tratamiento de la infección por el vih. fármacos antirretrovirales.pdf

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ACTUALIZACIN

Introduccin

En los ltimos aos se ha producido un importante avance en el campo de la terapia antirretroviral, lo que ha hecho mejorar de forma importante el pronstico de los pacientes con infeccin por el VIH, reduciendo la incidencia de enfer-medades oportunistas, y mejorando la supervivencia y cali-dad de vida de estos pacientes1-3.

Ciclo biolgico del VIH

El ciclo biolgico del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (fig. 1) puede ser dividido en dos fases, temprana y tarda, separadas por el estado de integracin proviral. Las etapas tempranas de la infeccin incluyen la entrada en la clula que requiere la interaccin con distintos receptores, la fusin de membranas, la desencapsidacin del genoma viral, la retrotranscripcin del ARN viral en una doble hebra de ADN, su transporte al ncleo y su integracin en el genoma celular. A partir de este momento el VIH puede permanecer en un estado de latencia proviral, sin replicacin detectable, o iniciar la segunda fase de su ciclo biolgico que conlleva la iniciacin de la transcripcin, la sntesis y procesamiento del ARN mensajero, la expresin y procesamiento de las prote-nas del virus y su ensamblaje en partculas que salen de la clula mediante un proceso de gemacin4.

Frmacos antirretrovirales. Mecanismo de accin, metabolismo, efectos secundarios, interacciones

En funcin de su diana en el ciclo biolgico viral disponemos en la actualidad de seis grupos farmacolgicos para el trata-

Tratamiento de la infeccin por el VIH.

Frmacos antirretrovirales

R. Rubio, V. Rodrguez, J. Llenas, S. Fiorante y M. Matarranz

Unidad de Infeccin VIH. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario 12 Octubre. Madrid. Espaa.

PUNTOS CLAVE

Ciclo biolgico del VIH. En el ciclo biolgico del VIH se distinguen varias fases: entrada en la clula, la desencapsidacin del genoma viral, la retrotranscripcin del ARN viral en una doble hebra de ADN, su transporte al ncleo y su integracin en el genoma celular. Posteriormente el VIH puede permanecer en un estado de latencia proviral, sin replicacin detectable, o iniciar la transcripcin, la sntesis y procesamiento del ARN mensajero, la expresin y procesamiento de las protenas del virus y su ensamblaje en partculas que salen de la clula mediante un proceso de gemacin.

Frmacos antirretrovirales. En funcin de su diana en el ciclo biolgico viral disponemos de seis grupos farmacolgicos para el tratamiento de la infeccin por el VIH: inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos (AN), inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nuclesidos (NN), inhibidores de la proteasa (IP), inhibidores de la fusin, inhibidores del CCR5, inhibidores de la integrasa.

Principios generales del tratamiento antirretroviral (TARV). El TARV mejora el pronstico y la supervivencia de los pacientes. La situacin clnica, la cifra de linfocitos CD4 y la carga plasmtica (CVP) son los elementos bsicos para establecer las decisiones teraputicas y monitorizar la eficacia del TARV.

Recomendaciones de Gesida respecto al TARV. Inicio del TARV. Se recomienda iniciar el TARV en pacientes sintomticos. En caso de infeccin asintomtica se recomienda iniciar el TARV: 1) Si los linfocitos CD4 son < 350 clulas/l. 2) Si los linfocitos CD4 estn entre 350 y 500 clulas/l en pacientes con ciertas comorbilidades. 3) Si los linfocitos CD4 son > 500 clulas/l, en general, se puede diferir el inicio del TARV.

El tratamiento de eleccin de la infeccin por VIH consiste en una combinacin de al menos tres frmacos que incluyan dos AN y un IP/r o un NN.

Cambio de TARV por fracaso virolgico. El objetivo de la terapia antirretroviral en caso de fracaso previo a una o varias pautas debe ser el conseguir CVP indetectable (< 50 copias/ml). El TARV nuevo debe contener 3 frmacos activos.

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TRATAMIENTO DE LA INFEccIN pOR EL VIH. FRMAcOS ANTIRRETROVIRALES

miento de la infeccin por el VIH: inhibidores de la trans-criptasa inversa anlogos de nuclesidos y nucletidos (AN), inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nu-clesidos (NN), los inhibidores de la proteasa (Ip), inhibido-res del correceptor ccR5, inhibidores de la fusin e inhibi-dores de la integrasa (IInt)4 (fig. 1). En febrero de 2010 disponemos en Espaa de 23 frmacos antirretrovirales que se pueden utilizar en la clnica, en general combinados entre ellos. En las tablas 1-6 se exponen las caractersticas genera-les de los frmacos antirretrovirales.

Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos y nucletidos

En la actualidad disponemos de los siguientes AN: zidovudi-na (ZDV), didanosina (ddI), emtricitabina (FTc), lamivudi-na (3Tc), estavudina (d4T) y abacavir (ABc)4. Tambin se dispone de un anlogo de nucletido, tenofovir (TDF)4,5. A efectos prcticos, los AN incluyen tambin al TDF en esta revisin. La zalcitabina (ddc) ha sido retirada del mercado por su toxicidad (neuropata perifrica, pancreatitis).

Estructuralmente estos frmacos son anlogos de nu-clesidos que actan inhibiendo la transcriptasa inversa (TI) del VIH-1 y del VIH-2. Todos necesitan activarse (incorpo-rar tres molculas de fosfato) para poder actuar inhibiendo la TI y estas reacciones estn catalizadas por enzimas celulares que suelen o pueden ser diferentes para cada compuesto y para cada tipo de clula. por ello, a pesar de tener una estruc-tura qumica y un mecanismo de accin muy similar, se com-portan como frmacos diferentes y la combinacin de dos o ms puede ser potencialmente sinrgica o aditiva y ampliar el espectro de clulas infectadas del husped sobre las que ejercen su actividad. El tenofovir es un anlogo de nucleti-

do, que precisa tambin una fosfo-rilacin, pero le basta con incorpo-rar dos molculas de fosfato4.

Actan mediante un doble me-canismo: por competicin con los nucletidos naturales en su incor-poracin a la cadena de ADN na-ciente generada por la TI y como terminadores de cadena en la sntesis del ADN genmico viral4.

La combinacin de 2 AN y un NN o un IP potenciado con ritonavir (RTV) ha demostrado una alta eficacia en el control de la replicacin viral y constitu-ye el esquema teraputico bsico del tra-tamiento antirretroviral (TARV) en pacientes no tratados previamente1-3.

La generacin de resistencias a los AN se produce mediante 2 me-canismos: la disminucin de la afi-nidad en la incorporacin del fr-maco manteniendo la afinidad por el sustrato nucleotdico natural y la escisin del anlogo nucletido in-corporado. El primer mecanismo

se produce en las mutaciones M184V, K65R y L74V que confieren resistencia a 3Tc/FTc, tenofovir y ddI, respecti-vamente.

