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Genética Médica News
MedigenePress S.L. Volumen 1 Número 6 09 Septiembre 2014
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2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 1
revistageneticamedica.com ISSN 2386‐5113
En este número:
• Una potencial terapia para la atrofia muscular espinal
• Epigenética y Alzhéimer
• Los secretos del genoma del virus del Ébola
• Novedades sobre las causas del síndrome del X Frágil
• Terapia para el cáncer basada en autoanticuerpos del lupus
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diente otras fuentes, así como a otros profesionales antes de confiar en la fiabilidad de un tratamiento.
Genética Médica News nace con el objetivo de comunicar los últimos avances en el área de la Ge‐nética Médica y Medicina Genómica: novedades en el desarrollo de técnicas genéticas de diagnós‐tico, estudios de los procesos moleculares que intervienen en las enfermedades humanas, métodos de información y asesoramiento a pacientes afectados por enfermedades de componente heredi‐tario, cursos y congresos. Con esta iniciativa confiamos en promover la comprensión y el interés por la genética médica entre los profesionales de la salud, así como entre los investigadores del área de la Biomedicina. Del mis‐mo modo, invitamos a los investigadores y centros de investigación a difundir sus resultados y compartir información sobre cursos y congresos del área, utilizando este canal de comunicación.
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La presente obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento 4.0 Internacional.
Comité Editorial:
Dra. Mª José Calasanz Abinzano Catedrática de Universidad Departamento de Bioquímica y Genética Directora del Servicio de Análisis Genéticos Universidad de Navarra Dr. Juan Cruz Cigudosa Jefe de grupo de Citogenética Molecular Centro Nacional de Investigaciones Oncológi‐cas Dra. Roser González Catedrática de Genética Departamento de Genética Universitat de Barcelona Dr. Adolfo López de Munain Arregui Jefe de sección del Servicio de Neurología Hospital Universitario Donostia Director de Investigación del Área de Neuro‐ciencias del Instituto Biodonostia
Dr. José Antonio López Guerrero Jefe Clínico del Laboratorio de Biología Mole‐cular Fundación del Instituto Valenciano de Oncolo‐gía (IVO) Dr. José María Millán Facultativo de la Unidad de Genética del Insti‐tuto de Investigación Sanitaria IIS‐La Fe. Director Adjunto del CIBERER‐Biobank. Investigador CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) Dra. Mª Dolores Moltó Profesora titular de Universidad. Departamento de Genética de la Universitat de València Investigadora CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)
2 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 6 | 2014
revistageneticamedica.com
Genética Médica News ISSN 2386‐5113
En este número:
Genética Médica News
• Una terapia potencial para la atrofia muscular espinal | 5
• Cambios epigenéticos en la enfermedad de Alzheimer | 6
• Una firma genética detecta la infección bacteriana en recién nacidos | 8
• Una mutación de altura | 9
• El análisis del genoma del virus del Ébola abre el camino a nuevas
investigaciones | 10
• Utilidad del cribado genético de la inmunodeficiencia combinada grave | 12
• Potencial terapéutico de la neuregulina‐1 para la enfermedad de
Charcot‐Marie‐Tooth de tipo 1a | 14
• Nuevos loci genéticos asociados al glaucoma | 15
• Variabilidad genética en la respuesta al tratamiento del VIH con el
fármaco maraviroc | 17
• Nueva información sobre las causas del síndrome del X Frágil | 19
• Terapia para el cáncer basada en autoanticuerpos generados en el lupus
eritematoso | 20
• Utilización del ARN causante de enfermedades como catalizador de supropio tratamiento
| 21
• Aumenta la capacidad de producir y analizar el efecto de mutaciones en
condiciones biológicas | 22
• Noticias Breves | 23
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En portada:
Stretococcus pneumoniae.
Imagen: Center for Disease Control and Prevention, Melissa Brower (Public Health Image Library)
La Atrofia Muscular Espinal (AME) es una enferme‐
dad neuromuscular hereditaria cuya característica
principal es la debilidad progresiva de los músculos,
causada por la degeneración y pérdida de neuronas
motoras anteriores. La AME, segunda enfermedad
recesiva autosómica fatal más frecuente, después de
la fibrosis quística, no tiene cura y únicamente se dis‐
pone de tratamiento para aliviar los síntomas o retra‐
sar su progresión.
La mayor parte de los casos de AME se producen por
mutaciones en el gen SMN1 (Survival Motor Neuron
I), en un 95% de casos, por la deleción del exón 7. Es‐
te gen se localiza en una región del cromosoma 5
duplicada, donde también se encuentra el gen SMN2,
que codifica para la misma proteína que SMN1, pero
en el que un cambio en su secuencia hace que la ma‐
yor parte de sus transcritos no contengan el exón 7 y
por tanto la mayor cantidad de proteína resultante
sea no funcional.
La severidad de la AME está correlacionada con el
número de copias del gen SMN2, única fuente de
proteína SMN en los pacientes, los cuales tienen las
copias del gen SMN1 mutadas. Esto sugiere que va‐
riaciones moderadas de los niveles de proteína SMN
modifican la severidad de la enfermedad.
Un estudio colaborativo, publicado en la revista
Science, muestra que el tratamiento con compuestos
que modifican el procesado de SMN2, hacia la ver‐
sión productora de proteína SMN funcional, aumenta
la esperanza de vida y previene alteraciones patoló‐
gicas asociadas, en ratones modelo para la enferme‐
dad.
El primer paso de los investigadores, dirigidos por
Friedrich Metzger (Centro de Innovación de Roche,
Suiza) y Stuart W. Peltz (PTC therapeutics, EEUU) fue
llevar a cabo un rastreo de moléculas que favorecie‐
ran la inclusión del exón 7 en el mensajero de ARN
del gen SMN2.
Los tres compuestos identificados aumentaron los
niveles de proteína SMN en células obtenidas de pa‐
cientes con AME, tanto en fibroblastos como en mo‐
toneuronas diferenciadas a partir de células madre
pluripotenciales inducidas. La secuenciación del ARN
de fibroblastos tras el tratamiento indicó que los
compuestos presentan una especificidad elevada
para procesar el pre‐mensajero de ARN del gen
SMN2 ya que aunque se detectaron unas pocas mo‐
dificaciones en el procesado de otros genes, estos no
presentaron cambios de expresión.
A continuación, los investigadores analizaron el efec‐
to de las moléculas en un modelo de AME en ratón.
En ratones con una forma leve de la enfermedad la
administración oral repetida de los compuestos au‐
mentó la cantidad de proteína SMN en múltiples teji‐
dos. Además, en ratones con una forma severa de
AME, la inyección de los compuestos, no sólo au‐
mentó llos niveles de proteína SMN sino que también
mejoró la función motora, previno alteraciones neu‐
romusculares asociadas a la enfermedad y aumentó
significativamente la esperanza de vida de los anima‐
les afectados.
Así, los resultados indican que el tratamiento con
modificadores del procesado del gen SMN2 no sólo
son efectivos in vitro en cultivo celular a partir de cé‐
lulas de pacientes humanos, sino que su aplicación in
vivo de forma temprana tras el nacimiento, previene
la atrofia muscular en un modelo de ratón con for‐
mas severas de AME, además de aumentar la espe‐
ranza de vida y otras características.
Además del incremento de proteína SMN y la mejora
de síntomas asociados a la enfermedad, los com‐
puestos identificados en el trabajo presentan varias
ventajas, como la disponibilidad de administración
oral o la observación de su distribución en una varie‐
dad de tejidos diferentes, que incluyen los tejidos
afectados en la AME, lo que apunta a una pronta in‐
vestigación, más allá de las primeras pruebas preclí‐
nicas, para evaluar su utilización en pacientes con
AME.
Referencia: Naryshkin NA, et al. Motor neuron disea‐
se. SMN2 splicing modifiers improve motor function
and longevity in mice with spinal muscular atrophy.
Science. 2014 Aug 8;345(6197):688‐93. doi: 10.1126/
science.1250127.
Una terapia potencial para la atrofia muscular espinal
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La enfermedad de Alzheimer, desorden neuropsi‐
quiátrico crónico que afecta a más de 26 millones de
personas en todo el mundo, se caracteriza por la pre‐
sencia de ciertos rasgos patológicos específicos, así
como por la pérdida progresiva de habilidades cogni‐
tivas.
Las manifestaciones neuropatológicas del Alzhéimer
han sido descritas en profundidad, sin embargo, las
causas moleculares subyacentes siguen sin haber
sido completamente clarificadas. Los estudios gené‐
ticos iniciales, centrados en rastrear la variación en la
secuencia del ADN a lo largo del genoma, para en‐
contrar polimorfismos asociados a la enfermedad o
estudiar genes candidatos, han permitido la identifi‐
cación de algunos de los factores genéticos involu‐
crados en la enfermedad. Recientemente, la varia‐
ción epigenética del genoma, que no conlleva cam‐
bios en la secuencia del ADN, ha capturado también
un gran interés, debido a las evidencias de su partici‐
pación en diversas patologías humanas, entre las que
se encuentran algunas enfermedades neurológicas.
A pesar de los controvertidos resultados prelimina‐
res, la evolución metodológica y la aparición de nue‐
vas técnicas para estudiar la variación epigenómica
permiten ahora estudiar el fenómeno a nivel global y
analizar las posibles diferencias en una amplia varie‐
dad de tejidos y condiciones.
Dos recientes estudios colaborativos, ambos publica‐
dos en la revista Nature Neuroscience, abordan el
análisis del estado de metilación del ADN (una de las
principales marcas epigenéticas) en el cerebro de
pacientes con enfermedad de Alzheimer y concluyen
en la existencia de modificaciones epigenéticas aso‐
ciadas a la enfermedad.
Cambios epigenéticos en la enfermedad de Alzheimer
Imagen: Jonathan Bailey, NHGRI (National Human Genome Research Institute)
Genética Médica News
En el estudio dirigido por David A. Bennett, de la Uni‐
versidad Rush, EEUU, los investigadores se enfoca‐
ron en la identificación de regiones del genoma que
estuvieran metiladas de forma diferente en relación a
la neuropatología, o carga amiloide, del Alzhéimer.
