cÉlulas nk en la infecciÓn por vih-1

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CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

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Page 1: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

Page 2: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

5-15 % de los linfocitos circulantes

Page 3: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

Células NK y sus receptoresPromueven la inmunidad antiviral y antitumoral por 2 funciones efectoras principales:i. Producción de citocinas proinflamatorias ii. Lisando células infectadas o transformadas

Page 4: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

Interactúan con las células T y DCs para formar y magnificar una respuesta inmune

adaptativa de calidad

Célula Dendritica

Linfocito T

Page 5: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

SUBPOBLACIONES NKs

CD56high

CD56low

90% en circulación periférica

Abundante producción de gránulos citolíticos

Expresan niveles abundantes de KIRs, lectinas de tipo C y NCR

10% en circulación periférica

Secretan ↑ citoquinas pro-inflamatorias

Pobre estimulación citotoxica

↑lectinas de tipo C y NCR↓ nulo de KIR

Page 6: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

Recientemente descritas…

CD56-

Se acumulan durante una infección crónica viral

Perfil similar de receptores a las NK CD56low

↓ citotóxicidad nula secreción de citoquinas

En la médula osea son funcionalmente competentes

Sugiere diferencias en el estado de diferenciación

Page 7: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

La respuesta de las NK se produce por 3 modos:

1. Citotoxicidad Natural

2. Citotoxicidad Celular Mediada por Anticuerpos

3. Hipótesis “Missing Self” (Yo faltante)

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Citotoxicidad Natural

• No depende de restricción-CMH• Espontánea y sin sensibilización previa• Depende del balance de estímulos activ/inhib y

Receptores (NCR)

Page 9: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

Perforina:Componente de gránulos citolíticos que participa en la permeabilización de las membranas plasmáticas, permitiendo a las granzimas y otro componentes citotóxicos entrar las células objetivo.

• Permite el paso de agua y solutos• Muerte celular coloido-osmótica

Page 10: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

Granzima AFamilia de serinproteinasas

Se encuentran, en los granulos citoplasma de los linfocitosT CD8+ y en células NK

Entran a las células diana a través de poros perforina, luego cortan y activan caspasas intracelulares para

iniciar la apoptosis de la célula

Imagen de: http://www.agro.unalmed.edu.co/noticias/index.php?item=leer&id=1383

Page 11: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

Citotoxicidad Celular Mediada por Anticuerpos

Resulta de la activación de las células NK por anticuerpos IgG dirigidos contra antígenos a través del receptor de Inmunoglobulinas (FcR) presente en la membrana de las células NK (CD16)

Page 12: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

Hipótesis “Missing Self” (Yo faltante)

“Las células NK eliminan a células que han perdido o disminuido la expresión de moléculas del CMH I en su superficie debido a incursiones microbianas u oncogénicas.”

Page 13: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

Hipótesis “Missing Self” (Yo faltante)

Receptores Inmunoglobulina-Similar de Células Asesinas Naturales [Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors (KIR)]

Receptores Inmunoglobulina-Similar de Células Asesinas Naturales [Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors (KIR)]

Page 14: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

Receptores mas estudiados en NKs

Receptores Similar a Inmunoglobulina de Células Asesinas Naturales [Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors (KIR)]

El receptor no polimórfico CD94-NKG2A, reconoce MHC HLA-E(no comun)

Inhibitorios Activadores

NKG2D Los activadores de la

familia KIR Los receptores de

citotoxicidad natural (NCR)

El receptor de Fc gamma (CD16)

Page 15: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

No se ha identificado ningún receptor especifico de las NKs para detectar las células infectadas con HIV-1

Page 16: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

La respuesta de las NK depende posiblemente de:

Señales de inhibiciónSeñales de activación

Entregadas por la célula infectada por HIV-1

Page 17: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

Células NK y la respuesta antiviral

Detectan células infectadas con HIV-1 :• Directamente a través de receptores por

interacciones que no han sido todavía identificados.

• Indirectamente: mediada por entrecruzamiento de anticuerpos y CD16 (receptor de Fc de IgG).

Page 18: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

Células NK y la respuesta antiviral

Respuesta a derivados péptidos de HIV-1

“La identificación de receptores que median el reconocimiento de las células NK del VIH-1 sigue siendo

un tema de investigación importante.”

No se ha identificado receptor que posibilita esta respuesta

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Evasión de NKs por las células infectadas HIV-1

Regula a la baja la expresión de HLA-A y HLA-B

Pero no afecta expresión deHLA-C o HLA-E

Tomado de: http://www.pvrireview.org/articles/2010/2/3/images/PVRIReview_2010_2_3_114_73630_u13.jpg

Page 20: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

Efectos de la acción de proteína Nef

• Permite al VIH eludir la respuesta de CD8+, dirigidas contra epitopes restringidos de HLA-A y HLA-B

• Evitan la muerte de las células infectadas por VIH por NK ya que expresan receptores inhibidores que se unen a HLA-C y / o HLA-E

Page 21: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

Proteína Nef afecta la actividad de las células NK mediante:

Regulación negativa de la expresión de ligandos de reconocimiento:

NKG2D (específicamente MICA (Polipeptido MHC de clase I relacionado con la secuencia A)

ULBP1 (también conocido como N2DL1) ULBP2 (también conocido como N2DL2))

Evasión de NKs por las células infectadas HIV-1

Page 22: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

Fenotipo alterado de células NK y su función durante la infección por VIH-1

“La Infección con VIH-1 se asocia con un deterioro funcional de las células NK, evidente

poco después de la infección y continúa durante la progresión de la enfermedad.”

