana relata en la revista Annual Review

of Genomics and Human Genetics coacutemo pasoacute de ser

un estudiante de medicina en una eacutepoca en la que

no existiacutea o mejor dicho no se reconociacutea la Geneacuteti‐

ca Meacutedica como disciplina a convertirse en una de

las personas maacutes influyentes en el campo de la Ge‐

neacutetica Meacutedica y Humana

Rosenberg inicia su relato en 1959 cuando en viacutespe‐

ras de terminar su primer antildeo de residencia meacutedica

en el Hospital Presbiterano de Columbia Nueva

York decidioacute presentarse como candidato para un

puesto de cliacutenico asociado en el Instituto Nacional

de Salud en Bethesda Maryland Alliacute Rosenberg

trabajoacute en el Servicio de Metabolismo del Instituto

Nacional del Caacutencer donde un caso cliacutenico especiacutefi‐

co cambioacute para siempre el curso de su carrera El

caso en concreto era el de un nintildeo cuyo desarrollo

habiacutea sido normal hasta los tres antildeos pero que a

partir de ese momento y al igual que tres de sus her‐

manos (dos nintildeos y una nintildea) habiacutea experimentado

una atrofia muscular junto con otros siacutentomas gra‐

ves que acabaron con su vida Pensando que podiacutea

tratarse de una enfermedad geneacutetica Rosenberg

analizoacute la orina y detectoacute alteraciones en la compo‐

sicioacuten de los aminoaacutecidos de la orina del nintildeo y sus

hermanos fallecidos Del mismo modo al encontrar

que el patroacuten de aminoaacutecidos de la nintildea era diferen‐

te del de los hermanos Rosenberg obtuvo la confe‐

sioacuten de la madre de que el padre de su hija no habiacutea

sido su marido Con este caso Rosenberg reconoce

que descubrioacute que plantear cuestiones cliacutenicas tras

observar a los pacientes era similar al trabajo reali‐

zado por un detective algo que impulsoacute su intereacutes

en los desoacuterdenes hereditarios y le llevoacute a trabajar

en el laboratorio de Stanton Segal donde formando

equipo realizaron importantes contribuciones sobre

el transporte de aminoaacutecidos en el rintildeoacuten

Tras este periodo Rosenberg decidioacute acabar su resi‐

dencia como meacutedico y obtuvo una plaza en el hospi‐

tal Yale‐New Haven Durante esta eacutepoca Rosenberg

confiesa que su etapa como investigador habiacutea cam‐

biado por completo su aproximacioacuten a los pacientes

Ademaacutes de hacer preguntas sobre el diagnoacutestico o

coacutemo tratar a los pacientes Rosenberg preguntaba

coacutemo habiacutea ocurrido y queacute genes estaban implica‐

dos Por aquel entonces la geneacutetica en la medicina

se basaba principalmente en los desoacuterdenes mono‐

geneacuteticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina

Geneacutetica Cliacutenica era asociada a desoacuterdenes mende‐

lianos o alteraciones cromosoacutemicas Ademaacutes Ro‐

senberg actuacuteo como consejero geneacutetico en un par

de casos pese a la oposicioacuten generalizada de otros

meacutedicos que consideraban que la responsabilidad

como meacutedico era ocuparse uacutenicamente del pacien‐

te y que el consejo geneacutetico era ldquojugar a ser Diosrdquo

Durante su ausencia del Instituto Nacional de Salud

su laboratorio siguioacute investigando y profundizando

en los errores congeacutenitos del metabolismo en con‐

creto en determinadas condiciones derivadas de los

defectos en el transporte de aminoaacutecidos El equipo

pudo confirmar asiacute que pacientes con cistinuria te‐

niacutean un defecto especiacutefico en el transporte de ami‐

noaacutecidos dibaacutesicos en el rintildeoacuten e intestino y que el

aminoaacutecido cistina tiene su propio sistema de trans‐

porte

Ante la falta de una especialidad dedicada a la geneacute‐

tica cliacutenica Rosenberg decidido a aumentar su for‐

macioacuten en esa direccioacuten asistioacute a algunas clases del

programa de geneacutetica del Departamento de Medici‐

na del Johns Hopkins dirigidas por Victor McKusick

quien era en palabras de Rosenberg ldquouna enciclope‐

dia andante de desoacuterdenes hereditariosrdquo y quien

