cÉlulas nk en la infecciÓn por vih-1
TRANSCRIPT
![Page 1: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/1.jpg)
CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1
![Page 2: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/2.jpg)
5-15 % de los linfocitos circulantes
![Page 3: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/3.jpg)
Células NK y sus receptoresPromueven la inmunidad antiviral y antitumoral por 2 funciones efectoras principales:i. Producción de citocinas proinflamatorias ii. Lisando células infectadas o transformadas
![Page 4: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/4.jpg)
Interactúan con las células T y DCs para formar y magnificar una respuesta inmune
adaptativa de calidad
Célula Dendritica
Linfocito T
![Page 5: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/5.jpg)
SUBPOBLACIONES NKs
CD56high
CD56low
90% en circulación periférica
Abundante producción de gránulos citolíticos
Expresan niveles abundantes de KIRs, lectinas de tipo C y NCR
10% en circulación periférica
Secretan ↑ citoquinas pro-inflamatorias
Pobre estimulación citotoxica
↑lectinas de tipo C y NCR↓ nulo de KIR
![Page 6: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/6.jpg)
Recientemente descritas…
CD56-
Se acumulan durante una infección crónica viral
Perfil similar de receptores a las NK CD56low
↓ citotóxicidad nula secreción de citoquinas
En la médula osea son funcionalmente competentes
Sugiere diferencias en el estado de diferenciación
![Page 7: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/7.jpg)
La respuesta de las NK se produce por 3 modos:
1. Citotoxicidad Natural
2. Citotoxicidad Celular Mediada por Anticuerpos
3. Hipótesis “Missing Self” (Yo faltante)
![Page 8: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/8.jpg)
Citotoxicidad Natural
• No depende de restricción-CMH• Espontánea y sin sensibilización previa• Depende del balance de estímulos activ/inhib y
Receptores (NCR)
![Page 9: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/9.jpg)
Perforina:Componente de gránulos citolíticos que participa en la permeabilización de las membranas plasmáticas, permitiendo a las granzimas y otro componentes citotóxicos entrar las células objetivo.
• Permite el paso de agua y solutos• Muerte celular coloido-osmótica
![Page 10: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/10.jpg)
Granzima AFamilia de serinproteinasas
Se encuentran, en los granulos citoplasma de los linfocitosT CD8+ y en células NK
Entran a las células diana a través de poros perforina, luego cortan y activan caspasas intracelulares para
iniciar la apoptosis de la célula
Imagen de: http://www.agro.unalmed.edu.co/noticias/index.php?item=leer&id=1383
![Page 11: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/11.jpg)
Citotoxicidad Celular Mediada por Anticuerpos
Resulta de la activación de las células NK por anticuerpos IgG dirigidos contra antígenos a través del receptor de Inmunoglobulinas (FcR) presente en la membrana de las células NK (CD16)
![Page 12: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/12.jpg)
Hipótesis “Missing Self” (Yo faltante)
“Las células NK eliminan a células que han perdido o disminuido la expresión de moléculas del CMH I en su superficie debido a incursiones microbianas u oncogénicas.”
![Page 13: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/13.jpg)
Hipótesis “Missing Self” (Yo faltante)
Receptores Inmunoglobulina-Similar de Células Asesinas Naturales [Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors (KIR)]
Receptores Inmunoglobulina-Similar de Células Asesinas Naturales [Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors (KIR)]
![Page 14: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/14.jpg)
Receptores mas estudiados en NKs
Receptores Similar a Inmunoglobulina de Células Asesinas Naturales [Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors (KIR)]
El receptor no polimórfico CD94-NKG2A, reconoce MHC HLA-E(no comun)
Inhibitorios Activadores
NKG2D Los activadores de la
familia KIR Los receptores de
citotoxicidad natural (NCR)
El receptor de Fc gamma (CD16)
![Page 15: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/15.jpg)
No se ha identificado ningún receptor especifico de las NKs para detectar las células infectadas con HIV-1
![Page 16: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/16.jpg)
La respuesta de las NK depende posiblemente de:
Señales de inhibiciónSeñales de activación
Entregadas por la célula infectada por HIV-1
![Page 17: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/17.jpg)
Células NK y la respuesta antiviral
Detectan células infectadas con HIV-1 :• Directamente a través de receptores por
interacciones que no han sido todavía identificados.