El complejo de multirresistencia Q151M tambin desarro-lla resistencia mediante este mecanismo a todos los antirretro-virales, con la excepcin de tenofovir. El mecanismo de escisin del anlogo incorporado se produce en presencia de adenosina trifosfato (ATp) y es generado por una serie de mutaciones agrupadas con el trmino NAM o mutaciones asociadas al uso de nuclesidos que incluyen los cambios M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y y K219Q/E. Estas mutaciones generan resis-tencia en distinto grado a los AN, excepto 3Tc/FTc4.

Los AN no se metabolizan por el citocromo p450 y por tanto no tienen interacciones con frmacos metabolizados por esta va4.

Entre los efectos ms frecuentes de los AN destaca la toxicidad mitocondrial (producida por la inhibicin de la en-zima ADN-polimerasa mitocondrial), que puede manifestar-se en forma de lipoatrofia, neuropata perifrica, miopata, pancreatitis, acidosis lctica y esteatosis heptica4. Estos efec-tos son ms frecuentes con los anlogos de timidina (d4T y ZDV) y con el ddI (tabla 1)

El ABc puede producir un sndrome de hipersensibilidad que puede ser grave. A todo paciente que vaya iniciar un trata-miento con ABc se le debe realizar una determinacin de HLA-B5701. En caso de ser positiva est contraindicado admi-nistrar ABc6. El tenofovir puede producir osteopenia, descenso del filtrado glomerular y sndrome de Fanconi5 (tabla 1).

Los anlogos de timidina (d4T y ZDV) pueden inducir dislipidemia y resistencia a la insulina.

La relacin de ABc, ddI y d4T con un mayor riesgo de infarto de miocardio es un motivo de controversia. Algunos estudios de cohortes han demostrado que el uso reciente (l-timos seis meses) de ABc, ddI o d4T se asocia con un mayor

TI

Provirus

ProtenasARN

ARN

Proteasa viral

Transcriptasainversa

ARN

ARN

ADN

ADN

ADN

Integrasa

Inhibidores dela transcriptasainversa (anlogosde nuclesidosy nonuclesidos)

Inhibidores de la entrada (inhibidoresde la unin con el receptor CD4,inhibidores del CCR5, inhibidoresde la fusin)

Inhibidoresdelaproteasa

Inhibidoresdelaintegrasa

Entrada

Fig. 1. Ciclo biolgico del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y dianas para inhibir la replicacin vrica. TI: transcriptasa inversa.

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ENFERMEDADES INFEccIOSAS (XI)

riesgo de infarto agudo de miocardio, especialmente en los pacientes que tienen un riesgo cardiovascular ms elevado. Sin embargo, en otros estudios no se ha demostrado esta aso-ciacin, ni se han demostrado potenciales mecanismos pato-gnicos que pudieran explicarla7,8.

Inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nuclesidos

Los NN comercializados en nuestro pas son: efavirenz (EFV), nevirapina (NVp) y etravirina (ETR). Estructural-

mente no tienen nada en comn. Inhiben exclusivamente la TI del VIH-1. Esta familia de frmacos no presenta actividad contra el VIH-2 o el grupo O de VIH-1 debido a que la TI de estos virus tiene resistencia natural a los NN existentes. Estos frmacos inhiben la TI unindose con las regiones de la enzima situadas fuera del lugar activo y provocando cam-bios en la conformacin de la enzima que la inactivan. No necesitan metabolizarse para ser activos4.

Tanto EFV como NVp suelen utilizarse a menudo como parte del rgimen inicial con dos AN9. Otra utiliza-cin frecuente de estos frmacos es como parte de los reg-menes de rescate en pacientes que han fracasado a una pau-

TABLA 1Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesido y de nucletido

Nombre genrico Zidovudina ZDVDidanosina

ddIEstavudina

d4TLamivudina

3TCEmtricitabina

FTCAbacavir

ABCTenofovir

TDF

Nombre comercial Retrovir Videx Zerit Epivir Emtriva Ziagen Viread

ZidovudinaCom binopharm

*Combivir ****Truvada **Trizivir ****Truvada

*Combivir **Trizivir *****Atripla ***Kivexa ***** Atripla

**Trizivir ***Kivexa

Dosis recomendada

250-300 mg BID < 60 kg:

250 mg QD o 125 mg BID

> 60 kg:

400 mg QD o 200 mg BID

< 60 kg:

30 mg BID

> 60 mg:

40 mg BID

150 mg BID 200 mg QD 300 mg BID 300 mg QD

300 mg QD

Presentaciones comerciales

Cpsulas 100, 250 mg y comprimidos 300 mg

Solucin oral 10 mg/ml

Vial i.v. (10 mg/ml)

Comprimidos 25, 50,100, 150 y 200 mg.

Cpsulas entricas de 125, 200, 250 y 400 mg

Cpsulas 15, 20, 30 y 40 mg


Comprimidos 150 mg

Comprimidos 300 mg


Cpsulas 200 mg


Comprimidos 300 mg


Comprimidos 300 mg

Solucin oral 5 y 10 mg/ml

Actividad VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2

VHB VHB VHB

Efectos adversos Mielosupresin: anemia y/o neutropenia a dosis elevadas

Cefalea

Mareo

Intolerancia gastrointestinal

Lipodistrofia

Acidosis lctica con esteatosis heptica

Pancreatitis

Hiperuricemia

Neuropata perifrica

Diarrea

Nuseas

Lipodistrofia


Neuropata perifrica

Pancreatitis

Lipodistrofia


Intolerancia digestiva

Cefalea

Fatiga

Dolor abdominal

Lipodistrofia


Cefalea


Exantema cutneo

Elevacin CPK

Anemia/neutropenia

Lipodistrofia


Hipersensibilidad (5-8%)

Lipodistrofia



Cefalea

Fatiga

Dolor abdominal

Proteinuria

Emtricitabina Abacavir Tenofovir

Metabolizacin Glucuronidacin heptica

Heptica 50% Heptica 50% Heptica 5-10% Heptica 13% Glucuronidacin heptica

Alcohol deshidrogenasa

El TDF (pro frmaco) es rpidamente hidrolizado a tenofovir por las esterasas plasmticas.

Excrecin Renal (15% inalterado) Renal (50% inalterado) Renal (50% inalterado) Renal (70% inalterado)

Renal 86% Renal 83% (2% inalterado y 81% metabolitos)

70-80% renal inalterado

Asociaciones no recomendables o contraindicadas

D4T

Precaucin en la asociacin con TPV/r por disminucin de los niveles de zidovudina

ddC

Ribavirina

d4T

TDF (ajustar dosis de ddI)

ZDV

ddI

ddC

FTC

Cotrimoxazol (dosis altas; en dosis profilcticas NRAD)

3TC

ddC

Precaucin en la asociacin con TPV/r por disminucin de los niveles de abacavir

ATVr no potenciado

ddI (ajustar dosis de ddI)

BID: dos veces al da; i.v.: intravenoso; NRAD: no se recomienda ajuste de dosis; QD: una vez al da; TID: tres veces al da; VHB: virus de la hepatitis B; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.*Combivir: asociacin en dosis fijas de ZDV 300 mg y 3TC 150 mg.**Trizivir: asociacin en dosis fijas de ZDV 300 mg, 3TC 150 mg y abacavir 300 mg. ***Kivexa: asociacin en dosis fijas de 3TC 300 mg y abacavir 600 mg. ****Truvada: asociacin en dosis fijas de tenofovir 300 mg y emtricitabina 200 mg. *****Atripla: asociacin en dosis fijas de tenofovir 300 mg, emtricitabina 200 mg y efavirenz 600 mg.Debido a que la informacin cientfica relacionada con los frmacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha tcnica de los frmacos y la informacin actualizada ofrecida por las distintas compaas farmacuticas y las autoridades sanitarias.Modificada del Documento de Consenso de GESIDA1.