maacutes tarde iniciariacutea el conocido Cataacutelogo Online de

Genes Humanos y Desoacuterdenes Geneacuteticos OMIM

Acabada su residencia la intencioacuten de Rosenberg

era continuar investigando esta vez en su propio

laboratorio por lo que aceptoacute una oferta de la Uni‐

versidad de Yale donde se acababa de inaugurar una

pequentildea seccioacuten de Geneacutetica Meacutedica En esta eta‐

pa el equipo de Rosenberg descubrioacute que la cistinu‐




ria es una enfermedad con heterogeneidad geneacutetica

ademaacutes de contribuir con diferentes trabajos en el

estudio de la homocistinuria

Preocupado por no contribuir a la educacioacuten de los

estudiantes de medicina Rosenberg comenzoacute a ejer‐

cer tambieacuten de meacutedico adjunto en pediatriacutea lo que

favorecioacute la aparicioacuten de una seccioacuten interdeparta‐

mental de medicina geneacutetica para la cual fue nom‐

brado director Gracias a esta colaboracioacuten Rosen‐

berg hizo historia junto con otros miembros de la

Unidad de Pediatriacutea al identificar un siacutendrome causa‐

do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐

bamilasa (OTC) y su asociacioacuten al cromosoma X El

hallazgo tuvo consecuencias directas en la praacutectica

cliacutenica ya que marcoacute el protocolo cliacutenico de accioacuten

ante determinados casos de coma en nintildeos de muy

corta edad que a partir de entonces seriacutean someti‐

dos a la realizacioacuten de pruebas de intoxicacioacuten por

amonio Del mismo modo su equipo llevoacute el primer

caso en el que un paciente con un desorden heredita‐

rio relacionado con el metabolismo de la vitamina

B12 respondiacutea de forma favorable a la suplementa‐

cioacuten con dicho cofactor y contribuyoacute al estableci‐

miento de que maacutes de 20 desoacuterdenes hereditarios

diferentes tienen formas que responden al trata‐

miento con vitaminas Dichas investigaciones facili‐

tariacutean el diagnoacutestico prenatal y postnatal de diversas

condiciones

Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa

maacutes proliacutefica a nivel cientiacutefico Rosenberg indica que

hizo las preguntas correctas y encontroacute la forma de

responderlas Dichas respuestas llevariacutean a otras pre‐

guntas que tanto eacutel como su equipo se concentraron

en resolver Su trabajo llevoacute a la fundacioacuten de la caacutete‐

dra del Departamento de Geneacutetica Humana en Yale

primer departamento en Estados Unidos integrado

tanto por investigadores cliacutenicos como investigado‐

res de ciencia baacutesica siendo un modelo a seguir por

otros departamentos

Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad

Americana de Geneacutetica Humana en 1980 En su dis‐

curso del congreso anual de la sociedad de ese antildeo se

incluiacutean las siguientes palabras ldquoRecordad que el

campo de la geneacutetica humana promete ser tanto o

maacutes excitante en los antildeos 80 y 90 como en los 60 y

70 y seriacutea una pena para cualquiera de vosotros per‐

derse la diversioacutenrdquo Rosenberg afirma que dichas pa‐

labras se mantienen vivas y reflejan la situacioacuten que

se vive actualmente en la disciplina

En lo que constituiriacutea otro momento criacutetico para la

gran revolucioacuten de la geneacutetica en 1986 Rosenberg

fue consultado por el comiteacute de la Academia Nacio‐

nal de la Ciencia sobre la participacioacuten de Estados

Unidos en una nueva empresa denominada

ldquoProyecto Genoma Humanordquo En aquel momento la

idea era controvertida no obstante la respuesta

unaacutenime de los expertos consultados fue positiva

iniciaacutendose asiacute un proyecto de gran envergadura que

hariacutea historia y contribuiriacutea en gran manera a la cien‐

cia y a la sociedad

Rosenberg que en la actualidad continuacutea siendo pro‐

fesor del curso de geneacutetica humana ldquoGenes Salud y

Sociedadrdquo en la Universidad de Princeton reconoce

su carrera cliacutenica acadeacutemica y sobre todo cientiacutefica

como una odisea que le ha permitido obtener una