De este modo, utilizando muestras de corteza cere‐
bral post‐mortem de pacientes con la enfermedad,
pudieron identificar 71 posiciones cromosómicas con
la metilación alterada y asociada a la carga patológi‐
ca del paciente. Además, la expresión de los genes
localizados en las regiones identificadas también
mostró cambios asociados a la enfermedad y un nú‐
mero significativo de estos genes estaban relaciona‐
dos con redes génicas asociadas a la enfermedad de
Alzheimer con anterioridad. Otro dato interesante es
que los cambios observados en la metilación ocurren
de forma temprana en la enfermedad, ya que apare‐
cen también en pacientes que sin desarrollar todavía
alteraciones cognitivas ya presentan la patología
amiloide característica del Alzhéimer.
Parte de los resultados del trabajo fueron replicados
en el estudio paralelo dirigido por Leonard C.
Schalkwyk y Jonathan Mill, de la Universidad de Exe‐
ter, Reino Unido. En éste, los investigadores llevaron
a cabo un estudio de asociación del epigenoma com‐
pleto, esto es de las variaciones en la metilación de
todo el genoma humano, utilizando muestras de va‐
rias regiones cerebrales y de sangre, en 4 cohortes
independientes.
Los investigadores detectaron cambios en la metila‐
ción en múltiples regiones, indicando su relevancia
en la patogénesis de la enfermedad. Entre ellas, una
de las asociaciones más significativas es la del gen
ANK1, que mostró cambios en la metilación en la cor‐
teza cerebral pero no en el cerebelo (región protegi‐
da de la neurodegeneración en el Alzhéimer), ni en
sangre.
Además, aunque la mayor parte de las regiones de
metilación diferencial en cerebros post‐mortem de
pacientes con enfermedad de Alzheimer no mostra‐
ron diferencias en sangre, los investigadores obser‐
varon que en muestras de sangre obtenidas pre‐
mortem existía una metilación diferente, en múlti‐
ples localizaciones cercanas a genes implicados con
expresión alterada en la enfermedad.
El estudio de la implicación epigenética en el desa‐
rrollo y avance de la enfermedad de Alzheimer se
encuentra todavía en pañales. En este sentido, los
dos trabajos publicados en Nature Neuroscience cons‐
tituyen el análisis más amplio hasta la fecha de la
variación epigenética del genoma asociada al Alzhéi‐
mer. Ambos concluyen, a partir de muestras de ta‐
maño razonable para el tipo de material utilizado, en
la existencia de cambios epigenómicos en las regio‐
nes cerebrales involucradas en la patología de la en‐
fermedad y establecen unas bases sobre las que tra‐
bajar para estudiar más a fondo el papel de las modi‐
ficaciones encontradas.
Referencias:
De Jager PL, et al. Alzheimer’s disease: early altera‐
tions in brain DNA methylation at ANK1,BIN1,
RHBDF2 and other loci. Nat Neurosci. 2014 Aug 17.
doi: 10.1038/nn.3786.
Lunnon K, et al. Methylomic profiling implicates corti‐
cal deregulation of ANK1 in Alzheimer’s disease. Nat
Neurosci. 2014 Sep;17(9):1164‐1170. doi: 10.1038/
nn.3782.
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Alrededor de un 40% de las muertes de recién naci‐
dos son atribuidas a causas infecciosas. Los neonatos
tienen mayor susceptibilidad a las infecciones que los
adultos, sin embargo, su sistema inmune no está tan
bien caracterizado, lo que añadido a la carencia de
modelos animales adecuados, dificulta la investiga‐
ción clínica de las bases moleculares de las infeccio‐
nes a esta edad.
El diagnóstico preciso e inmediato de la presencia de
una infección en los recién nacidos es complicado,
puesto que los signos pueden deberse a otros facto‐
res y la detección de bacterias en sangre requiere
tiempo y gran cantidad de sangre para su cultivo. El
tratamiento de antibióticos de amplio espectro como
medida preventiva es una práctica habitual cuando
hay sospecha de infección, sin embargo, puede resul‐
tar contraproducente, ya que aumenta la aparición
de cepas microbianas resistentes a ellos. Así, un mé‐
todo rápido para identificar a tiempo la ausencia
inequívoca de una infección evitaría la utilización in‐
necesaria de antibióticos.
Durante un proceso infeccioso se producen cambios
en la expresión génica del individuo afectado. Inde‐
pendientemente de dónde se encuentre el foco de la
infección, la sangre es considerada un medio muy
prometedor para la identificación de biomarcadores,
debido a su circulación por prácticamente todo el
organismo. En la actualidad se han llevado a cabo
diferentes análisis de expresión en muestras obteni‐
das de adultos e incluso niños. No obstante, los re‐
cién nacidos y su sistema inmune no desarrollado
constituyen un grupo independiente, todavía no es‐
tudiado en profundidad.
Utilizando esta estrategia de analizar la expresión
génica en sangre, un estudio, dirigido por la Universi‐
dad de Edimburgo, ha identificado una firma molecu‐
lar, formada por 52 componentes o genes que modi‐
fican su expresión en respuesta a la infección bacte‐
riana en recién nacidos.
Los investigadores analizaron la expresión génica en
muestras de sangre de neonatos y tras la aplicación
de múltiples filtros destinados a aumentar la preci‐
sión y robustez de los resultados, identificaron un
conjunto de genes cuyo cambio de expresión era re‐
presentativo de la respuesta de los pacientes a la in‐
fección. A continuación, testaron la firma en otra
muestra de pacientes y controles, en la que consi‐
guieron predecir los casos que presentaban infec‐
ción. Además, comprobaron que funciona tanto en
neonatos como en diferentes estadíos embrionarios.
El conjunto de genes identificados contiene miem‐
bros de tres rutas moleculares del sistema inmune:
innata, metabólica y adaptativa y es específico de
infecciones bacterianas, esto es, no serviría para in‐
fecciones víricas.
“Este tipo de señal podría ser también utilizada para
detectar infecciones en niños y adultos. Estamos tra‐
bajando en formas de usar una única gota de sangre
para detectarla. Este trabajo nos lleva hacia la res‐
puesta para enfrentarnos a la resistencia a los anti‐
bióticos,” indica Peter Ghazal, director del trabajo.
Los autores cumplen así su objetivo de ser capaces
de identificar una infección bacteriana incluso en in‐
dividuos sospechosos de tener infección pero que
presentan un cultivo bacteriano negativo, aunque
indican que para su aplicación en medicina traslacio‐
nal serán necesarias ciertas mejoras.
Referencia: Smith CL, et al. Identification of a human
neonatal immune‐metabolic network associated with
bacterial infection. Nat Commun. 2014 Aug
14;5:4649. doi: 10.1038/ncomms5649.
Fuente: http://www.ed.ac.uk/news/2014/140814‐
newborns
Genética Médica News
Una firma genética detecta la infección bacteriana en recién nacidos
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Las personas no adaptadas que son expuestas a las
condiciones de hipoxia, propias de ambientes muy
elevados, donde la disponibilidad de oxígeno se re‐
duce, sufren un aumento en el número de eritroci‐
tos, lo que aumenta la viscosidad de la sangre y
compromete tanto el correcto flujo sanguíneo como
la distribución de oxígeno en el cuerpo. La mayor
parte de la población tibetana, sin embargo, adapta‐
da a la vida a más de 4500 metros de altura, presen‐
ta unos niveles de hematocrito similares a los de po‐
blaciones que viven a nivel del mar.
En 2010, un trabajo de la Universidad de Utah, dirigi‐
do por Josef T. Prchal, determinó que la adaptación
de la población tibetana a las alturas se debía a fac‐
tores genéticos, sin embargo, hasta la fecha, dichos
factores eran desconocidos. Cuatro años después, el
mismo equipo de investigadores acaba de anunciar
la identificación de un mecanismo genético clave
para esta adaptación.
El estudio pone un punto y aparte al esfuerzo no só‐
lo académico o científico sino también burocrático y
social iniciado años atrás debido a que, para iniciar la
investigación, no sólo fueron necesarios los corres‐
pondientes permisos gubernamentales, sino tam‐
bién la confianza de la población tibetana, factor
crítico para obtener voluntarios que donaran su san‐
gre para los análisis genéticos. Finalmente, fue una
carta de apoyo a la investigación del mismo Dalai
Lama, líder espiritual de los tibetanos, la que eliminó
las dudas de los tibetanos a presentarse como candi‐
datos al trabajo.
Estudios previos habían asociado variantes del gen
EGLN1 (egl‐9 family hypoxia‐inducible factor 1) con la
menor concentración de hemoglobina de los tibeta‐
nos, por lo que los investigadores lo consideraron un
buen gen candidato para ser secuenciado de forma
completa en la población tibetana. De este modo se
identificó una mutación en el gen en el 85% de la los
tibetanos analizados, prácticamente ausente en per‐
sonas de origen no tibetano (menos del 1%).
La comparación de la frecuencia de la mutación en
tibetanos y otras poblaciones, así como la estima‐
ción de la fecha de aparición, hace 8000 años, indi‐
caron a los investigadores que la mutación había
sido sujeta a un fenómeno de barrido selectivo, fe‐
nómeno en el que la aparición de una mutación que
aumenta la eficacia biológica (en este caso mejoran‐
do la adaptación a la vida a elevadas altitudes) favo‐
rece el aumento de su frecuencia en la población.
Los estudios cinéticos y funcionales de la variante, c
[12C>G;380G>C], indican una ganancia de función
en condiciones de hipoxia, así como una disminu‐
ción en la proliferación y hemoglobinización de las
células progenitoras de eritrocitos, proporcionando
un mecanismo de acción para explicar la adaptación
de la población tibetana a la vida a 4000 metros de
altitud. Así, aunque los autores indican que esta
adaptación es producto de la acción combinada de
múltiples procesos genéticos, los resultados del tra‐
bajo proporcionan el primer paso hacia su completa
caracterización.
Por último, se espera que la identificación de genes
relacionados con la adaptación a condiciones de hi‐
poxia tenga el potencial de permitir nuevas aproxi‐
maciones al desarrollo de tratamientos en situacio‐
nes patológicas como la isquemia cardiovascular.
Referencia: Lorenzo FR, et al. A genetic mechanism
for Tibetan high‐altitude adaptation. Nat Genet. 2014
Aug 17. doi: 10.1038/ng.3067.