• Indirectamente: mediada por entrecruzamiento de anticuerpos y CD16 (receptor de Fc de IgG).
![Page 18: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/18.jpg)
Células NK y la respuesta antiviral
Respuesta a derivados péptidos de HIV-1
“La identificación de receptores que median el reconocimiento de las células NK del VIH-1 sigue siendo
un tema de investigación importante.”
No se ha identificado receptor que posibilita esta respuesta
![Page 19: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/19.jpg)
Evasión de NKs por las células infectadas HIV-1
Regula a la baja la expresión de HLA-A y HLA-B
Pero no afecta expresión deHLA-C o HLA-E
Tomado de: http://www.pvrireview.org/articles/2010/2/3/images/PVRIReview_2010_2_3_114_73630_u13.jpg
![Page 20: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/20.jpg)
Efectos de la acción de proteína Nef
• Permite al VIH eludir la respuesta de CD8+, dirigidas contra epitopes restringidos de HLA-A y HLA-B
• Evitan la muerte de las células infectadas por VIH por NK ya que expresan receptores inhibidores que se unen a HLA-C y / o HLA-E
![Page 21: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/21.jpg)
Proteína Nef afecta la actividad de las células NK mediante:
Regulación negativa de la expresión de ligandos de reconocimiento:
NKG2D (específicamente MICA (Polipeptido MHC de clase I relacionado con la secuencia A)
ULBP1 (también conocido como N2DL1) ULBP2 (también conocido como N2DL2))
Evasión de NKs por las células infectadas HIV-1
![Page 22: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/22.jpg)
Fenotipo alterado de células NK y su función durante la infección por VIH-1
“La Infección con VIH-1 se asocia con un deterioro funcional de las células NK, evidente
poco después de la infección y continúa durante la progresión de la enfermedad.”
![Page 23: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/23.jpg)
Correlación inversa entre la viremia y la actividad de supresión de la replicación del VIH-1 mediada por NK
Debido a:
Disminución de la capacidad citotóxica NK
↓CD3-CD56 + ↑CD3-CD56-
Células NK de afectados con VIH:↓depósitos intracelulares de perforina y granzima
15-25% de NK en los infectados VIH-1:Expresan marcadores de NK activadas ( HLA-DR y CD69) pero no otros (CD25 y NKp44)
Activación incompleta de NK
Estimulación crónica produceagotamiento de las células NK y anergia
![Page 24: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/24.jpg)
• ↑ Receptor activador NKG2C • ↓Receptor inhibidor NKG2A
↑ NKG2C+ en NK en individuos sanos
Seropositividad para citomegalovirus (CMV)
Expansión de NKG2C+ en células NK durante infección VIH-1
Reactivación CMV por VIH-1 en individuos infectados
Afectacion de NK= Suceptibilidad a patógenos oportunistas
Fenotipo alterado de células NK y su función durante la infección por VIH-1
![Page 25: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/25.jpg)
• Células NK que expresan CD4 y CXCR4 pueden ser infectadas por el VIH-1 (gp120) in vitro, dando como resultado funciones alteradas.
• Esto sugiere que las células CD4 + y células NK pueden ser un reservorio para el VIH-1 in vivo, pero se requiere más investigación para explorar esta posibilidad.
Fenotipo alterado de células NK y su función durante la infección por VIH-1
![Page 26: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/26.jpg)
En los últimos años se ha relacionado el tropismo viral por los receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4, con la evolución de la infección y con la progresión de la enfermedad.