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ta con Ip. La administracin de ETR est indicada, en combinacin con un Ip potenciado y otros medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de la infeccin por el VIH-1 en pacientes adultos previamente tratados con anti-rretrovirales10.

El EFV se administra una vez al da (1 comprimido de 600 mg). La dosis recomendada de NVp es de un comprimi-do diario de 200 mg durante los primeros 14 das, seguido de un comprimido de 200 mg dos veces al da. Se desaconseja la NVp en el inicio del TARV en mujeres con recuento de cD4 > 250 clulas/l y en varones con recuento de cD4 > 400 clulas/l. La ETR se administra dos veces al da (200 mg cada 12 horas)1-3.

Los NN presentan una baja barrera gentica, ya que una mutacin aislada en las posiciones K103N, V106M o Y188L confiere resistencia de alto nivel y cruzada a EFV y NVp4. ETR es un NN de nueva generacin activo en pacientes con

infeccin por el VIH con mutacio-nes de resistencia frente a EFV y NVp10.

Tanto EFV como NVp son inductores del citocromo p450 pu-diendo interaccionar con otros frmacos1-3. La ETR tiene muy po-cas interacciones medicamentosas (tabla 2).

Las reacciones de hipersensibi-lidad frente a los NN suelen pre-sentarse con un exantema cutneo maculopapuloso y rara vez con un cuadro sistmico grave o con sn-drome de Stevens-Johnson o necr-lisis epidrmica txica1-3 (tabla 2).

La hepatotoxicidad, tambin se ha descrito asociada a los NN, si bien su intensidad suele ser leve o mode-rada y son raros los casos de hepatitis sintomtica. La NVp provoca eleva-cin de las transaminasas con mayor frecuencia, y no se recomienda su uso como TARV de inicio en muje-res con > 250 linfocitos cD4/l y en varones con > 400 linfocitos cD4/l debido a un mayor riesgo de hepato-toxicidad grave1-3.

El EFV produce diversos sn-tomas neuropsiquitricos (mareo, somnolencia, insomnio, sueos v-vidos, confusin, ansiedad, desper-sonalizacin, etc.) en ms del 50% de los casos, los cuales, aunque sue-len remitir en las primeras 2-4 se-manas, obligan a interrumpir el tratamiento en un pequeo por-centaje de los casos4,9 (tabla 2)

El uso de EFV puede asociarse a una mayor proporcin de lipoa-trofia en comparacin con LpV/r, lo cual es particularmente evidente

cuando el rgimen incluye anlogos de la timidina. El EFV es teratognico, por lo que est contraindicado su uso duran-te el embarazo1-3.

Inhibidores de la proteasa

Los Ip (atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopi-navir, nelfinavir, saquinavir, RTV y tipranavir) actan inhi-biendo la proteasa del VIH. No necesitan transformarse o metabolizarse para ser activos y actan en la fase final del ciclo de replicacin viral4.

Los Ip se unen al sitio cataltico configurado por los 2 mo-nmeros que constituyen la proteasa del VIH bloqueando la accin de la enzima que procesa las poliprotenas precursoras gag/pol en sus productos finales. La inhibicin de esta enzima origina un procesamiento incompleto de las protenas del core

TABLA 2Inhibidores de la transcriptasa inversa no nuclesidos

Nombre genrico Nevirapina (NVP) Efavirenz (EFV) Etravirina (ETR)

Nombre comercial Viramune Sustiva Intelence

*Atripla

Dosis recomendada 200 mg QD x 14 das seguidas de 200 mg BID

600 mg QD 200 mg BID

Presentaciones comerciales comprimidos 200 mg cpsulas 50, 100 y 200 mg y 600 mg

comprimidos 100 mg

Actividad VIH-1 VIH-1 VIH-1

Efectos adversos Exantema Exantema Exantema

Aumento de transaminasas y Sntomas neuropsiquitricos Nuseas

Hepatitis aguda Aumento de las transaminasas

Diarrea

Teratogenicidad en monos

Metabolizacin Heptica CYP3A4 (Induccin)

Heptica CYP3A4 (induccin-inhibicin)

Heptica:

Induccin de CYP3A4, 2C;

Glucuronidacin

Excrecin Renal 80% Renal 34% Renal: < 1,2%

Heces 10% Heces 16-61% Excrecin fundamentalmente por heces

Asociaciones contraindicadas

Anticonceptivos orales

Etravirina

Hypericum (hierba de San Juan)

Ketoconazol

Itraconazol

Rifampicina

Saquinavir1

Voriconazol


Astemizol

Carbamacepina

Cisaprida

Claritromicina

Derivado ergotamina

Etravirina

Itraconazol

Midazolam

Pimozida

Posaconazol

Saquinavir (como nico IP)

Terfenadina

Triazolam

Voriconazol (evitar/ajustar dosis)

Carbamacepina

EFV

Fenitoina

Fenobarbital


NVP

Rifampicina

TPV/r

IP no potenciado

BID: dos veces al da; QD: una vez al da; TID: tres veces al da.*Atripla: asociacin en dosis fijas de tenofovir 300 mg, emtricitabina 200 mg y efavirenz 600 mg.Principales frmacos metabolizados a travs del CYP3A4: alprazolam, amiodarona, amlodipino, amprenavir, ciclofosfamida, ciclosporina, clonacepam, cloracepato, dexametasona, diazepam, disopiramida, estazolam, etionamida, fentanilo, finasterida, fluracepam, glipizida, itraconazol, lacidipino, lidocana, loratadina, meperidina, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nitrendipino, prednisona, quinidina, sertralina, sildenafilo (Viagra), vardenafilo, tadalafilo, tacrolimus, vincristina y zolpidem.Debido a que la informacin cientfica relacionada con los frmacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha tcnica de los frmacos y la informacin actualizada ofrecida por las distintas compaas farmacuticas y las autoridades sanitarias.Modificada del Documento de consenso de GESIDA1.