Fuente:http://unews.utah.edu/news_releases/8000‐
year‐old‐mutation‐key‐to‐human‐life‐at‐high‐
altitudes/
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Una mutación de altura
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Cuando tiene lugar un problema de salud pública co‐
mo el actual brote de enfermedad del Ébola en Gui‐
nea y Sierra Leona, en el África occidental, la infor‐
mación rigurosa y el tiempo necesario para obtenerla
son factores cruciales. En este contexto, las nuevas
tecnologías de análisis del genoma pueden resultar
de gran utilidad para el estudio, en tiempo real, de
las características genéticas de la cepa del virus im‐
plicada, su origen, la dinámica de transmisión y su
evolución.
Investigadores de diferentes instituciones, en colabo‐
ración con el Ministerio de Salud y Sanidad de Sierra
Leona, uno de los focos del brote, han analizado los
genomas del virus del Ébola en muestras de 78 pa‐
cientes diagnosticados al inicio de la epidemia, con el
objetivo de obtener información relevante para el
diagnóstico y estudio de la enfermedad.
El equipo ha identificado más de 300 cambios genéti‐
cos entre el genoma del virus actual y el virus respon‐
sable de brotes anteriores y estima que la cepa de
virus presente en la actualidad en el África occidental
se separó de la cepa del África meridional, responsa‐
ble de brotes como el de 1976, hace unos diez años.
También establece que la introducción de esta cepa
en la especie humana fue producto de un único suce‐
so de transmisión de un animal al hombre y que des‐
de entonces el virus se ha ido transmitiendo de per‐
sona a persona.
La datación molecular del brote de Sierra Leona se
estima en febrero de 2014 y la información demográ‐
fica obtenida apunta a que la dispersión desde Gui‐
nea se llevó a cabo a través de 12 personas que acu‐
dieron a un mismo funeral.
Los datos obtenidos a través de la secuenciación del
El análisis del genoma del virus del Ébola abre el camino a nuevas investigaciones
Partículas víricas del Ébola sobre la superficie de una célula. Imagen: National Institute of Allergy and Infectuous Diseases (National Institute of Health EEUU)
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2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 11
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genoma del virus tienen también un gran valor para
el diagnóstico y estudio de la capacidad virulenta de
la cepa actual.
“Hemos descubierto más de 300 pistas sobre qué
diferencia este brote de los anteriores,” indica Step‐
hen Gire, uno de los autores. “Aunque no sabemos si
estas diferencias están relacionadas con la severidad
del brote actual, al compartir estos datos con la co‐
munidad científica esperamos acelerar la compren‐
sión sobre esta epidemia y proporcionar esfuerzos
globales para contenerla”.
Muchas de las mutaciones encontradas alteran se‐
cuencias que codifican para proteínas, además de
otras dianas de interés biológico, que deberán ser
evaluadas para su potencial utilización en el desarro‐
llo de vacunas o tratamientos. Además, la elevada
tasa de mutación puede interferir con el método de
diagnóstico del virus basado en la técnica de PCR
(Reacción en Cadena de la Polimerasa), que necesita
de cebadores o pequeñas moléculas de ADN de sim‐
ple cadena complementarias a la secuencia que se
quiere detectar. De ocurrir mutaciones en la secuen‐
cia correspondiente del genoma del virus, podría no
detectarse su presencia por medio de ese sencillo
método, impidiendo el correcto diagnóstico y difi‐
cultando la monitorización del virus.
El análisis, publicado en la revista Science, está dedi‐
cado a la memoria de 5 de los coautores, que lamen‐
tablemente contrajeron la enfermedad del Ébola
durante su trabajo y perdieron la batalla contra la
enfermedad durante la investigación. “Hay una ba‐
talla extraordinaria por delante y ya hemos perdido
muchos amigos y compañeros, como nuestro buen
amigo y compañero el doctor Humarr Khan,“ ha ma‐
nifestado Pardis C. Sabeti, otro de los autores se‐
nior. “Proporcionar estos datos a la comunidad de
investigadores inmediatamente y demostrar esta
transparencia y compañerismo es una forma de hon‐
rar el legado de Humarr. Todos estamos juntos en
esta lucha.”
Mientras tanto, los primeros ensayos en humanos
con una vacuna en investigación para prevenir la
infección con el virus del Ébola comenzarán la sema‐
na que viene, según ha informado el Instituto Nacio‐
nal de Alergia y Enfermedades Infecciosas de EEUU.
Referencia: Gire SK, et al. Genomic surveillance eluci‐
dates Ebola virus origin and transmission during the
2014 outbreak. Science. 2014. Aug 28. Doi:10.1126/
science.1259657
Fuentes:
http://www.broadinstitute.org/news/6017
http://www.niaid.nih.gov/news/newsreleases/2014/
Pages/EbolaVaxCandidate.aspx
El cribado genético en recién nacidos permite la de‐
tección precoz de patologías congénitas en las que el
inicio temprano de un tratamiento puede mejorar los
síntomas o evitar daños irreversibles que podrían
ocasionar incluso la muerte del afectado.
La inmunodeficiencia combinada grave (SCID, por
sus siglas en inglés), también conocida como
“enfermedad del niño burbuja”, constituye el primer
grupo de desórdenes del sistema inmune evaluado
en programas de cribado de recién nacidos, en
EEUU. Esta enfermedad, que se produce debido a
defectos en genes esenciales para el desarrollo de la
inmunidad adaptativa, se caracteriza por la ausencia
de linfocitos T funcionales. Estas células especializa‐
das, cada una de las cuales reconoce agentes patóge‐
nos específicos, forman la unidad avanzada de las
defensas del sistema inmune, lo que hace que los
afectados sean susceptibles a infecciones que resul‐
tan inocuas para los niños con el sistema inmune in‐
tacto.
Durante la diferenciación de las células T en el timo,
se producen reordenaciones cromosómicas en la re‐
gión correspondiente al receptor de los linfocitos T,
que dan lugar a la producción de receptores diferen‐
tes capaces de reconocer una gran variedad de antí‐
genos, esto es, un número elevado de sustancias que
pueden desencadenar una respuesta inmune. En el
proceso de reorganización se generan círculos de
Genética Médica News
Utilidad del cribado genético de la inmunodeficiencia combinada grave
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Imagen: National Human Genome Research Institute, www.genome.org
escisión del ADN extracromosómicos denominados
TRECs por sus siglas en inglés (T cell receptor escision
circles) que pueden utilizarse para evaluar la función
del timo y diagnosticar la inmunodeficiencia combi‐
nada grave. Muestras procedentes de niños no afec‐
tados tienen un TREC por cada 10 células T, mien‐
tras que los niños con el desorden carecen de TRECs,
o su número es muy bajo. El test se lleva a cabo me‐
diante PCR o reacción en cadena de la polimerasa a
partir de ADN obtenido de las gotas de sangre ex‐
traídas a los recién nacidos para el rastreo genético.
En 2010 el Departamento de Salud y Servicios de
EEUU incluyó este test diagnóstico de la inmunode‐
ficiencia combinada grave en el panel de enferme‐
dades recomendadas para ser rastreadas en recién
nacidos. Ahora, un trabajo multicéntrico, publicado
en el Journal of the American Medical Association
evalúa los resultados del cribado genético realizado
en los últimos años. El estudio, reúne información
procedente de 11 programas de cribado neonatal e
incluye datos de más de 3 millones de nacimientos.
La primera observación relevante es que el valor de
incidencia del desorden de 1 por cada 58.000 naci‐
mientos, es mayor que el estimado en trabajos ante‐
riores, de 1 por cada 100.000. Tras identificar a los
recién nacidos con valor TREC indicativo de la pre‐
sencia de inmunodeficiencia combinada, los diferen‐
tes centros hospitalarios determinaron las causas
genéticas responsables, por medio de la secuencia‐
ción de genes con mutaciones conocidas por derivar
en la enfermedad. Así determinaron que cerca de un
20% de los casos se debía a mutaciones en el gen
IL2RG (interleukin 2 receptor, gamma), localizado en
el cromosoma X. Además, el diagnóstico precoz de
los 52 niños detectados permitió que la mayoría re‐
cibiera tratamiento, principalmente trasplante de
células hematopoyéticas, consiguiendo que un 96%
de los niños sobrevivieran a los 11 meses de vida.
En conjunto, el trabajo demuestra cómo el cribado
genético de la inmunodeficiencia combinada severa
podía ser implementado en los programas de criba‐
do del sistema de salud público y los beneficios deri‐
vados en los pacientes diagnosticados. “Cuando se
combinan tecnologías emergentes que requieren
competencia técnica, protocolos compartidos, pre‐
paración y experiencia clínica, y se integran en el
sistema de salud público, hay un efecto positivo so‐
bre las vidas de los bebés. El estudio muestra que
múltiples estados, todos participando en programas
de calidad dirigidos por el centro de control y pre‐
vención de enfermedades, implementaron una nue‐
va tecnología y muchos bebés se vieron beneficia‐
dos,” manifiesta Anne Marie Comeau, directora del
proyecto.
Referencia: Kwan A, et al. Newborn screening for se‐
vere combined immunodeficiency in 11 screening pro‐
grams in the United States. JAMA. 2014 Aug 20;312
(7):729‐38. doi:10.1001/jama.2014.9132.
Fuente: http://www.umassmed.edu/news/news‐
archives/2014/08/Expanded‐newborn‐screening‐
offers‐early‐diagnosis‐treatment‐of‐infants‐with‐
SCID/
Genética Médica News
2014 | Núm.3 | Vol. 1 | Genética Médica News | 13
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Genética Médica News
14 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 6 | 2014
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La enfermedad de Charcot‐Marie‐Tooth es la neuro‐
patía hereditaria motora y sensitiva más frecuente en
la especie humana, afectando a 1 de cada 2500 per‐
sonas. Esta enfermedad afecta a los nervios periféri‐
cos que transmiten información a los músculos y ór‐
ganos sensoriales de las extremidades.
La enfermedad de Charcot‐Marie‐Tooth de tipo 1a
(CMT1A) se debe a la presencia, en los pacientes, de
una copia extra del gen PMP22 (peripheral myelin pro‐
tein 22), lo que produce la sobreexpresión de la pro‐
teína de mielina periférica 22, alterando la función y
estructura de los axones de los nervios periféricos.