• Las variantes R5-trópicas, parecen ser las responsables de la transmisión y establecimiento de la infección por VIH-1 independientemente de la ruta de transmisión, predominan durante la etapa asintomática.
• Las variantes X4-trópicas emergen en un 40-60% de los individuos en etapas más avanzadas de la enfermedad, su aparición se ha asociado con una rápida caída de los linfocitos T CD4+ y con una progresión más rápida de la enfermedad.
![Page 27: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/27.jpg)
KIR y HLA en la infección por VIHControl de la replicación del VIH se asocia con expresión de alelos HLA-B con epitope Bw4, tales como HLA-B * 57 y HLA-B * 27
Sirven como ligando para los receptores NK : KIR3DL1 inhibidor KIR3DS1 activación
Unión inducida por (sin confirmar): Péptidos virales Estrés celular Proteína celular adicional expresa da
durante la infección VIH-1(murino)
![Page 28: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/28.jpg)
KIR3DS1 y HLA-Bw4 80IHLA-BW4 tienen un residuo de isoleucina en la posición 80
En individuos HLA-Bw4-80I+, células NK KIR3DS1 + ↑
durante primoinfección VIH-1
Individuos con expresión de KIR3DS1 con alelos HLA-Bw4-80I tienen una progresión más lenta al SIDA que los individuos que expresan ya sea una o ninguna de
estas moléculas
Eficiente supresión de la replicación de VIH-1 en células blanco HLA-Bw4-80I +
![Page 29: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/29.jpg)
KIR3DL1 y HLA-Bw4 80I
Individuos que coexpresan ↑KIR3DL1 y HLA-80I-Bw4 tienen progresión lenta de
la enfermedad
KIR3DL1 es altamente polimórfico, Resultan diferentes niveles de expresión del antígeno
↑ Poblaciones celulares KIR3DL1 + en personas
VIH positivas que expresan HLA-Bw4-80I
KIR3DL1 * 004 alotipo de expresión
intracitoplasmatica
Protección contra VIH-1 progresión de
la enfermedad
Sugiere inmunomodulacion
antiviral intracelular pero su mecanismo desconocido
![Page 30: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/30.jpg)
KIR y HLA en la infección por VIH
• Los últimos estudios genéticos y funcionales han demostrado un efecto protector dado por los KIR y HLA durante la progresión de la infección por VIH-1
• Es necesario una mejor comprensión de las funciones de NK durante la infección VIH-1 in vivo, con el fin de aprovechar esta importante función de la inmunidad innata para inducir una respuesta de tipo adaptativa
![Page 31: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/31.jpg)
DC–NK cell crosstalk in HIV infectionCélulas NK pueden regular la inmunidad antiviral mediante la modulación de las funciones de las DCs
Las (DCs) son activados por el VIH-1 y secretan citoquinas pro-inflamatorias, (IL-12) IL-15 (IFN) tipo I
Estimulan a (NK)
NK activadas secretan IFN, que
promueve la maduración de DC y T helper 1 (Th1) Eliminan CD inmaduras, promoviendo la
inducción de inmunidad adaptativa de células T
![Page 32: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/32.jpg)
![Page 33: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/33.jpg)
VIH deteriora Crosstalk de las cDC, pDC
↓Secreción de IL-12, IL-15 e IL-18,
↓Activacion de NKs
NK son menos sensibles al tipo I
IFNs
Se acumulan progresivamente
CD56-NK (anergicos)
![Page 34: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/34.jpg)
Aprovechamiento de DC y NK para la vacunación
La comprensión de cómo las células NK y CD se ven afectados durante Infección por VIH puede proporcionar
nuevos objetivos para el diseño de vacunas o incluso mecanisms terapéuticos de la enfermedad
El desarrollo de estrategias basadas en DC que provoquen el respuesta
especifica a VIH por NK y estimulen la producción de memoria puede ser
crucial para el éxito de futuras vacunas.
![Page 35: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081519/55721052497959fc0b8cfde3/html5/thumbnails/35.jpg)