amplia visioacuten sobre la geneacutetica meacutedica en la que ha

podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐

cias al trabajo en colaboracioacuten con muacuteltiples colegas

de profesioacuten Concluye el relato de su vida profesio‐

nal sentildealando lo afortunado que se siente de poderse

llamar ldquogeneacutetico humanordquo y afirmando que esa es

una medalla que llevaraacute feliz y orgullosamente en

tanto continuacutee su odisea

Referencia Rosenberg LE DNA and other strands

the making of a human geneticist Annu Rev Geno‐

mics Hum Genet 2014 Aug 31151‐26 doi

101146annurev‐genom‐090413‐025505




Noticias Breves

Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa

el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas

ha desarrollado un medicamento regulado por la

luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐

5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de

intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el

paacuterkinson el dolor y la epilepsia

Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐

dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat

Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038

nchembio1612

Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola

Un nuevo estudio en monos muestra que una

inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐

la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita

una dosis de recuerdo

Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine

generates acute and durable protective immunity

against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7

doi101038nm3702

Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐

jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐

nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐

mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐

lar

Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite

cell expansion and skeletal muscle repair Nat Med

2014 Sep 7 doi 101038nm3656

Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐

ter identifican nuevas mutaciones responsables

del Tumor de Wilms tipo de caacutencer de rintildeoacuten pre‐

sente en nintildeos

Rakheja D et al Somatic mutations in DROSHA and

DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct

mechanisms in Wilms tumours Nat Commun 2014

Sep 524802 doi 101038ncomms5802

Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐

ca analizan el papel de la proteiacutena Nanog en el

mantenimiento del la pluripotencia de las ceacutelulas

madre

Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs

and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming

of Somatic Cells to Pluripotency Cell Rep 2014 Sep

3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016

jcelrep201408011

Investigadores de la Universidad de California Los

Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar

el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐

to al ser activado en determinados oacuterganos en un

modelo en mosca

Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐

nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell

Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi

101016jcelrep201408006

Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐

cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐

mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el

caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de

la Universidad de Carolina del Norte EEUU

Wang Y et al The Splicing Factor RBM4 Controls

Apoptosis Proliferation and Migration to Suppress

Tumor Progression Cancer Cell 2014 Sep 826

(3)374‐89 doi 101016jccr201407010

Coacutemo los nuevos meacutetodos de edicioacuten del genoma

permiten obtener mejores modelos de enferme‐

dades a partir de ceacutelulas madre pluripotenciales

inducidas derivadas de pacientes

Kim HS et al Genomic editing tools to model human

diseases with isogenic pluripotent stem cells Stem

Cells Dev 2014 Jul 30

Geneacutetica Meacutedica News Aplicacioacuten de ceacutelulas madre pluripotenciales indu‐