Así, los nervios se degeneran y pierden la capacidad
de comunicarse con las extremidades, causando la
debilidad muscular y la atrofia de las extremidades
características de la enfermedad. En el caso de los
nervios sensitivos, la degeneración produce la reduc‐
ción en la capacidad de sentir calor, frío y dolores.
Investigadores de la Universidad de Göttingen, Ale‐
mania, han analizado el desarrollo de las células de
Schwann, encargadas de la producción de mielina,
en un modelo de rata de la enfermedad y encontrado
que estas células, críticas para la función de los ner‐
vios periféricos, sufren defectos durante su diferen‐
ciación como consecuencia del desequilibrio entre
dos rutas moleculares de señalización.
En el modelo en rata, donde se sobreexpresa el gen
Pmp22, se observó que durante el desarrollo tem‐
prano los mutantes presentaban un fenotipo desmie‐
linizante con un reducido número de axones cubier‐
tos con mielina. Al evaluar las posibles rutas molecu‐
lares implicadas, el equipo obtuvo una disminución
de la actividad de la ruta PI3K‐Akt, seguida de una
inducción de la señalización mediada por Mek‐Erk.
Puesto que la ruta PI3‐Akt regula negativamente a la
ruta Mek‐Erk, los investigadores plantearon la hipó‐
tesis de que la reactivación de PI3‐Akt rescataría el
proceso de diferenciación de las células de Schwann.
Tras la confirmación farmacológica de la hipótesis,
en células en cultivo, el equipo decidió utilizar un ac‐
tivador de la ruta que estuviera presente en condicio‐
nes fisiológicas. El candidato fue la neuregulina 1 de
tipo 1 soluble (NRG1), factor de crecimiento produci‐
do por las células nerviosas que actúa como señal de
maduración de las células de Schwann. Para este
compuesto existe una forma recombinante conside‐
rada clínicamente segura en la especie humana, que
ha sido probada en dos ensayos clínicos de fase
dos, enfocados en enfermedades cardiovasculares.
Los investigadores observaron que el tratamiento
con neuregulina 1 durante un corto periodo de tiem‐
po del desarrollo postnatal mejora la diferenciación
de las células de Schwann, además de proteger los
axones durante la edad adulta, por lo que proponen
que un tratamiento equivalente en los pacientes de
CMT1A podría retrasar el curso de la enfermedad.
Además, el tratamiento con NRG1 podría resultar
también beneficioso para el tratamiento de otras
enfermedades que afectan al sistema nervioso peri‐
férico y la diferenciación de las células de Schwann.
Referencia: Fledrich R, et al. Soluble neuregulin‐1 mo‐
dulates disease pathogenesis in rodent models of Char‐
cot‐Marie‐Tooth disease 1A. Nat Med. 2014 Aug 24.
doi: 10.1038/nm.3664.
Fuente: http://www.mpg.de/8379467/Charcot‐Marie‐
Tooth‐neuregulin
Potencial terapéutico de la neuregulina‐1 para la enfermedad de Charcot‐Marie‐Tooth de tipo 1a
Genética Médica News
2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 15
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El glaucoma constituye la principal causa de pérdida
de visión a nivel mundial. Esta enfermedad neurode‐
generativa se caracteriza por la degeneración de las
células ganglionares de la retina y de sus axones en
el nervio óptico. Los mecanismos por los que tiene
lugar esta degeneración no están claros y en la ac‐
tualidad el único tratamiento que reduce la progre‐
sión de la enfermedad es la disminución de la pre‐
sión intraocular, uno de los principales factores de
riesgo, junto con la edad.
El subtipo más común de glaucoma es el glaucoma
primario de ángulo abierto, caracterizado por la pér‐
dida de visión periférica y cuyo diagnóstico se ve a
menudo retrasado hasta que la visión central se ve
afectada. Puesto que los valores de presión intra‐
ocular y el glaucoma primario de ángulo abierto es‐
tán correlacionados, ambos han sido utilizados en
aproximaciones genéticas al estudio de la enferme‐
dad.
En el último número de Nature Genetics se presen‐
tan tres trabajos enfocados en la búsqueda de regio‐
nes cromosómicas asociadas a la enfermedad, con el
objetivo de abrir nuevas vías de estudio, tanto para
el diagnóstico como para el tratamiento.
El primer trabajo, firmado por Gharahkhani y cola‐
boradores, lleva a cabo un estudio de asociación del
genoma completo en el que identifican tres nuevos
loci de riesgo asociados al glaucoma primario de
ángulo abierto: ABCA1 (ATP‐binding cassette, subfa‐
mily A, member 1), AFAP1 (actin filament associated
protein 1) y GMDS (GDP‐mannose 4,6‐dehydratase).
Estos resultados son parcialmente replicados en el
estudio de Xinghuai y Zhenglin Yang, el cual identifi‐
ca los genes ABCA1 y PMM2 (phosphomannomutase
2) como asociados al glaucoma primario de ángulo
abierto.
El tercer trabajo, publicado por el Consorcio Interna‐
cional de Genética del Glaucoma, analiza los resulta‐
Nuevos loci genéticos asociados al glaucoma
Imagen: Randen Pederson (originally posted as Flickr: Gives Ya The Big Eye) [CC‐BY‐2.0]
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16 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 6 | 2014
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dos de diversos estudios de asociación de genoma
completo en relación a la elevada presión intraocular
y evalúa su relación con la susceptibilidad al glauco‐
ma primario de ángulo abierto. En este caso los in‐
vestigadores identificaron siete regiones asociadas a
la elevada presión intraocular, cuatro de ellas no
identificadas previamente, en las que se localizan los
siguientes genes: TMCO1 (transmembrane and coiled‐
coil domains 1), CAV1 (caveolin 1), CAV2 (caveolin 2),
AGBL2 (ATP/GTP binding protein‐like 2), SPI1 (Spi‐1
proto‐oncogene), PTPRJ (protein tyrosine phosphata‐
se, receptor type, J), ABCA1, el grupo de genes ABO y
FNDC3B (fibronectin type III domain containing 3B).
Además, el equipo observó que tres de las regiones
asociadas a la presión intraocular elevada, se encon‐
traban también asociadas al glaucoma primario de
ángulo abierto.
Los tres estudios proporcionan una serie de genes
candidatos a ser analizados en futuras investigacio‐
nes por su potencial relación con factores de riesgo o
con la propia neurodegeneración característica del
glaucoma. Entre ellos, el gen ABCA1, que codifica
para un receptor de membrana implicado en el trans‐
porte de fosfolípidos y colesterol, y regula procesos
de neuroinflamación o neurodegeneración,resulta el
candidato más prometedor, ya que además de tener
funciones relevantes para la patología del glaucoma,
fue identificado en todos los estudios.
Referencias:
Gharahkhani P, et al. Common variants near ABCA1,
AFAP1 and GMDS confer risk of primary open‐angle
glaucoma. Nat Genet. 2014 Aug 31. doi: 10.1038/
ng.3079.
Chen Y, et al. Common variants near ABCA1 and in
PMM2 are associated with primary open‐angle glauco‐
ma. Nat Genet. 2014 Aug 31. doi: 10.1038/ng.3078.
Hysi PG,et al. Genome‐wide analysis of multi‐ancestry
cohorts identifies new loci influencing intraocular pres‐
sure and susceptibility to glaucoma. Nat Genet. 2014
Aug 31. doi: 10.1038/ng.3087.
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2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 17
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Un estudio del Johns Hopkins Medicine University
School of Medicine, EEUU, sugiere que muchas per‐
sonas podrían no recibir dosis efectivas del fármaco
maraviroc, utilizado en el tratamiento del virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH).
El maraviroc bloquea la interacción de proteínas del
VIH con el receptor CCR5 de la membrana de los
linfocitos T, inhibiendo la entrada del virus a las célu‐
las, por lo que se utiliza para el tratamiento del VIH,
en combinación con otros compuestos. Además,
debido a ser el único antagonista conocido del re‐
ceptor CCR5 y puesto que su distribución por el or‐
ganismo llega hasta los tractos reproductivo y colo‐
rrectal, los principales focos de la transmisión del
virus por contacto sexual, el maraviroc se considera
también un potencial agente profiláctico.
El citocromo p450 3A5 (CYP3A5) interviene en el
metabolismo del maraviroc, facilitando su elimina‐
ción del organismo. Para CYP3A5 existen diferencias
poblacionales importantes en el número de copias o
variantes funcionales. Así, la mayor parte de las per‐
sonas de origen europeo‐americano carecen de co‐
pias funcionales, mientras que la mitad de las de ori‐
gen afroamericano tienen dos copias activas. Por lo
tanto, tanto la respuesta como la dosis necesaria
para la efectividad de los fármacos en cuyo metabo‐
lismo está implicado CYP3A5, pueden variar entre
poblaciones.
Debido a que los participantes de los estudios en los
que se determinaron las dosis de maravidoc necesa‐
rias para el tratamiento del VIH eran principalmente
de origen europeo, los investigadores del Johns Hop‐
kins Medicine University School of Medicine plantea‐
ron que las dosis recomendadas podrían ser insufi‐
cientes para las personas con dos copias funcionales
de CYP3A5, ya que en estas personas el fármaco se‐
ría metabolizado demasiado deprisa.
Para probar su hipótesis, el equipo agrupó 24 volun‐
tarios en función del número de copias activas de
CYP3A5 y evaluaron los niveles del fármaco en san‐
gre, en diferentes tiempos. De este modo, observa‐
ron que los individuos con dos copias funcionales
presentaban una menor concentración de maravi‐
roc, insuficiente para resultar efectivo frente al virus.
A pesar del reducido tamaño de la muestra del estu‐
dio, los resultados apuntan claramente a que la pre‐
Variabilidad genética en la respuesta al tratamiento del VIH con el fármaco maraviroc
Linfocito T infectado por VIH. Imagen: National Institute of Alergy and Infectious Diseases, National Institute of Health. EEUU
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18 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 6 | 2014
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sencia de diferentes variantes de CYP3A5 está rela‐
cionada con la respuesta al tratamiento con maravi‐
roc. De confirmarse estos resultados un simple análi‐
sis genético permitiría determinar la dosis más ade‐
cuada para cada paciente, lo cual es especialmente
relevante para los afroamericanos, los cuales consti‐
tuyen el principal grupo poblacional afectado por el
VIH y los que, según estos resultados preliminares,
podrían no estar recibiendo la dosis necesaria.