Page 23: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

Correlación inversa entre la viremia y la actividad de supresión de la replicación del VIH-1 mediada por NK

Debido a:

Disminución de la capacidad citotóxica NK

↓CD3-CD56 + ↑CD3-CD56-

Células NK de afectados con VIH:↓depósitos intracelulares de perforina y granzima

15-25% de NK en los infectados VIH-1:Expresan marcadores de NK activadas ( HLA-DR y CD69) pero no otros (CD25 y NKp44)

Activación incompleta de NK

Estimulación crónica produceagotamiento de las células NK y anergia

Page 24: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

• ↑ Receptor activador NKG2C • ↓Receptor inhibidor NKG2A

↑ NKG2C+ en NK en individuos sanos

Seropositividad para citomegalovirus (CMV)

Expansión de NKG2C+ en células NK durante infección VIH-1

Reactivación CMV por VIH-1 en individuos infectados

Afectacion de NK= Suceptibilidad a patógenos oportunistas

Fenotipo alterado de células NK y su función durante la infección por VIH-1

Page 25: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

• Células NK que expresan CD4 y CXCR4 pueden ser infectadas por el VIH-1 (gp120) in vitro, dando como resultado funciones alteradas.

• Esto sugiere que las células CD4 + y células NK pueden ser un reservorio para el VIH-1 in vivo, pero se requiere más investigación para explorar esta posibilidad.

Fenotipo alterado de células NK y su función durante la infección por VIH-1

Page 26: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

En los últimos años se ha relacionado el tropismo viral por los receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4, con la evolución de la infección y con la progresión de la enfermedad.

• Las variantes R5-trópicas, parecen ser las responsables de la transmisión y establecimiento de la infección por VIH-1 independientemente de la ruta de transmisión, predominan durante la etapa asintomática.

• Las variantes X4-trópicas emergen en un 40-60% de los individuos en etapas más avanzadas de la enfermedad, su aparición se ha asociado con una rápida caída de los linfocitos T CD4+ y con una progresión más rápida de la enfermedad.

Page 27: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

KIR y HLA en la infección por VIHControl de la replicación del VIH se asocia con expresión de alelos HLA-B con epitope Bw4, tales como HLA-B * 57 y HLA-B * 27

Sirven como ligando para los receptores NK : KIR3DL1 inhibidor KIR3DS1 activación

Unión inducida por (sin confirmar): Péptidos virales Estrés celular Proteína celular adicional expresa da

durante la infección VIH-1(murino)

Page 28: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

KIR3DS1 y HLA-Bw4 80IHLA-BW4 tienen un residuo de isoleucina en la posición 80

En individuos HLA-Bw4-80I+, células NK KIR3DS1 + ↑

durante primoinfección VIH-1

Individuos con expresión de KIR3DS1 con alelos HLA-Bw4-80I tienen una progresión más lenta al SIDA que los individuos que expresan ya sea una o ninguna de

estas moléculas

Eficiente supresión de la replicación de VIH-1 en células blanco HLA-Bw4-80I +

Page 29: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

KIR3DL1 y HLA-Bw4 80I

Individuos que coexpresan ↑KIR3DL1 y HLA-80I-Bw4 tienen progresión lenta de

la enfermedad

KIR3DL1 es altamente polimórfico, Resultan diferentes niveles de expresión del antígeno

↑ Poblaciones celulares KIR3DL1 + en personas

VIH positivas que expresan HLA-Bw4-80I

KIR3DL1 * 004 alotipo de expresión

intracitoplasmatica

Protección contra VIH-1 progresión de

la enfermedad

Sugiere inmunomodulacion

antiviral intracelular pero su mecanismo desconocido

Page 30: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

KIR y HLA en la infección por VIH

• Los últimos estudios genéticos y funcionales han demostrado un efecto protector dado por los KIR y HLA durante la progresión de la infección por VIH-1

• Es necesario una mejor comprensión de las funciones de NK durante la infección VIH-1 in vivo, con el fin de aprovechar esta importante función de la inmunidad innata para inducir una respuesta de tipo adaptativa

Page 31: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

DC–NK cell crosstalk in HIV infectionCélulas NK pueden regular la inmunidad antiviral mediante la modulación de las funciones de las DCs

Las (DCs) son activados por el VIH-1 y secretan citoquinas pro-inflamatorias, (IL-12) IL-15 (IFN) tipo I

Estimulan a (NK)

NK activadas secretan IFN, que

promueve la maduración de DC y T helper 1 (Th1) Eliminan CD inmaduras, promoviendo la

inducción de inmunidad adaptativa de células T

Page 32: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1
Page 33: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

VIH deteriora Crosstalk de las cDC, pDC

↓Secreción de IL-12, IL-15 e IL-18,

↓Activacion de NKs

NK son menos sensibles al tipo I

IFNs

Se acumulan progresivamente

CD56-NK (anergicos)

Page 34: CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

Aprovechamiento de DC y NK para la vacunación

La comprensión de cómo las células NK y CD se ven afectados durante Infección por VIH puede proporcionar

nuevos objetivos para el diseño de vacunas o incluso mecanisms terapéuticos de la enfermedad

El desarrollo de estrategias basadas en DC que provoquen el respuesta

especifica a VIH por NK y estimulen la producción de memoria puede ser

crucial para el éxito de futuras vacunas.

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