cidas en un modelo animal para la enfermedad de

Huntington

Carter RL et al Reversal of Cellular Phenotypes in

Neural Cells Derived from Huntingtonrsquos Disease Mon‐

key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐

ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016

jstemcr201407011

Un equipo de investigadores del Consejo Superior

de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐

tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐

ra investigar patoacutegenos y enfermedades

Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage

Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic

Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii

JVI02056‐14

Un estudio desarrollado por expertos del Centro

Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela

que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y

paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐

res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐

ma temprano tipo HER‐2‐negativo

Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐

tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast

cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br

J Cancer 2014 Sep 9111(6)1060‐1064doi 101038

bjc2014397

Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a

constitutively active RET‐variant of the oral multi‐

kinase inhibitor dovitinib Results of the CNIO‐BR002

phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891

(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005

Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐

ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐

lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de

ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y

evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en

enfermos

Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐

rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐

876 doi 101038nbt3003

La especie humana no sufre malaria causada por

los paraacutesitos responsables de la enfermedad en

chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la

regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de

los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en

chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa

malaria en humanos

Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee

malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐

tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep

954754 doi 101038ncomms5754

Genoacutemica social coacutemo las circunstancias del diacutea a

diacutea modifican la expresioacuten de los genes

Cole SW Human Social Genomics PLoS Genet 2014

Aug 810(8)e1004601 doi 101371

journalpgen1004601

Una revisioacuten sobre las variantes geneacuteticas de baja

frecuencia y su relacioacuten con enfermedades comu‐

nes humanas

Lettre G Rare and low‐frequency variants in human

common diseases and other complex traits J Med Ge‐

net 2014 Sep 3 pii jmedgenet‐2014‐102437

doi101136jmedgenet‐2014‐102437

Una revisioacuten sobre los fenotipos asociados a muta‐

ciones en los genes de la familia de los canales de

sodio

Brunklaus A et al Genotype phenotype associations

across the voltage‐gated sodium channel family J

Med Genet 2014 Oct51(10)650‐658 doi 101136

jmedgenet‐2014‐102608

La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute

a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐

dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐

fermedades



Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐

yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep

11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679

El debate sobre las patentes de genes y productos

naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de

apoyar una patente de material bioloacutegico reabre

la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su

efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos

Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513

(7517)143 doi101038513143a

La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐

macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis

reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐

versidad de Illinois de Chicago EEUU

Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell

Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐

clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐

ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998

Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐

cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que

podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos

para la quimioterapia

Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐

tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐

syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol

2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016

jchembiol201404010

Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas

para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de

reparacioacuten de ADN como diana

Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair

pathways as targets for personalized therapeutic ap‐

proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi

101016jtig201406003

Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas

de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre

hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco

dantildeado tras un infarto

Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐

makers for therapeutic cell targeting Nat Commun

2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880

Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los

desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral

Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral

spectrum a review of the literature and genetic upda‐

te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi

101136jmedgenet‐2014‐102476

Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de

la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes

del neurodesarrollo

Asadollahi R et al The clinical significance of small

copy number variants in neurodevelopmental disor‐

ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐

102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588

Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐

nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐

tante existen importantes barreras en la integra‐

cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐

cientes

Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐

ceived barriers to integration of genetics services a

systematic review of the literature Genet Med 2014

Sep 11 doi 101038gim2014101

El estudio del genoma proteoma metaboloma y

fenoma de una gran familia de ratones investiga‐

dores de la Universidad de Lausanne identifican

un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en

ratoacuten como en humanos

Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection

of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐

tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016

jcell201407039




Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la

expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones

en el gen GDAP1

Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of

GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum

Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440

Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐

ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas

Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐

moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐

manos

Yan C et al Discovery and characterization of small

molecules that target the GTPase Ral Nature 2014

Sep 14 doi 101038nature13713

Un estudio internacional permite la identificacioacuten

de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐

go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un

tercio del componente hereditario que lleva a pa‐

decer la enfermedad

Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐

duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate

cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038

ng3094

Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la

distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐

rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva

a la enfermedad

Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel

MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent

muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi

101038nm3611

Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐

lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas

mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y

es liberada en la mitocondria donde influye en los

procesos energeacuteticos

Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly

Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐

te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016

jcell201407036

La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un

uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐

neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de

siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐

shington en St Louis EEUU

Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐

ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐

pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐

chiatry 2014 Sep 15 doi 101176

appiajp201414040435

In estudio de la Universidad de Carolina del Norte

EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐

chrome mantienen los relojes circadianos en las

ceacutelulas humanas

Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition

mediated by Cryptochrome and Period proteins in the

mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep

1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114

El reciente descubrimiento de que mutaciones en

el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐

cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites

de las pruebas geneacuteticas

Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising

Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain

Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014

Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐

so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el

la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos

cromosoacutemicos

Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐

tion identifies specific genes associated with develop‐

mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038




ng3092

Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU

identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que

induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de

tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas

y es inocua para las sanas

Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐

ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat

Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038

nchembio1631

Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas

cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐

las del sistema inmune y modificar la respuesta

hacia el tumor favorable o desfavorablemente

Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic

Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the

innate immune response to cancer Proc Natl Acad

Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580

Investigadores de la Universidad de California San

Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen

causado por una delecioacuten en el extremo del brazo

largo del cromosoma 11 con el autismo

Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum

disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐

didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24

doi 101038gim201486

Avances hacia el desarrollo de tratamientos para

la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐

souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐

rrecto procesado del gen SMN2 para compensar

la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la

atrofia

Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐

tides targeting intronic repressor Element1 improve

phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet

2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg

ddu198

Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un

amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al

tratamiento con radioterapia y quimioterapia

seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en

Reino Unido

Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes

replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐

phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14

doi 101038ncb3035

Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta

al tratamiento del caacutencer de proacutestata

Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐

zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl

J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056

NEJMoa1315815

Los rostros de las personas son muy diferentes

entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva

para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐

bles dentro de los grupos complejos

Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐

pulation genomic evidence that human faces have

evolved to signal individual identity Nat Commun

2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800

Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y

la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas

del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la

audicioacuten

Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2

control the spatial and temporal pattern of Mamma‐

lian auditory hair cell differentiation downstream of

hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734

(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐

142014

Investigadores de Harvard identifican 9 variantes

raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de

padecer diabetes de tipo 2

Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐



Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐

ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl

Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi

101073pnas1410428111

Un estudio de la Universidad de Zurich revela que

la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre

infectados que parte de esta variabilidad se here‐

da y que los genes que implicados en los procesos

de resistencia al virus son diferentes de los que

participan en la tolerancia al mismo

Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and

Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612

(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951

Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐

tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐

rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐

menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐

cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐

tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas

combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su

presentacioacuten cliacutenica

httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐

method

Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐

llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐

mica

Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease

by computational phenotype analysis of the disease‐

associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36

(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262

El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones

europeas actuales proceden de tres grupos ances‐

trales y no dos como se pensaba anteriormente

Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest

three ancestral populations for present‐day Europeans

Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038

nature13673

Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐

Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge

dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado

5 genes que se expresan de forma diferente en las

ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores

colorrectales Los investigadores confiacutean que estos

genes puedan utilizarse para identificar subtipos

de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de

los pacientes

Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐

cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile

and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget

2014 Aug 305(15)6437‐52

Nuevas herramientas para identificar mutaciones

de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a

desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico

Marx V When disease strikes from nowhere Nature

2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a

Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐

cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la

secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐

miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐

biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐

dean el tumor para promover la progresioacuten del

caacutencer

Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐

ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐

blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014

Aug 12 doi 101038bjc2014452

Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen

TBR1 relacionadas con el autismo

Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic

autism disrupt protein functions Nat Commun 2014

Sep 1854954 doi101038ncomms5954

Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐

ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a

ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐

ciones




L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a

memory of repression across generations and during

development Science 2014 345 (6203) 1515

DOI 101126science1255023


ca de Barcelona describen un nuevo sistema de

control de calidad de la ceacutelula en concreto de las

proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema

elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐

nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten

Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐

brane proteins by the Asi complex Science 2014


Primeras evidencias de que genes relacionados

con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐

go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio

de Geneacutetica de Melanoma

Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes

previously associated with telomere length J Natl

Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi

101093jncidju267

Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador

maestro no soacutelo en funciones endocrinas como

se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en

enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐

cas y relacionadas con el caacutencer

Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐

Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to

Genetic Networks Underpinning Multiple Complex

Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99

(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503



Dra Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Catedraacutetica de Universidad Departamento de Bioquiacutemica y Geneacutetica Directora del Servicio de Anaacutelisis Geneacuteticos Universidad de Navarra