Por último, un reciente estudio sugiere que el trata‐
miento combinado de maraviroc y un fármaco que
bloquea la proteína VEGF, puede ser efectivo para
prevenir la metástasis en pacientes con cáncer de
mama. En caso de confirmarse los datos preliminares
y de abordar su utilización a nivel clínico, habrá que
considerar también en el tratamiento de estos pa‐
cientes, la existencia de diferentes variantes de CY‐
P3A5 para poder determinar las dosis adecuadas a
cada paciente en función de su genotipo.
Referencias:
Lu Y, et al. Cytochrome P450 3A5 Genotype Impacts
Maraviroc Concentrations in Healthy Volunteers. Drug
Metab Dispos. 2014 Aug 12.pii: dmd.114.060194.
Lee E, et al. Breast cancer cells condition lymphatic
endothelial cells within pre‐metastatic niches to pro‐
mote metastasis. Nat Commun. 2014 Sep 2;5:4715.
doi: 10.1038/ncomms5715. PubMed PMID: 25178650.
Fuentes:
http://www.hopkinsmedicine.org
http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014‐09/
jhm‐btf090214.php
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2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 19
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El síndrome del X frágil, que afecta a uno de cada
4.000 recién nacidos varones y una de cada 8.0000
recién nacidas, está causado en su mayoría por la
expansión de repeticiones del trinucleótido CGG en
la región reguladora del gen FMR1 (fragile X mental
retardation 1). Aunque lo normal es tener entre 6 y
54 repeticiones, los pacientes con la enfermedad
tienen más de 200 repeticiones y en ellos, el tramo
de repeticiones ha sufrido un proceso de metilación
que actúa como una señal para impedir la expresión
del gen, con la consiguiente carencia de proteína
FMR1.
Existen también, personas portadoras de premuta‐
ciones, esto es, de un número de repeticiones mayor
de lo normal, entre 55 y 200, cuya inestabilidad en
esa región del ADN puede dar lugar a la expansión
de la repetición de trinucleótidos durante la forma‐
ción de las células germinales y en los estadíos tem‐
pranos de la embriogénesis. En el primero de los
casos, la expansión a partir de una premutación se
produce exclusivamente a través de la transmisión
materna. En el caso de que la expansión se produzca
durante la embriogénesis, los individuos afectados
serán mosaicos, ya que no todas sus células conten‐
drán la expansión.
Un estudio del Albert Einstein College of Medicine, de
la Universidad Yeshiva, EEUU sugiere que un cambio
de un único nucleótido en una región de origen de la
replicación del ADN, localizada cerca del gen FMR1,
podría aumentar el riesgo a desarrollar las expansio‐
nes de repeticiones de ADN responsables del síndro‐
me del X Frágil.
En un estudio anterior, el mismo grupo había encon‐
trado un punto de inicio de la replicación cercano a
la región reguladora del gen FMR1 cuya ausencia
provocaba una alteración en la progresión de la hor‐
quilla de replicación durante la duplicación del ADN.
En el trabajo publicado esta semana en The Journal
of Cell Biology, los investigadores determinaron que
el mencionado sitio de replicación localizado aguas
arriba del gen FMR1 solapa con un SNP, ss71651738,
asociado a la expansión de CGGs. El equipo observó
que tanto los fibroblastos como las células madre
embrionarias con expansiones patológicas asociadas
al síndrome del X frágil contienen la variante C del
SNP y carecen del sitio de inicio de la replicación,
mientras que las células madre embrionarias norma‐
les o con la premutación contenían la variante T, así
como un sitio de inicio de la replicación activo y fun‐
cional.
Ante la pregunta de cómo puede el cambio de un
único nucleótido llevar a la inactivación de un sitio
de inicio de la replicación, los autores indican que el
polimorfismo podría alterar la unión y función de las
proteínas que intervienen en el proceso de replica‐
ción. Además, también sugieren la presencia de
otros factores, como errores en los mecanismos de
reparación del ADN o fallos en la resolución de pro‐
blemas durante la replicación.
Referencia: Gerhardt J, et al. Cis‐acting DNA sequen‐
ce at a replication origin promotes repeat expansion to
fragile X full mutation. J Cell Biol. 2014 Sep 1;206
(5):599‐607. doi: 10.1083/jcb.201404157.
Nueva información sobre las causas del síndrome del X Frágil
Genética Médica News
20 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 6 | 2014
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Terapia para el cáncer basada en autoanticuerpos generados en el lupus eritematoso
Uno de los principales objetivos de la investigación
del cáncer es el desarrollo de tratamientos que sean
específicos para las células tumorales e inocuos para
las células sanas. Muchas de las células cancerosas
tienen defectos en los mecanismos de reparación del
ADN, lo que las diferencia de las células normales, al
ser más susceptibles al daño en el ADN.
Un estudio de la Universidad de Yale, aprovecha esta
característica de las células tumorales y propone que
estas células serán más vulnerables a ciertos anti‐
cuerpos generados en los pacientes con lupus erite‐
matoso.
El lupus eritematoso es una enfermedad autoinmune
en la que el sistema inmunitario produce anticuerpos
en contra de uno o más antígenos del propio indivi‐
duo. Algunos de estos autoanticuerpos son capaces
de atravesar la membrana nuclear y acceder al nú‐
cleo de las células, donde inducen daño en el difícil‐
mente accesible ADN. Esto los convierte en una he‐
rramienta de gran potencial para inducir daño en las
ya sensibles células cancerosas.
El primer paso de los investigadores, dirigidos por
James E. Hansen, profesor de radiología terapéutica,
fue identificar qué anticuerpos eran capaces de al‐
canzar el núcleo y dañar el ADN en un modelo celular
de cáncer, constituido por células carentes del gen
BRCA2. De este modo encontraron el anticuerpo
5C6, que no sólo induce daños en el ADN sino que
además frena el crecimiento de las células cancero‐
sas induciendo su senescencia.
La especificidad del autoanticuerpo y su impacto so‐
bre las células cancerosas explica en parte la baja ta‐
sa de apareición de tumores asociados a mutaciones
en el gen BRCA2 en pacientes con lupus eritematoso
y abre el camino hacia el desarrollo de terapias para
numerosos tumores.
Dado el elevado número de autoanticuerpos que se
generan en el lupus, los autores apuntan también al
descubrimiento de otros anticuerpos con utilidad
terapéutica. “La terapia del cáncer basada en auto‐
anticuerpos es un concepto nuevo emergiendo y creo
que estamos viendo únicamente la punta del iceberg
en términos del potencial de esta nueva aproxima‐
ción,” indica Hansen.
Referencia: Noble PW, et al. A nucleolytic lupus auto‐
antibody is toxic to BRCA2‐deficient cancer cells. Sci
Rep. 2014 Aug 5;4:5958. doi: 10.1038/srep05958.
Fuente:http://news.yale.edu/2014/08/29/research‐
news‐sabotage‐therapy‐aiming‐lupus‐antibodies‐
vulnerable‐cancer‐cells
Genética Médica News
2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 21
revistageneticamedica.com
Utilización del ARN causante de enfermedades como catalizador de su propio tratamiento
La distrofia miotónica de tipo 2 es una enfermedad
autosómica dominante caracterizada por la mioto‐
nía y disfunción muscular. Esta enfermedad está
causada por un defecto en el ARN consistente en la
expansión de una repetición de una secuencia de
cuatro nucleótidos en el intrón 1 del gen ZNF9
(CCHC‐type zinc finger, nucleic acid binding protein) .
Como consecuencia, el ARN se pliega formando la‐
zos en los que “secuestra” a la proteína MBNL1
(muscleblind‐like splicing regulator 1), reguladora
del procesado del pre mensajero de ARN. Al unirse a
los lazos, la proteína MBNL1 es desactivada y no
puede ejercer su función, por lo que se produce una
alteración en la transcripción génica.
Un trabajo del The Scripps Research Institute ha
desarrollado una estrategia para inhibir el efecto
tóxico de la expansión del ARN del gen ZNF9 y con‐
vertir a las células en productoras de su propio trata‐
miento.
Los investigadores planteaban un método mediante
el cual se pudiera modificar el efecto generado por la
presencia de ARN tóxico alcanzando un equilibrio
entre la permeabilidad de las moléculas pequeñas
utilizadas y su capacidad de acción inhibidora. Para
conseguirlo utilizaron una estrategia basada en dos
características: la existencia de moléculas pequeñas
capaces de interaccionar e inhibir ARN de forma es‐
pecífica, y la química click, basada en producción de
sustancias mediante la unión de pequeñas unidades
modulares. Así, los investigadores utilizaron un par
de moléculas pequeñas, que se unen a sitios adya‐
centes de la expansión de las repeticiones de tetra‐
nucleótidos en el intrón 1 del gen ZNF9 y acercan
grupos que no reaccionarían de no ser por este acer‐
camiento, para formar fuertes uniones covalentes.
El resultado es que las moléculas pequeñas se unen
firmemente al defecto en el ARN revertiendo su ac‐
ción.
“Cuando los compuestos se ensamblan en la célula,
son 1.000 veces más potentes que la molécula pe‐
queña individual y 100 veces más potente que nues‐
tro compuesto más activo,” afirma Suzanne Rzuczek
primera firmante del trabajo, quien también indica
que esta es la primera vez que el método es validado
en células vivas.
“Estamos utilizando una célula como un reactor y a
un defecto causante de enfermedad como un catali‐
zador, para sintetizar el tratamiento en la célula en‐
ferma,” indica Matthew Disney, director del estudio.
“Debido a que el tratamiento se sintetiza únicamen‐
te en las células enfermas, los compuestos podrían
proporcionar terapias altamente específicas, que
actúan únicamente cuando la enfermedad está pre‐
sente. Esto significa que podemos tratar potencial‐
mente diferentes condiciones de manera precisa y
selectiva de una forma sin precedentes.”
Además de la distrofia miotónica de tipo 2, otras
enfermedades causadas por expansiones de repeti‐
ciones del ARN, como la esclerosis lateral amiotrófi‐
ca o la distrofia miotónica de tipo 1, podrían benefi‐
ciarse del método. Sin embargo, todavía es pronto
para plantear su utilización a nivel clínico, ya que
únicamente se ha probado su viabilidad en cultivo
celular.