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TABLA 3Inhibidores de la proteasa (I): indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir y fosamprenavir

Nombre genrico Indinavir Ritonavir Saquinavir Nelfinavir Fosamprenavir

Nombre comercial Crixivan Norvir Invirase Viracept Telzir

Dosis 800 mg TID Como potenciador de otros IP: 100 o 200 mg con cada dosis de IP

SQV/r 1000/100 BID 750 mg TID o FPV/r 700/100 mg cada 12 h

IDV/r 800/100 BID Como IP (600 mg BID) se desaconseja

1250 mg BID Con o sin alimentos

Presentacin comercial cpsulas 200 y 400 mg solucin oral 80 mg/ml comprimidos 200 mg comprimidos 250 mg comprimidos 700 mg

cpsulas 100 mg comprimidos 500 mg polvo (1 cucharada de 1 g = 50 mg de NFV)

Actividad VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2

Efectos secundarios Nefrolitiasis

Intolerancia G-I

Hiperbilirrubinemia

Hiperglucemia

Dislipidemia

Lipodistrofia

Posible aumento del sangrado en hemoflicos

(en dosis reducidas la prevalencia de los efectos adversos es muy baja)

Intolerancia G-I

(vmitos, diarrea)

Parestesias orales

Hepatitis

Hiperglucemia

Dislipideemia

Lipodistrofia


Intolerancia G-I

(diarrea)

Cefalea

transaminasas altas

Hiperglucemia

Dislipidemia

Lipodistrofia


Diarrea

Hiperglucemia

Dislipidemia

Lipodistrofia


Intolerancia G-I

(diarrea)

Exantema

Cefalea

Hiperglucemia

Dislipidemia

Lipodistrofia

Posible aumento del

sangrado en hemoflicos

Metabolizacin CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4

Asociaciones contraindicadas Amiodarona

Astemizol

Atazanavir

Estatinas (excepto atorvastatina, fluvastatina y pravastatina)

Cisaprida

Derivados de ergotamina

Halofantrina


Lumefantrina

Midazolam oral

Pimozida

Rifampicina

Terfenadina

Triazolam

Alfuzosina

Amiodarona


Astemizol

Cisaprida

Cloracepato

Clozapina

Dextropropoxif.

Diacepam

Derivado de ergotamina

Disulfiram

Encainida

Estatinas (excepto pravastatina)

Estazolam,

xtasis

Flecainida

Fluracepam

Fluticasona

Halofantrina


Lumefantrina

Meperidina

Metanfetamina

Midazolam oral

Pimozida

Piroxicam

Propafenona

Quinidina

Terfenadina

Triazolam

Voriconazol

Zolpidem

Ajo, suplementos (utilizar SQV/r)

Astemizol


Carbamacepina

Cisaprida

Dexametasona

Derivados de la ergotamina

Efavirenz

Fenitona

Fenobarbital

Fluticasona

Halofantrina

Hypericum (Hierba de San Juan)

Lumefantrina

Midazolam oral

Nevirapina

Pimozida

Rifampicina

Terfenadina

Triazolam


Astemizol

Bupropion


Cisaprida


Halofantrina


Lumefantrina

Midazolam oral

Omeprazol y afines

Pimozida

Rifampicina

Terfenadina

Triazolam


Astemizol

Cisaprida



Halofantrina


Lumefantrina

Lopinavir/ritonavir

Midazolam oral10

Pimozida

Rifampicina

Terfenadina

Triazolam

BID: dos veces al da; QD: una vez al da; TID: tres veces al da.Principales frmacos metabolizados a travs del CYP3A4: alprazolam, amiodarona, amlodipino, bupropion, ciclofosfamida, ciclosporina, clonacepam, cloracepato, dextropropoxifeno, diazepam, diltiazem, disopiramida, estazolam, etionamida, etosuximida, felodipino, fentanilo, finasterida, flunaricina, fluracepam, lacidipino, lidocana, loratadina, meperidina, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nitrendipino, prednisona, quinidina, quinina, sertralina, sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo, tacrolimus, taxol, verapamilo, vincristina y zolpidem.Modificada del Documento de consenso de GESIDA1.

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viral y genera partculas virales no infectivas. Su asociacin con 2 AN es una de las combinaciones recomendadas en el trata-miento inicial de pacientes con infeccin por el VIH4.

La utilizacin de pequeas dosis de RTV, el Ip que tiene mayor efecto inhibidor del citocromo p450, inhibe el meta-bolismo del segundo Ip y mejora su perfil farmacocintico. La combinacin de un Ip potenciado con RTV (Ip/r) permi-te reducir el nmero de comprimidos y utilizar una posolo-

ga una o dos veces al da con las comidas, con lo que se puede favorecer la adherencia al TARV. Adems, mejora el cociente cmin/cI50 del segundo Ip, con lo que se podra evi-tar la aparicin de resistencias. La utilizacin de un Ip poten-ciado con RTV (Ip/r) puede potenciar la toxicidad1-3.

Los Ip son inhibidores del citocromo p450, por lo que pueden originar interacciones farmacocinticas con frma-cos que se metabolicen por esta va1-3 (tablas 3 y 4).

TABLA 4Inhibidores de la proteasa (II): lopinavir/ritonavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, tipranavir

Nombre genrico Lopinavir/ritonavir Atazanavir Darunavir/ritonavir Tipranavir/ritonavir

Nombre comercial Kaletra Reyataz Prezista Aptivus

Dosis 400/100 mg cada 12 h 300/100 mg cada 24 h o 400 mg cada 24 h

600/100 mg cada 12 h (en pacientes pretratados)

TPV/r 500/200 mg cada 12 h

Nota: en un estudio se observ que tan slo un 38% de los pacientes tratados con ATV no potenciado alcanzaron una Cmin > 150 ng/ml

800/100 QD (en pacientes sin tratamiento previo)

Presentacin comercial comp 200/100 mg cpsulas 100, 150 y 200 mg Comprimidos 300, 400 y 600 mg cpsulas 250 mg

solucin oral 80/20 mg/ml

Actividad VIH-1,2 VIH-1 VIH-1,2 VIH-1,2

Efectos adversos Intolerancia G-I

(vmitos, diarrea)

Cefalea

Astenia

Hiperglicemia

Dislipidemia

Lipodistrofia


Hiperbilirrubinemia

Intolerancia GI (diarrea)

Cefalea

Los estudios disponibles a las 48 semanas no muestran alteraciones lipdicas relevantes

ATV/r: dislipidemia leve


Intolerancia G-I (vmitos, diarrea)

Cefalea

Astenia

Dislipidemia leve

Erupcin cutnea, que suele ser moderada y autolimitada


Intolerancia GI (diarrea)

Alteraciones SNC (vrtigo, dificultad de concentracin, enlentecimiento, cambios de humor).

En combinacin con RTV, aumento de triglicridos y transaminasas.

Se han descrito 14 casos de hemorragia intracraneal, 8 de los cuales fueron mortales, entre 6840 pacientes incluidos en ensayos clnicos. La mayora tenan factores de riesgo

Metabolizacin CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4

Asociaciones contraindicadas Anticonceptivos orales

Astemizol

Bupropion

Cisaprida

Derivado ergotamina

Encainida


Fluticasona inhalada

Fosamprenavir

xtasis

Flecainida

Halofantrina


Lumefantrina

Metanfetamina

Midazolam oral

Pimozida

Propafenona

Quinidina

Rifampicina

Terfenadina

Triazolam

Astemizol

Estatinas (excepto fluvastatina y pravastatina)

Cisaprida

Derivado ergotamina

Halofantrina

Hypericum (Hierba de San Juan)

Lumefantrina

Indinavir

Irinotecan

Midazolam oral

Omeprazol y afines

Pimozida

Rifampicina

Terfenadina

Triazolam

Amiodarona

Astemizol

Cisaprida

Derivado ergotamina

Estatinas (simvastatina y lovastatina)