Dr Aacutengel Carracedo Catedraacutetico Medicina Legal Universidad Santiago de Compostela

Dr Juan Cruz Cigudosa Jefe de grupo de Citogeneacutetica Molecular Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas

Dra Carmen Espinoacutes Armero Investigadora Miguel Server CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Dr Javier Garciacutea Planells Director Cientiacutefico Instituto de Medicina Genoacutemica

Dr Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Responsable del Servicio de Geneacutetica Meacutedica Hospital Universitario Ramoacuten y Cajal de Madrid

Dra Roser Gonzaacutelez Catedraacutetica de Geneacutetica Departamento de Geneacutetica Universitat de Barcelona

Dra Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Responsable de la Unidad de Geneacutetica Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca

Dr Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Jefe de seccioacuten del Servicio de Neurologiacutea Hospital Universitario Donostia Director de Investigacioacuten del Aacuterea de Neurociencias del Instituto Biodonostia

Dr Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Jefe Cliacutenico del Laboratorio de Biologiacutea Molecular Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea (IVO)

Dr Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Director del Laboratorio de PGD‐Enfermedades Monogeacutenicas Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia

Dr Francisco Martiacutenez Castellano Facultativo Unidad de Geneacutetica y Diagnoacutestico Prenatal Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Dr Joseacute Mariacutea Millaacuten Facultativo de la Unidad de Geneacutetica del Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe Director Adjunto del CIBERER‐Biobank Investigador CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Dra Mordf Dolores Moltoacute Profesora titular de Universidad Departamento de Geneacutetica de la Universitat de Valegravencia Investigadora CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

Dr Antonio Peacuterez Ayteacutes Responsable Consulta Dismorfologiacutea y Asesoramiento Geneacutetico‐Reproductor Jefe de seccioacuten Servicio Neonatologiacutea Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Dr Ramiro Quiroga de la Cruz Meacutedico Adjunto Servicio Obstetricia y Ginecologiacutea Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia

Dr Joaquiacuten Rueda Puente

Catedraacutetico de Universidad

Facultad de Medicina

Universidad Miguel Hernaacutendez de Elche

Comiteacute Editorial

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Direccioacuten Dr Manuel Peacuterez Alonso Redaccioacuten y edicioacuten Dra Amparo Tolosa Publicidad Loreto Crespo Marketing y presencia en Internet Vicent Ferrer

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ISSN 2386‐5113

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Geneacutetica Meacutedica News nace con el objetivo de comunicar los uacuteltimos avances en el aacuterea de la Geneacutetica Meacutedica y Medicina Genoacutemi‐ca novedades en el desarrollo de teacutecnicas geneacuteticas de diagnoacutestico estudios de los procesos moleculares que intervienen en las enfermedades humanas meacutetodos de informacioacuten y asesoramiento a pacientes afectados por enfermedades de componente heredi‐tario cursos y congresos Con esta iniciativa confiamos en promover la comprensioacuten y el intereacutes por la geneacutetica meacutedica entre los profesionales de la salud asiacute como entre los investigadores del aacuterea de la Biomedicina Del mismo modo invitamos a los investigadores y centros de investiga‐cioacuten a difundir sus resultados y compartir informacioacuten sobre cursos y congresos del aacuterea utilizando este canal de comunicacioacuten


La presente obra estaacute bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento 40 Internacional



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Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038

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Aug 12 doi 101038bjc2014452





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del neurodesarrollo




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Sep 11 doi 101038gim2014101








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te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016

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Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580








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Reino Unido




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J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056

NEJMoa1315815








2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800




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Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038

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los pacientes




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2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a







caacutencer




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del neurodesarrollo




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