Referencia: Rzuczek SG, et al. A Toxic RNA Catalyzes
the In Cellulo Synthesis of Its Own Inhibitor. Angew
Chem Int Ed Engl. 2014 Aug 27. doi:10.1002/
anie.201406465.
Genética Médica News
22 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 6 | 2014
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Las últimas tecnologías de edición del genoma per‐
miten modificar el material hereditario de una célula
y en última instancia, obtener organismos completos
modificados genéticamente. Sin embargo, una cosa
es modificar un gen o varios, con el objetivo de repa‐
rar un error que da lugar a una enfermedad o fenoti‐
po concreto, y otra, analizar todas las combinaciones
de nucléotidos posibles en una región del ADN para
observar el potencial efecto biológico de cada una de
ellas.
Un equipo de la Universidad de Washington ha abor‐
dado está aproximación y ha conseguido modificar
cada uno de los nucleótidos de un fragmento de ADN
para analizar las células mutantes resultantes y de‐
terminar qué cambios son beneficiosos y cuáles per‐
judiciales.
Los investigadores combinaron la tecnología CRISPR
‐Cas 9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palin‐
dromic Repeats‐ Cas9) que induce cortes en el ADN
en localizaciones concretas, con un método para re‐
parar el ADN utilizando una amplia librería de frag‐
mentos del ácido nucleico.
Concretamente, en el gen BRCA1 (breast cancer 1,
early onset), cuyas mutaciones están asociadas al
cáncer de mama, el equipo reemplazó tanto una re‐
gión de 6 nucleótidos, con todas las posibles combi‐
naciones de hexámeros, como todo el exón 18, con
todas sus posibles variaciones. A continuación, anali‐
zaron cómo los cambios introducidos modificaban el
procesado del ARN mensajero.
Del mismo modo obtuvieron células con todas las
modificaciones posibles en un fragmento de 75 pares
de bases de una región conservada del gen DBR1
(debranching RNA lariats 1).
El trabajo supone una prueba de concepto de la ca‐
pacidad de generar y analizar el efecto de mutacio‐
nes a gran escala y en un contexto biológico, algo
que no hubiera sido posible sin el avance en paralelo
de las técnicas de mutagénesis, la secuenciación de
última generación y el procesado masivo de mues‐
tras. Los autores concluyen que a pesar de algunas
limitaciones, la metodología que presentan acelerará
nuestra habilidad para medir e interpretar las conse‐
cuencias de la variación genética.
Referencias:
Urnov FD. Biological techniques: Edit the genome to
understand it. Nature. 2014 Aug 20. doi: 10.1038/
nature13659.
Findlay GM, et al. Saturation editing of genomic re‐
gions by multiplex homology‐directed repair. Nature.
2014 Sep 4;513(7516):120‐3. doi: 10.1038/
nature13695.
Aumenta la capacidad de producir y analizar el efecto de mutaciones en condiciones biológicas
Genética Médica News
2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 23
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Noticias Breves
Un estudio de la Universidad de Edimburgo, Reino
Unido, identifica cambios epigenéticos en niños
con la enfermedad de Crohn.
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tion Profiling in Childhood‐onset Crohn's Disease Im‐
plicates Epigenetic Alterations at the VMP1/MIR21
and HLA Loci. Inflamm Bowel Dis. 2014 Aug 20
La tuberculosis pudo afectar a las poblaciones
americanas antes de su contacto con las euro‐
peas, según un estudio de antropología genética
de la Universidad del Estado de Arizona.
Bos KI, et al. Pre‐Columbian mycobacterial genomes
reveal seals as a source of New World human tubercu‐
losis. Nature. 2014 Aug 20. doi: 10.1038/
nature13591.
Al menos 326 genes son activados durante la re‐
generación de la cola del lagarto Anolis carolinen‐
si. El análisis transcriptómico revela la activación
de rutas conservadas en los procesos de repara‐
ción.
Hutchins ED, et al. Transcriptomic Analysis of Tail
Regeneration in the Lizard Anolis carolinensis Reveals
Activation of Conserved Vertebrate Developmental
and Repair Mechanisms. PLoS One. 2014 Aug 20;9
(8):e105004. doi: 10.1371/journal.pone.0105004.
Un estudio de la Universidad de Uppsala, Suecia,
analiza los efectos de factores genéticos, clínicos
y relacionados con el estilo de vida, en los niveles
de biomarcadores de la sangre.
Enroth S, et al. Strong effects of genetic and lifestyle
factors on biomarker variation and use of personalized
cutoffs. Nat Commun. 2014 Aug 22;5:4684. doi:
10.1038/ncomms5684.
El microARN miR‐378 controla la expansión del
tejido adiposo marrón, previniendo la obesidad.
Pan D, et al. MicroRNA‐378 controls classical brown
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2014 Aug 22;5:4725. doi: 10.1038/ncomms5725.
La huella del cáncer en el ADN.
El patrón de metilación del ADN de las células
cancerosas difiere del de las células sanas, inde‐
pendientemente del tipo de cáncer, según un es‐
tudio del Johns Hopkins University School of Medi‐
cine.
Timp W, et al. Large hypomethylated blocks as a uni‐
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tumors. Genome Medicine. 2014 Aug 26; 6: 61.
doi:10.1186/s13073‐014‐0061‐y
La familia de proteínas TIM, que promueve la en‐
trada del virus del VIH en las células tiene la habili‐
dad de bloquear la liberación del VIH y otros virus,
como el Ébola, abriendo una vía para el estudio de
nuevos tratamientos.
Li M, et al. TIM‐family proteins inhibit HIV‐1 release.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Aug 18. pii:
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Investigadores españoles, dirigidos por Manuel
Serrano, del CNIO, identifican variantes genéticas
en el gen APOB asociadas a la longevidad.
Cash TP, et al. Exome sequencing of three cases of
familial exceptional longevity. Aging Cell. 2014 Aug
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Dos pacientes con la enfermedad neurológica rara
Síndrome de la Persona Rígida, se recuperan tras
un trasplante autólogo con células madre hema‐
topoyéticas.
Sanders S, et al. Autologous Stem Cell Transplanta‐
Genética Médica News tion for Stiff Person Syndrome: Two Cases From the
Ottawa Blood and Marrow Transplant Program. JAMA
Neurol. 2014 Aug 25. doi: 10.1001/
jamaneurol.2014.1297.
Investigadores de la Universidad de Edimburgo,
consiguen hacer crecer un timo, órgano vital en‐
cargado de la síntesis de linfocitos T, a partir de
células de laboratorio, en un modelo de ratón.
Bredenkamp N, et al. An organized and functional
thymus generated from FOXN1‐reprogrammed fibro‐
blasts. Nat Cell Biol. 2014 Aug 24. doi: 10.1038/
ncb3023.
El potencial de la secuenciación de genomas com‐
pletos para la prevención o represión de brotes de
enfermedades infecciosas en hospitales.
Ware L. Sequencing Outbreaks. Biotechniques 2014
La ciencia en el cine. A pesar de mantener ciertos
mitos científicos la factoría de cine contribuye a
generar interés en materias como la neurociencia.
El editorial de la revista Nature Neuroscience de‐
bate sobre la interacción de ambas disciplinas y
cómo en ocasiones la ciencia está más cerca del
cine de lo que suponemos.
The mythical brain. Nat Neurosci. 2014 Aug 26;17
(9):1137. doi:10.1038/nn.3802.
La terapia génica restaura los niveles de enzima
IDUA, deficientes en pacientes con mucopolisaca‐
ridosis, en un modelo animal de la enfermedad.
Hinderer C, et al. Intrathecal Gene Therapy Corrects
CNS Pathology in a Feline Model of Mucopolysaccha‐
ridosis I. Mol Ther. 2014 Jul 16. doi: 10.1038/
mt.2014.135.
La secuenciación de ARN se presenta como una
nueva herramienta para estudiar el cáncer de prós‐
tata y potencialmente contribuir en el desarrollo
de tratamientos personalizados.
Wyatt AW, et al. The inter‐tumor transcriptome heter‐
ogeneity of high‐risk primary prostate cancer. Genome
Biology. 2014 Aug 26, 15:426. doi:10.1186/s13059‐
014‐0426‐y
El gen Nod2 que actúa como sensor de la presencia
de bacterias y cuyas mutaciones constituyen un
factor de riesgo para la enfermedad de Crohn, pre‐
viene la inflamación del intestino pequeño contro‐
lando la microbiota intestinal.
Ramanan D, et al. Bacterial Sensor Nod2 Prevents
Inflammation of the Small Intestine by Restricting the
Expansion of the Commensal Bacteroides vulgatus.
Immunity. 2014 Aug 21;41(2):311‐24. doi:10.1016/
j.immuni.2014.06.015.
Investigadores del CRG de Barcelona participan en
un estudio en el que se compara la expresión géni‐
ca en tres especies muy alejadas, incluyendo la hu‐
mana, con el objetivo de identificar mecanismos
celulares básicos comunes.
Gerstein MB, et al. Comparative analysis of the tran‐
scriptome across distant species. Nature. 2014 Aug
28;512(7515):445‐8. doi: 10.1038/nature13424.
El Instituto Nacional de Salud de EEUU finaliza su
documento sobre la política a seguir en estudios
que manejan datos genómicos. Uno de los puntos
principales es que las instituciones e investigado‐
res compartan los datos tras certificar que estos
fueron obtenidos de forma legal, permitidos por
un comité ético y adecuadamente identificados,
con el objetivo de favorecer buenas prácticas y má‐
xima claridad en los resultados.
National Institutes of Health Genomic Data Sharing
Governance Committees;National Institutes of
Health Genomic Data Sharing Governance Commit‐
tees. Data use under the NIH GWAS Data Sharing Pol‐
icy and future directions. Nat Genet. 2014 Aug 27;46
(9):934‐8. doi: 10.1038/ng.3062.
Investigadores del Norris Cotton Cancer Center en
Darmouth, EEUU, desarrollan un modelo estadísti‐
24 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 6 | 2014
revistageneticamedica.com
Genética Médica News co para evaluar las interacciones gen‐ambiente
que contribuyen a enfermedades humanas.
Liu C, et al. Bayesian variable selection for hierar‐
chical gene‐environment and gene‐gene interactions.
Hum Genet. 2014 Aug 26.