Fenobarbital

fenitoina


Halofantrina

Lidocana sistmica

Midazolam oral

Pimozida

Quinidina

Rifampicina

Sertindol

Terfenadina

Triazolam

Tericamente y debido a que se administra en combinacin con RTV, se recomienda evitar los siguientes frmacos:

Astemizol

Cisaprida

Derivado ergotamina

Encainida


Etravirina

xtasis

Flecainida


Halofantrina


Lumefantrina

Metanfetamina

Midazolam oral

Pimozida

Propafenona

Quinidina

Rifampicina

Saquinavir

Terfenadina

Triazolam

BID: dos veces al da; QD: una vez al da; TID: tres veces al da.Principales frmacos metabolizados a travs del CYP3A4: alprazolam, amiodarona, amlodipino, bupropion, ciclofosfamida, ciclosporina, clonacepam, cloracepato, dextropropoxifeno, diazepam, diltiazem, disopiramida, estazolam, etionamida, etosuximida, felodipino, fentanilo, finasterida, flunaricina, fluracepam, lacidipino, lidocana, loratadina, meperidina, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nitrendipino, prednisona, quinidina, quinina, sertralina, sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo, tacrolimus, taxol, verapamilo, vincristina y zolpidem.Nota: debido a que la informacin cientfica relacionada con los frmacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha tcnica de los frmacos y la informacin actualizada ofrecida por las distintas compaas farmacuticas y las autoridades sanitarias. Modificada de Documento de consenso de GESIDA1.

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La eleccin final del Ip se basar en los datos de eficacia, tolerancia, interacciones, posologa y farmacocintica11-14. Habitualmente se recomienda el uso habitual de Ip poten-ciados con RTV para el tratamiento de pacientes sin TARV previo en combinacin con 2 AN. El IDV, NFV y RTV en dosis plenas son tres Ip que salvo excepciones no deben uti-lizarse en pacientes sin tratamiento previo debido a su menor eficacia y/o mayor toxicidad y/o mayor complejidad de uso1.

Una de las grandes ventajas de los Ip, adems de su po-tencia intrnseca, es su alta barrera gentica para el desarrollo de resistencias que requiere entre 4 y 8 mutaciones para ge-nerar resistencia cruzada entre los miembros de la fami-lia11-14.

La dislipidemia, la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus son ms frecuentes con los Ip clsicos que con los Ip potenciados. No todos los Ip potenciados tienen el mismo impacto sobre los lpidos. ATV/r, SQV/r y DRV/r presentan menos alteraciones en los lpidos que FpV/r, LpV/r y TpV/r que tienen mayor impacto sobre los mismos, sobre todo en los triglicridos11-14 (tabla 3).

La diabetes mellitus es menos frecuente y su asociacin con los Ip no es constante en todos los estudios. Entre ellos, IDV, RTV en dosis plenas y en menor medida LpV/r son los que se han relacionado con el desarrollo de resistencia a la insulina, mientras que los dems Ip parecen tener poco o ningn efecto sobre la homeostasis de la glucosa11-14.

Al igual que en la poblacin general, los factores de ries-go tradicionales son los que determinan principalmente el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular en los pa-cientes infectados por el VIH. En estos, no obstante, la infec-cin por el VIH no controlada y ciertos regmenes de TARV incrementan tambin dicho riesgo, aunque es muy probable que la contribucin de estos ltimos sea menor que la de los factores clsicos. Aunque algunos estudios de cohortes han puesto de manifiesto que la duracin del tratamiento con Ip es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de cardiopata isqumica, otros, en su mayora retrospectivos y con poco tiempo de seguimiento, han obtenido resultados contrapuestos. El efecto sobre el riesgo cardiovascular de los Ip como familia est mediado, al menos en parte, por la dis-lipidemia asociada con el uso de estos frmacos. Determina-dos Ip (IDV, LpV/r, FApV/r) se han relacionado con un mayor riesgo de infarto de miocardio, que no puede ser ex-clusivamente justificado por dicha anomala metablica7.

Inhibidores de la entrada del virus en la clula

El VIH puede entrar en los linfoci-tos cD4 a travs de 3 pasos, y la inhibicin de cada uno de estos pa-sos puede ser inhibido por un gru-po de frmacos (fig. 2)4,15.

El primer paso es la unin es-pecfica de la gp120 del virus al re-ceptor cD4. Tras la unin gp120-cD4, un cambio conformacional ocurre en la gp120 que se liga a un correceptor en la superficie de la clula (ccR5 o cXcR4). Ello conduce a otros cambios confor-macionales en la gp120 que favore-cen la exposicin de la protena gp41. Esta protena media la fusin del virus y las membranas celula-res4.

Los inhibidores del receptor cD4 (actualmente en investiga-cin) pueden inhibir la unin espe-cfica de la gp120 del virus al re-ceptor cD4. Los inhibidores del

TABLA 5Inhibidores de la fusin

Nombre genrico Enfuvirtida (T-20)

Nombre comercial Fuzeon

Dosis recomendada 90 mg cada 12 h sub cutneo

Presentaciones comerciales Vial de 90 mg

Actividad VIH-1

Efectos adversos Reacciones locales leves/moderadas en el punto de inyeccin, dolor de cabeza y fiebre

Metabolizacin Catabolismo en sus aminocidos constituyentes

Excrecin No hay datos

Asociaciones contraindicadas Ninguna

Nota: debido a que la informacin cientfica relacionada con los frmacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha tcnica de los frmacos y la informacin actualizada ofrecida por las distintas compaas farmacuticas y las autoridades sanitarias. Modificada del Documento de consenso de GESIDA1.

TABLA 6Inhibidores del correceptor CCR5 e inhibidores de la integrasa

Grupo teraputico Inhibidores del correceptor CCR5 Inhibidores de la integrasa

Nombre genrico Maraviroc Raltegravir

Nombre comercial Celsentri Issentres

Dosis 150, 300 o 600 mg BID dependiendo de las interacciones con otros frmacos. 300 mg BID en ausencia de inhibidores o inductores de CYP3A4

400 mg BID

Presentacin comercial Comprimidos de 150 y de 300 mg Comprimidos de 400 mg

Actividad VIH-1 tropismo R5 VIH-1 y VIH-2, tropismo R5, X4 y dual

Efectos adversos Nuseas, vmitos, flatulencia, dolor abdominal, parestesia, disgeusia, erupcin cutnea, astenia

Diarrea, nuseas, cefalea

Metabolizacin CYP3A4 Glucuronidacin (UGT1A1)

(no inductor, ni inhibidor) (no inductor, ni inhibidor de CYP3A4 ni de UGT1A1)

Asociaciones contraindicada Hypericum perforatum (hierba de San Juan)

No se han descrito.