Un estudio del Instituto A*STAR de Biología Mo‐
lecular y Celular de Singapur identifica cientos de
genes implicados en la formación de un tipo de
cilios que ayudan a eliminar mucus y suciedad de
los pulmones, en un modelo de pez cebra.
Choksi SP, et al. Systematic discovery of novel ciliary
genes through functional genomics in the zebrafish.
Development. 2014 Sep;141(17):3410‐9. doi:
10.1242/dev.108209.
La carencia de proteína MK2/3 promueve cambios
estructurales y fisiológicos en las células del siste‐
ma nervioso asociados a los primeros signos de
demencia, según un estudio de la Universidad de
Warwick, Reino Unido.
Eales KL, et al. The MK2/3 cascade regulates AMPAR
trafficking and cognitive flexibility. Nat Commun.
2014 Aug 19;5:4701. doi:10.1038/ncomms5701.
Una nueva estrategia de identificación de genes
que inducen cáncer de mama identifica genes es‐
pecíficos reguladores de la oncogénesis.
Gatza ML, et al. An integrated genomics approach
identifies drivers of proliferation in luminal‐subtype
human breast cancer. Nat Genet. 2014 Aug 24. doi:
10.1038/ng.3073
Un estudio combina datos genéticos de individuos
antiguos y modernos de la población norteameri‐
cana del Ártico para desvelar los orígenes de esta
población, la última en poblar las Américas.
Raghavan M, et al. The genetic prehistory of the New
World Arctic.. Science. 2014 Aug 29;345
(6200):1255832. doi: 10.1126/science.1255832.
Un nuevo modelo animal para la distrofia muscu‐
lar facioescapulohumeral destinado a la búsqueda
de tratamientos efectivos para la enfermedad y el
estudio de la regeneración del músculo.
Dandapat A, et al. Dominant Lethal Pathologies in
Male Mice Engineered to Contain an X‐Linked DUX4
Transgene. Cell Rep. 2014 Aug 27. pii: S2211‐1247
(14)00658‐5. doi: 10.1016/j.celrep.2014.07.056.
Un estudio muestra cómo el virus de la rabia inter‐
cepta el sistema de transporte de las células ner‐
viosas para alcanzar el cerebro con gran velocidad
y eficiencia.
Gluska S, et al. Rabies Virus Hijacks and Accelerates
the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery.
PLoS Pathog. 2014 Aug 28;10(8):e1004348. doi:
10.1371/journal.ppat.1004348.
Los clusters de células tumorales circulantes po‐
drían ser los responsables de la metástasis con
mayor probabilidad que las células indivinduales,
según un estudio del Massachusetts General Hos‐
pital (MGH) Cancer Center.
Aceto N, et al. Circulating tumor cell clusters are oli‐
goclonal precursors of breast cancer metastasis. Cell.
2014 Aug 28;158(5):1110‐22. doi: 10.1016/
j.cell.2014.07.013.
Un estudio evalúa la eficiencia de la secuenciación
a gran escala dirigida en el diagnóstico molecular
de la discapacidad intelectual.
Redin C, et al. Efficient strategy for the molecular di‐
agnosis of intellectual disability using targeted high‐
throughput sequencing. J Med Genet. 2014 Aug 28.
pii: jmedgenet‐2014‐102554. doi: 10.1136/
jmedgenet‐2014‐102554.
La respuesta a terapia con inhibidores de tirosina
kinasa en pacientes con adenocarcinoma de pul‐
món podría ser predicha por la frecuencia de una
mutación puntual en el gen que codifica para el
2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 25
revistageneticamedica.com
Genética Médica News
receptor del factor de crecimiento epidérmico.
Ono A, et al. Mutant allele frequency predicts the effi‐
cacy of EGFR‐TKIs in lung adenocarcinoma harboring
the L858R mutation. Ann Oncol. 2014 Jul 9. pii:
mdu251.
Un estudio evalúa los niveles de diferentes kinasas
en tumores individuales para monitorizar el com‐
portamiento de las células cancerosas y ver cómo
responden los tumores a diferentes terapias en los
pacientes, paso inicial necesario para poder asig‐
nar a los paciences el tratamiento más efectivo.
Worboys JD, et al. Systematic evaluation of quanto‐
typic peptides for targeted analysis of the human ki‐
nome. Nat Methods. 2014 Aug 24. doi: 10.1038/
nmeth.3072.
Un estudio hace pública la eficacia de ZMapp, me‐
dicamento experimental desarrollado a partir de
tabaco transgénico, contra la infección por el virus
en monos.
Qiu X, et al. Reversion of advanced Ebola virus disease
in nonhuman primates with ZMapp. Nature. 2014 Aug
29. doi: 10.1038/nature13777.
Un método basado en ADN permite la distribución
de fármacos a localizaciones específicas del orga‐
nismo.
Brudno Y, et al. Refilling drug delivery depots through
the blood. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Aug 19. pii:
201413027.
El gen JAGN1 inhibe la función de un tipo de leuco‐
cito causando una deficiencia del sistema inmune
hereditaria que aumenta la vulnerabilidad a infec‐
ciones.
Boztug K, et al. JAGN1 deficiency causes aberrant my‐
eloid cell homeostasis and congenital neutropenia. Nat
Genet. 2014 Sep;46(9):1021‐7. doi: 10.1038/ng.3069.
La terapia génica puede proporcionar ventajas pa‐
ra la prevención y tratamiento del botulismo fren‐
te a los métodos actuales, según un estudio en ra‐
tón de la Universidad Tufts, EEUU.
Mukherjee J, et al. Prolonged Prophylactic Protection
from Botulism with a Single Adenovirus Treatment
Promoting Serum Expression of a VHH‐Based Antitox‐
in Protein. PLoS One. 2014 Aug 29;9(8):e106422. doi:
10.1371/journal.pone.0106422.
¿Se hereda la susceptibilidad a la intoxicación con
alcohol y la resaca?
Un estudio en gemelos indica la influencia de fac‐
tores genéticos y ambientales en la intoxicación
por alcohol y resaca.
Wu SH, et al. Heritability of Usual Alcohol Intoxication
and Hangover in Male Twins: The NAS‐NRC Twin Reg‐
istry. Alcohol Clin Exp Res. 2014 Aug;38(8):2307‐13.
doi: 10.1111/acer.12487
Un estudio de la Universidad de California, San
Diego, identifica una enzima, UBC13, que controla
la metástasis en el cáncer de mama, proporcionan‐
do una nueva vía de tratamiento.
Wu X, et al. Ubiquitin‐conjugating enzyme Ubc13 con‐
trol breast cáncer metástasis through a TAK1‐p38 MAP
kinase cascade. PNAS. 2014. Doi: 10.1073/
pnas.1414358111
Las células cancerosas del cáncer de mama podrían
facilitar su diseminación por el organismo
“convenciendo” a las células de los vasos linfáticos
para que envíen señales que atraigan a las células
tumorales, según un estudio de la Universidad
John Hopkins.
Lee E, et al. Breast cancer cells condition lymphatic
endothelial cells within pre‐metastatic niches to pro‐
mote metastasis. Nat Commun. 2014 Sep 2;5:4715.
doi: 10.1038/ncomms5715. PubMed PMID: 25178650.
26 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 6 | 2014
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Genética Médica News
Un péptido extraído de la piel de la salamandra
promueve la curación de heridas en ratón de for‐
ma rápida y efectiva.
Mu L, et al. A potential wound‐healing‐promoting
peptide from salamander skin. FASEB J. 2014 May 27.
pii: fj.13‐248476.
Un estudio del London School of Hygiene and Tro‐
pical Hygiene diseña un código de barras constitui‐
do por 62 mutaciones en el genoma de la bacteria
responsable de la tuberculosis, que permitirá de‐
terminar la cepa implicada en cada paciente, y, en
caso necesario, adaptar los tratamientos a cada
situación.
Coll F, et al. A robust SNP barcode for typing Myco‐
bacterium tuberculosis complex strains. Nat Com‐
mun. 2014 Sep 1;5:4812. doi:10.1038/ncomms5812.
Dos trabajos revelan la función de las moléculas
DOK3 y SHP1 en el desarrollo y producción de las
células plasmáticas, componentes del sistema in‐
munitario responsables de la secreción de grandes
cantidades de anticuerpos. El trabajo, podría lle‐
var a la optimización del desarrollo de vacunas y
tratamientos para pacientes con enfermedades
autoinmunes.
Ou X, et al. Adaptor protein DOK3 promotes plasma
cell differentiation by regulating the expression of pro‐
grammed cell death 1 ligands. Proc Natl Acad Sci U S
A. 2014 Aug 5;111(31):11431‐6. doi:10.1073/
pnas.1400539111.
Li YF, et al. Shp1 signalling is required to establish the
long‐lived bone marrow plasma cell pool. Nat Com‐
mun. 2014 Jun 30;5:4273. doi:10.1038/ncomms5273.
Los avances en las técnicas de secuenciación per‐
miten obtener la secuencia completa del genoma
de una particular cepa de E.coli, responsable de
diversos brotes de intoxicación alimentaria.
Latif H, et al. A Gapless, Unambiguous Genome Se‐
quence of the Enterohemorrhagic Escherichia coli
O157:H7 Strain EDL933. Genome Announc. 2014 Aug
14;2(4). pii: e00821‐14. doi: 10.1128/genomeA.00821
‐14.
Cambios en la microbiota del intestino derivados
de una dieta rica en grasas pueden promover el
desarrollo de cáncer independientemente de la
obesidad, según un estudio de la Universidad Téc‐
nica de Munich.
Schulz MD, et al.High‐fat‐diet‐mediated dysbiosis
promotes intestinal carcinogenesis independently of
obesity. Nature. 2014 Aug 31. doi: 10.1038/
nature13398.
El ADN de dientes antiguos puede proporcionar
información de nuestros ancestros, dieta o enfer‐
medades.
Hunter P. Pulling teeth from history: DNA from an‐
cient teeth can help to yield information about our
ancestors' health, diet and diseases. EMBO Rep. 2014
Sep;15(9):923‐5. doi: 10.15252/embr.201439353.
Un estudio de la Universidad de Bristol revela que
la admnistración de fragmentos de proteínas que
normalmente son la diana del sistema inmune en
las enfermedades autoinmunes lleva a la correc‐
ción de la respuesta autoinmune.
Burton BR, et al. Sequential transcriptional changes
dictate safe and effective antigen‐specific immuno‐
therapy. Nat Commun. 2014 Sep 3;5:4741. doi:
10.1038/ncomms5741.
Los pacientes con cáncer de próstata cuyo tumor
contiene una versión más corta de la proteína AR‐
V7, que se puede detectar en sangre, tienen me‐
nor probabilidad de responder a los fármacos más
utilizados en el tratamiento, según un estudio del
2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 27
revistageneticamedica.com
Genética Médica News Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, EEUU.
Antonarakis ES, et al. AR‐V7 and Resistance to En‐
zalutamide and Abiraterone in Prostate Cancer. N Engl
J Med. 2014 Sep 3.
Un punto débil del VIH al descubierto. Investigado‐
res del Nacional Institute of Health, EEUU, han en‐
contrado una nueva vulnerabilidad en el VIH, un
sitio dónde se une un anticuerpo encontrado en
una persona infectada y que previene la infección
en células de laboratorio de un 62% de las cepas
conocidas del virus.
Huang J, et al. Broad and potent HIV‐1 neutralization
by a human antibody that binds the gp41‐gp120 inter‐
face. Nature. 2014 Sep 3. doi: 10.1038/nature13601.
Un artículo sobre la identificación de mutaciones
en el cáncer como diana terapéutica.
Azvolinsky A. Identifying cancer mutations as thera‐
peutic targets. J Natl Cancer Inst. 2014 Aug 13;106(8).
pii: dju276. doi: 10.1093/jnci/dju276.
Un estudio revela un aumento en la concentración
de sangre de la proteína PCSK9 asociado al infarto
agudo de miocardio. La proteína ya había desper‐
tado un gran interés en diferentes compañías debi‐
do a los estudios que indican que reduce el coleste‐
rol LDL.
Almontashiri NA, et al. Plasma PCSK9 Levels Are Ele‐
vated with Acute Myocardial Infarction in Two Inde‐
pendent Retrospective Angiographic Studies. PLoS
One. 2014 Sep 2;9(9):e106294. doi: 10.1371/
journal.pone.0106294
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares han descubierto un ele‐
mento regulador implicado en la función del gen
Cdx2, el más importante para la primera diferen‐
ciación celular que ocurre en el desarrollo de los
mamíferos.
Rayon T, et al. Notch and hippo converge on cdx2 to
specify the trophectoderm lineage in the mouse blasto‐
cyst. Dev Cell. 2014 Aug 25;30(4):410‐22. doi:
10.1016/j.devcel.2014.06.019.
Un modelo animal para la pseudoacondroplasia
permite analizar posibles tratamientos y el mo‐
mento más adecuado para los mismos.
Posey KL, et al. Chondrocyte‐specific pathology during
skeletal growth and therapeutics in a murine model of
pseudoachondroplasia. J Bone Miner Res. 2014
May;29(5):1258‐68. doi: 10.1002/jbmr.2139.
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncológicas descubren el origén genómico
de los ARNs teloméricos.
de Silanes IL, et al. Identification of TERRA locus un‐
veils a telomere protection role through association to
nearly all chromosomes. Nat Commun. 2014 Sep
3;5:4723. doi: 10.1038/ncomms5723.
Regulación de la supervivencia y la muerte celular
por la proteína RIPK1. Dos nuevos estudios en‐
cuentran que la proteína RIPK1, implicada en rutas
de muerte celular, también preserva la estructura
de las barreras epiteliales. El descubrimiento sacu‐
de la idea generalizada de que la muerte celular y
la supervivencia son reguladas por diferentes fac‐
tores.
Dannappel M, et al. RIPK1 maintains epithelial home‐
ostasis by inhibiting apoptosis and necroptosis. Na‐
ture. 2014 Sep 4;513(7516):90‐4. doi: 10.1038/
nature13608.
Takahashi N, et al. RIPK1 ensures intestinal homeo‐
stasis by protecting the epithelium against apoptosis.
Nature. 2014 Sep 4;513(7516):95‐9. doi: 10.1038/
nature13706.
28 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 6 | 2014
revistageneticamedica.com
Genética Médica News
Descubierto un nuevo desorden neuromuscular
hereditario causado por mutaciones en el gen que
codifica para la proteína sinaptotagmina2, impli‐
cada en la sensibilidad de las células al calcio en
las uniones neuromusculares.
Herrmann DN, et al. Synaptotagmin 2 Mutations
Cause an Autosomal‐Dominant Form of Lambert‐
Eaton Myasthenic Syndrome and Nonprogressive Mo‐
tor Neuropathy. Am J Hum Genet. 2014 Sep 4;95
(3):332‐339. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.08.007.
Investigadores del hospital La Fe de Valencia y el
Clínic de Barcelona identifican una nueva enfer‐
medad rara y degenerativa que mata.
Sabater L, et al. A novel non‐rapid‐eye movement
and rapid‐eye‐movement parasomnia with sleep
breathing disorder associated with antibodies to Ig‐
LON5: a case series, characterisation of the antigen,
and post‐mortem study. Lancet Neurol. 2014 Jun;13
(6):575‐86. doi: 10.1016/S1474‐4422(14)70051‐1.
Investigadores del Cincinnati Children’s Hospital
Medical Center han identificado una red genética
que activa una forma agresiva de leucemia mieloi‐
de aguda y su enfermedad precursora, el síndro‐
me mielodisplásico. Los resultados prdrían ser re‐
levantes para diseñar terapias para este tipo de
cáncer.
Fang J, et al. Myeloid Malignancies with chromosome
5q deletions acquire a dependency on an intrachromo‐
somal NF‐kB gene network. Cell Reports. 2014. Sept
04. doi: 10.1016/j.celrep.2014.07.062
Más de 200 genes se expresan de forma diferente
en las células madre embrionarias, algunos de
ellos implicados en rutas del metabolismo de los
esteroides que llevan a la diferenciación depen‐
diente del sexo como respuesta al precursores de
estrógenos.
Ronen D, Benvenisty N. Sex‐dependent gene expres‐
sion in human pluripotent stem cells. Cell Rep. 2014
Aug 21;8(4):923‐32. doi: 10.1016/
j.celrep.2014.07.013.
Una población de células madre en el testículo que
producen la proteína PAX7 puede sobrevivir al
tratamiento con agentes tóxicos o radiación, lo
que podría ser clave para el desarrollo de terapias
para restaurar o preservar la fertilidad de hombres
en tratamiento para el cáncer.
Aloisio GM, et al. PAX7 expression defines germline
stem cells in the adult testis. J Clin Invest. 2014 Sep
2;124(9):3929‐44. doi: 10.1172/JCI75943.
Efectos de la soja en la expresión de genes del
cáncer. Un estudio del Memorial Sloan Kettering
con mujeres recién diagnosticadas con cáncer de
pecho revela que, en una pequeña fracción de las
pacientes, el consumo de productos de soja podría
aumentar la expresión de genes relacionados con
el crecimiento tumoral.
Shike M, et al. The effects of soy supplementation on
gene expression in breast cancer: a randomized place‐
bo‐controlled study. J Natl Cancer Inst. 2014 Sep
4;106(9). pii: dju189. doi: 10.1093/jnci/dju189.
Investigadores de las Universidades de Bristol y
Liverpool investigan nuevas vías de identificar fár‐
macos para tratar la enfermedad del virus del Ébo‐
la.
García‐Dorival I,et al. Elucidation of the Ebola virus
VP24 cellular interactome and disruption of virus biol‐
ogy through targeted inhibition of host cell protein
function. J Proteome Res. 2014 Aug 26.
Investigadores del The Scripps Research Institute,
EEUU, revelan que Nf1 regula un neurotransmisor
que disminuye la ansiedad y aumenta la sensación
de relajación y descubren que variaciones en el
gen Nf1, están asociadas al aumento en el riesgo a
2014 | Núm.6 | Vol. 1 | Genética Médica News | 29
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Genética Médica News la dependencia del alcohol.
Repunte‐Canonigo V, et al. Nf1 regulates alcohol de‐
pendence‐associated excessive drinking and GABA
reléase in the central amígdala in mice, and is associat‐
ed with alcohol dependence in humans. Biological
Psych. 2014. Aug 18. Doi: 10.1016/
j.biopsych.2014.07.031
Investigadores de la Universidad de Pennsylvania,
EEUU, desarrollan una plataforma para la distribu‐
ción de fármacos y bioterapias, basada en plantas
modificadas genéticamente para expresar una pro‐
teína de interés.
Sherman A, et al. Suppression of inhibitor formation
against factor VIII in hemophilia A mice by oral delivery
of antigens bioencapsulated in plant cells. Blood. 2014
May 13. pii: blood‐2013‐10‐528737.
Investigadores del The Scripps Research Institute y
la Clínica Mayo diseñan una estrategia terapeútica
para una mutación que causa una forma de escle‐
rosis lateral amiotrófica, basada en la utilización
de moléculas pequeñas que interfieren en la sínte‐
sis de proteína anormal.
Su Z, et al. Discovery of a Biomarker and Lead Small
Molecules to Target r(GGGGCC)‐Associated Defects in
c9FTD/ALS. Neuron. 2014 Aug 13. pii: S0896‐6273(14)
00673‐4. doi: 10.1016/j.neuron.2014.07.041.
Un estudio revela un desorden del metabolismo de
la vitamina 12 ligado al cromosoma X causado por
mutaciones en el regulador de la transcripción
HCHC1.
Yu HC, et al. An X‐linked cobalamin disorder caused by
mutations in transcriptional coregulator HCFC1. Am J
Hum Genet. 2013 Sep 5;93(3):506‐14. doi: 10.1016/
j.ajhg.2013.07.022.
El gen SENP2, crítico para el desarrollo podría es‐
tar asociado a la muerte súbita en epilepsia, la
principal causa de muerte temprana en pacientes
con epilepsia, según un estudio de la Universidad
de Texas, EEUU.
Qi Y, et al. Hyper‐SUMOylation of the Kv7 Potassium
Channel Diminishes the M‐Current Leading to Seizures
and Sudden Death. Neuron. 2014 Sep 3;83(5):1159‐71.
doi: 10.1016/j.neuron.2014.07.042.
30 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 6 | 2014
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