BID: dos veces al da; QD: una vez al da.Maraviroc es un sustrato del citocromo P450 CYP3A4. La administracin concomitante de maraviroc con medicamentos inductores del CYP3A4 puede disminuir las concentraciones de maraviroc y reducir sus efectos teraputicos. La administracin conjunta de maraviroc con medicamentos inhibidores del CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmticas de maraviroc. Se recomienda realizar un ajuste de dosis de maraviroc cuando se administra de forma concomitante con inhibidores y/o inductores del CYP3A4. Se recomienda ver la ficha tcnica del frmaco para mayor informacin. Frmacos metabolizados a travs del CYP3A: alfentanilo, antagonistas del calcio (amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, nisoldipino, verapamilo), carbamacepina, ciclosporina, citostticos (etopsido, paclitaxel, tamoxifeno, vinblastina y vincristina), clonacepam, dexametasona, disopiramida, eritromicina, etosuximida, fentanilo, lidocana, loratadina, nefazodona, ondansetron, prednisona, quinina, rifampicina, sertralina, sildenafilo, tacrolimus y trazodona, entre otros.Nota: debido a que la informacin cientfica relacionada con los frmacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha tcnica de los frmacos y la informacin actualizada ofrecida por las distintas compaas farmacuticas y las autoridades sanitarias. Modificada de Documento de consenso de GESIDA1.

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ccR5 o cXcR4 (estos ltimos en investigacin) impiden la unin de la gp120 con los correceptores. Los inhibidores de la fusin impiden fusin del virus y las membranas celulares (fig. 2).

Inhibidores de la fusin

La penetracin del VIH en la clula se inicia cuando la gp120 se une a la molcula cD4 de la clula diana, as como a los correceptores (fig. 2). A continuacin, la gp41 viral experi-menta una alteracin de su conformacin que posibilita, en ltimo trmino, la fusin de las membranas viral y celular. Una vez ocurrida la fusin, el contenido viral entra en la clula y permite su infeccin. La protena gp41 incluye las regiones HR1 y HR2 que son hidrofbicas y que permiten su unin a la clula. El dominio HR2 se pliega para asociarse con una segunda estructura, el dominio HR1. Este proceso, llamado gp41 zipping (que se puede traducir como cierre de cremallera) permite la fusin del virin y la clula4.

Diversos pptidos sintticos que mimetizan los segmen-tos HR2 de la protena gp41 bloquean el proceso de fusin por una unin competitiva con el dominio HR1 cuando la gp41 sufre su cambio conformacional. Al evitarse la unin entre HR2 y HR1 se impide el proceso denominado gp41 zipping y en consecuencia se detiene el proceso de fusin de las membranas del VIH y la clula4.

Enfuvirtida es un pptido sinttico consistente en una secuencia de 36 aminocidos, anlogo a los residuos 127 a 162 del segmento HR2 de la gp41 del VIH. Enfuvirtida se une de forma competitiva al segmento HR1 de la gp41, con lo que evita la formacin de una estructura de seis hlices que resulta esencial para que tenga lugar la fusin de las membranas4.

Enfuvirtida es un pptido y su metabolismo depende de la va catablica de las protenas. No es ni sustrato ni inhibi-dor ni inductor del sistema enzimtico del citocromo p-450 ni de la glucoprotena p. por ello, no se han observado inte-

racciones significativas entre enfu-virtida y otros frmacos antirretro-virales.

Debe administrarse en inyec-cin subcutnea en el brazo, la cara anterior del muslo o el abdomen4 (tabla 5).

Las reacciones en el lugar de la inyeccin son los efectos secunda-rios ms frecuentemente asociados al uso de enfuvirtida4.

Inhibidores del CCR5

La entrada viral representa una etapa precoz y especfica de la in-feccin por el VIH. En este proce-so, cXcR4 y ccR5 actan como molculas correceptoras del VIH para su entrada en la clula hus-

ped. El papel preponderante que desempea el correceptor ccR5 en la transmisin y la propagacin del VIH hace de esta molcula la diana de eleccin para el bloqueo de este mecanismo. En los ltimos aos se han generado distintos inhibidores especficos de los correceptores del VIH de los que slo uno, maraviroc (MRV), ha sido aprobado para su uso clnico. Los inhibidores sintticos desarrollados actan como antagonistas alostricos que inducen un estado o con-formacin del correceptor no permisivo para la unin de las glucoprotenas de la envuelta viral4. Los antagonistas de ccR5 actan en un amplio espectro de virus con afinidad o tropismo por este receptor (virus R5), se absorben por va oral y tienen una potente actividad antiviral. Sin embargo, la perspectiva optimista que ofrecen estas nuevas molculas in-hibidoras hay que moderarla por la posible y esperada apari-cin de resistencias virales, por una parte, y la propagacin de especies virales con afinidad o tropismo por el receptor cXcR4 (virus X4), por otra16.

Entre los inhibidores del ccR5 destacan MRV16 y vicri-viroc (VcV) (este ltimo en investigacin clnica avanzada). Son frmacos activos frente a VIH-1 con tropismo ccR5. No son activos frente al VIH-1 con tropismo cXcR4 o con tropismo dual (ccR5/cXcR4).

Se recomienda siempre la realizacin de una prueba de tropismo antes de iniciar el tratamiento con un frmaco an-tagonista del receptor ccR516.

MVc es el antagonista del correceptor ccR5 que ha sido aprobado por la EMEA (European Medicines Agency [Agencia Europea del Medicamento]) para su uso en trata-mientos en pacientes pretratados con VIH con tropismo R5 y resistente a otras familias de antirretrovirales. Sin embargo, ya se conocen los datos de un ensayo clnico de MVc en pacientes sin terapia previa. Debe prescribirse en combina-cin con otros antirretrovirales16.

La dosis recomendada de MRV es de 150, 300 o 600 mg dos veces al da dependiendo de las interacciones con la te-rapia antirretroviral y con otros medicamentos que se admi-nistran de forma concomitante. MVc es sustrato del citro-

Fusinvirus-clula

gp41

gp120

V3loop

UninCD4+

CD4+

Membrana de la clula

Unin correceptor

CoreceptoresCCR5/CXCR4

AntagonistasCorreceptores CCR5MaravirocVicriviroc

Inhibidores de la fusinEnfuvirtida

Inhibidores de la unincon receptor CD4

AntagonistasCorreceptores CCR5

Fig. 2. Dianas para la inhibicin de la entrada del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Adaptada de Moore et al15.

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cromo p450 isoenzima 3A4, de modo que requiere un ajuste de dosis cuando se coadministra con otros frmacos inducto-res o inhibidores del cYp3A4. Los frmacos que inhiben la cYp3A4 aumentan la concentracin de MVc. En este gru-po se incluyen todos los Ip (excepto tipranavir/r y fosamprenavir/r), los antifngicos ketoconazol e itraconazol y los antibiticos como la claritromicina. En este caso debe reducirse la dosis de MVc a 150 mg, 2 veces al da. Los frmacos inductores de cYp3A4 disminuyen la concentra-cin de MVc. En este grupo se incluyen los NN, EFV y ETR y el antibitico rifampicina, entre otros. cuando MRV se coadministra con estos frmacos, la dosis recomendada de MVc debe incrementarse a 600 mg, 2 veces al da16 (tabla 6).

La informacin disponible en estudios clnicos con MVc indica que la causa principal del fallo teraputico es, ms que el cambio de tropismo, la rpida seleccin de cepas preexis-tentes con afinidad por cXcR4 no detectadas por la prueba de referencia. Una prueba de tropismo con sensibilidad me-jorada recientemente desarrollada contribuir a detectar la presencia minoritaria, pero clnicamente significativa, de ce-pas que utilizan cXcR4. La resistencia a MVc se ha podido observar in vivo en algunos pacientes. El mecanismo de esta resistencia parece estar relacionado con cambios en gp120 y fundamentalmente en la regin V3, que permiten al virus reconocer el correceptor ccR5 unido a la molcula de MVc16.

El perfil de seguridad de MRV es muy favorable. No se ha identificado un efecto adverso caracterstico de MRV ni se asocia con alteraciones en el metabolismo de los lpi-dos16.

Inhibidores de la integrasa

Los inhibidores de la integrasa actan alterando las molcu-las de la integrasa viral, de tal forma que esta ya no puede unir los extremos reactivos del ADN viral al ADN celular. Entre los inhibidores de la integrasa, destacan RAL y elvite-gravir (este ltimo en investigacin clnica)17.

La integrasa es una enzima viral que no tiene anlogos en la clula humana y, por tanto, es de esperar que su inhibicin no cause ninguna alteracin significativa en las clulas del husped y que su potencial toxicidad sea baja17.

El RAL es un frmaco potente, con un mecanismo de accin ms rpido que el de los inhibidores de la TI y con una barrera gentica intermedia (es de prever que en los pa-cientes en los cuales fracase una pauta que contenga RAL seleccionen mutaciones de resistencia que se asocie a un gra-do intermedio o alto de resistencia fenotpica) y que podra tener resistencia cruzada con otros miembros de la familia, como el elvitegravir17.

RAL ha sido aprobado por la EMEA para su uso en el tratamiento de pacientes con infeccin por el VIH, con o sin experiencia previa con los antirretrovirales17.

RAL se administra por va oral en una dosis de 400 mg cada 12 horas, con o sin alimentos. Se elimina sobre todo por glucuronidacin mediante la UGT1A1 y no tiene efecto in-hibidor ni inductor en las principales isoenzimas del citocro-

mo p450 heptico, por lo que presenta un escaso riesgo de interacciones farmacolgicas con la mayora de los frmacos de uso habitual. No requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal grave ni en pacientes con insuficiencia he-ptica leve a moderada. No hay estudios en pacientes con insuficiencia heptica grave17 (tabla 6).

RAL es un frmaco bien tolerado y no se relaciona con alteraciones metablicas en el perfil de lpidos o glucosa17.

Nuevos frmacos antirretrovirales

Distintos frmacos en fase de desarrollo clnico o preclnico pueden tener un impacto importante en el tratamiento futu-ro de la infeccin por el VIH: a) nuevos inhibidores de la entrada viral (inhibidores de la interaccin entre linfocitos cD4 y la glucoprotena viral, inhibidores de la entrada a tra-vs del receptor cXcR4 y nuevos inhibidores del ccR5); b) nuevos inhibidores de la integrasa (elvitegravir); c) inhibido-res de la morfognesis viral, como los inhibidores de la ma-duracin, que tienen como diana la protena Vpu, una pro-tena reguladora que participa en la maduracin y la gemacin de la partcula viral; d) frmacos reactivadores de los reservo-rios latentes: la persistencia de un reservorio proviral aparen-temente inaccesible al TARV representa el mayor obstculo para la erradicacin del VIH, habindose propuesto una es-trategia que intente reactivar dichos reservorios con frma-cos especficos con el fin de purgar el compartimento de ADN proviral, y e) inhibidores de factores celulares necesa-rios para la replicacin viral: la identificacin de factores ce-lulares que actan restringiendo la replicacin del VIH, como ApOBEc3G y TRIM5-alfa, abri la posibilidad de que la modificacin o bloqueo de estas protenas pudiera in-terferir en el ciclo replicativo del VIH. Recientemente, la identificacin de 300 factores de la clula, muchos de ellos desconocidos hasta el momento, que estn implicados de forma esencial en el ciclo biolgico del VIH ha abierto un abanico de nuevas dianas celulares y la posibilidad de desa-rrollar nuevos compuestos dirigidos frente a ellas18.

Principios generales del tratamiento antirretroviral

El TARV se basa en combinaciones de, al menos, tres frma-cos, lo cual ha demostrado que retrasa la progresin clnica (desarrollo de enfermedades oportunistas), aumenta la su-pervivencia y mejora la calidad de vida de los pacientes1-3.

La adherencia al TARV desempea un papel primordial en el grado y duracin de la respuesta antiviral. Es necesario implementar medidas en los hospitales que intenten mejorar la adherencia de los pacientes al TARV.

La situacin clnica, la cifra de linfocitos cD4 y la carga viral plasmtica (cVp) son los elementos bsicos para esta-blecer las decisiones teraputicas y monitorizar la eficacia del TARV. Los linfocitos CD4 y la CVP son los parmetros imprescin-dibles para la toma de decisiones. Ambos son factores predictivos independientes de la progresin de la enfermedad. Adems, la primera indica el riesgo de padecer enfermedades oportu-

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nistas y seala el momento de iniciar las profilaxis de las in-fecciones oportunistas.

El objetivo del tratamiento es reducir la cVp por debajo de los lmites de deteccin (< 50 copias/ml) y mantenerla suprimida el mayor tiempo posible. La aparicin de resisten-cias es un fenmeno inevitable cuando el VIH se expone a la presin selectiva de los frmacos y el virus contina su repli-cacin. La deteccin de resistencias por mtodos genotpicos es muy til en el fracaso virolgico. Asimismo, puede ser til medir los niveles plasmticos de frmacos en determinadas situaciones clnicas.

con las pautas actuales de TARV es posible la restaura-cin del sistema inmune cuantitativa y cualitativamente con independencia de la inmunodepresin de partida. La recupe-racin es lenta y constante mientras el TARV sea efectivo, y es ms difcil a partir de un determinado grado de deterioro y en la edad avanzada.

La toxicidad de los antirretrovirales a medio y largo pla-zo es un factor limitante que obliga a buscar nuevas opciones teraputicas manteniendo la potencia antiviral.

Hay diversas pautas de TARV que son similares en cuan-to a potencia antirretroviral. La eleccin depender de los datos disponibles sobre estas pautas sobre eficacia, toleran-cia, adherencia, resistencias cruzadas, interacciones farmaco-lgicas, disponibilidad, estilo de vida del paciente y costes.

La complejidad creciente del TARV implica que el cui-dado de los pacientes debe efectuarse por personal especiali-zado que tenga los conocimientos y los medios adecuados.

La prevencin de la infeccin por el VIH es un aspecto fundamental que no debe olvidarse nunca en la prctica clnica diaria y que debe introducirse de forma sistemtica en la edu-cacin sanitaria de los pacientes y las personas de su entorno.

Recomendaciones de GESIDA/Plan Nacional sobre el sida respecto al tratamiento antirretroviral en pacientes adultos infectados por el VIH en el ao 2010

Distintas instituciones y sociedades cientficas elaboran y ac-tualizan recomendaciones sobre el empleo de los frmacos antirretrovirales1-3, que constituyen una valiosa herramienta para los mdicos que atienden a pacientes con infeccin por el VIH.

Revisaremos de forma resumida las recomendaciones de la terapia antirretroviral de inicio y de rescate, de las guas espaolas realizadas por Grupo de Estudio de sida de la So-ciedad Espaola de Enfermedades Infecciosas en colabora-cin con el plan Nacional sobre el sida (GESIDA/pNS)1.

Tratamiento de inicio

En general, el tratamiento de inicio de eleccin en la infec-cin por el VIH en el momento actual consiste en una com-binacin de al menos tres frmacos que incluyen dos AN y un Ip potenciado con RTV o un NN1-3.

Cundo iniciar el tratamiento antirretroviral?Segn las recomendaciones de GESIDA, el inicio del TARV debe basarse en tres elementos: los sntomas, el nmero de linfocitos cD4 y la cVp1-3.

En caso de infeccin sintomtica (eventos B o c de los Centers for Disease Control [cDc]) se recomienda iniciar el TARV en todos los casos1.

Si la infeccin es asintomtica, el inicio del TARV se basa en el nmero de linfocitos cD4, la cVp o en determinadas comorbilidades o caractersticas del paciente (tabla 7)1:

1. Si los linfocitos cD4 son inferiores a 350 clulas/l se recomienda el TARV.

2. Si los linfocitos cD4 estn entre 350 y 500 clulas/l se recomienda el TARV en los pacientes con ciertas comor-bilidades (cirrosis heptica, hepatitis crnica por virus c, he-patitis B con indicacin de tratamiento, cVp > 105 copias/ml, proporcin de cD4 < 14%, edad > 55 aos, riesgo car-diovascular elevado y nefropata VIH).

3. Si el nmero de linfocitos cD4 es mayor de 500 clu-las/l se recomienda diferir el TARV en general. Sin embar-go, debe ser considerado en los pacientes con comorbilidades (cirrosis heptica, hepatitis crnica por virus c, hepatitis B con indicacin de tratamiento, cVp > 105 copias/ml, propor-cin de cD4 < 14%, edad > 55 aos, riesgo cardiovascular elevado y nefropata VIH).

En parejas serodiscordantes, debe valorarse cuidadosa-mente el inicio de TARV para disminuir la transmisin por va sexual. En ningn caso ello debe suponer la abstencin de otras medidas para impedir la transmisin del VIH1.

A pesar de las consideraciones previas, el inicio del TARV debe valorarse siempre individualmente. Antes de tomar la decisin de iniciarlo deben confirmarse la cifra de linfocitos cD4 y de cVp. Adems, debe prepararse al paciente, ofer-tando las distintas opciones, adaptando el esquema terapu-tico al estilo de vida, las comorbilidades y las posibles inte-racciones y valorando el riesgo de mala adherencia1.

Qu combinacin de antirretrovirales debe utilizarse?El tratamiento de eleccin de la infeccin por el VIH en el momento actual consiste en una combinacin de, al me-nos, tres frmacos que incluyan dos AN y un Ip/r o un NN

TABLA 7Indicaciones del tratamiento antirretroviral en pacientes asintomticos con infeccin crnica por el virus de la inmunodeficiencia humana

Linfocitos CD4 Pacientes asintomticos Nivel evidencia

350 o menos Recomendar A*, B**

350-500 Recomendar en determinadas ocasiones***

B

Ms de 500 Diferir en general. Considerar en determinadas ocasiones***

B

*< 200.**200-350.***Cirrosis heptica, hepatitis crnica por virus de la hepatitis C (VHC); carga viral plasmtica (CVP) > 105 copias/ml; proporcin de linfocitos CD4 < 14%; edad superior a 55 aos; riesgo cardiovascular elevado; nefropata VIH. Si existe hepatitis B que requiere tratamiento, se recomienda iniciar el tratamiento antirretrovrico.***Se puede considerar iniciar el tratamiento en pacientes con alto riesgo de transmisin (Nivel B).Niveles de recomendacin utilizados en las guas de GESIDA (segn la procedencia de los datos). Nivel A: estudios aleatorizados y controlados, nivel B: estudios de cohortes o de casos y controles y nivel C: estudios descriptivos u opinin de expertos.Modificada del Documento de consenso de GESIDA1.

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(tabla 8). con la mayora de estas combinaciones se puede conseguir una cVp < 50 copias/ml en ms del 70% de casos a las 48 semanas19.

Eleccin de inhibidores de la transcriptasa inversa an-logos de nuclesidos y nucletidos. Las combinaciones de AN de eleccin para regmenes de inicio son TDF+FTc (o 3Tc) o ABc+3Tc (o FTc)1. Siempre que sea posible se recomienda el uso de nuclesidos coformulados. ABc+3Tc debe ser empleado con precaucin en pacientes con cVp elevadas (ms de 100.000 copias/ml)20. Aunque no hay datos para concluir que la combinacin ABc+3Tc incrementa el riesgo de padecer infarto de miocardio, se debe usar con pre-caucin en pacientes con riesgo cardiovascular elevado1,7,8.

Otras combinaciones de AN alternativas son ddI+3Tc, ddI+FTc, ZDV+3Tc (o FTc) y ZDV+ ddI1.

No se recomiendan las combinaciones d4T+ddI por toxicidad, TDF+ddI por toxicidad y menor eficacia, ZDV + d4T por antagonismo, FTc + 3Tc por similar perfil de re-sistencias y pocos beneficios clnicos1 (tabla 3).

Combinaciones de 3 inhibidores de la transcriptasa inversa anlo-gos de nuclesidos y nucleti-dos. Un rgimen con ZDV+3Tc+ ABc con o sin TDF debera ser usado solamente cuando no pueda usarse otra pauta ms potente. No deben usarse otras combinaciones de 3 AN1-3.

Eleccin de Inhibidores de la transcriptasa inversa no anlo-gos de nuclesidos. Las guas de GESIDA, en general, recomiendan EFV frente a NVp, por el mayor nmero de estudios y experiencia1. La comparacin entre los dos NN no ha permitido obtener conclu-siones definitivas (no se ha podido demostrar la no-inferioridad de NVp frente a EFV)21.

EFV est contraindicado du-rante el primer trimestre de la ges-tacin1. Se recomienda considerar otras opciones en mujeres que no utilicen mtodos anticonceptivos eficaces. Asimismo, se debe evitar en pacientes que realicen tareas pe-ligrosas si presentan sntomas de somnolencia, mareos y/o trastor-nos de la concentracin.

Se desaconseja la NVp1-3 en el inicio del TARV en mujeres con recuento de linfocitos cD4 > 250 clulas/l y en varones con recuen-to de linfocitos cD4 > 400 clulas/l.

Eleccin de un inhibidor de la proteasa. Las guas de GESIDA recomiendan el uso de Ip potenciados con RTV como primer TARV1.

como Ip de primera eleccin se recomienda ATV/r una vez al da, DRV/r una vez al da, FpV/r dos veces al da, LpV/r una o dos veces al da y SQV/r dos veces al da1. DRV/r y ATV/r han demostrado mayor eficacia y menor n-mero de efectos adversos22,23.

Se deben considerar como alternativas otras dosificacio-nes de Ip/r o Ip no potenciados: ATV (400 mg una vez al da), FpV/r (1400/200) una vez al da o FpV/r (1400/100) una vez al da1. Estas dosificaciones no han sido aprobadas por la EMEA.

NFV, IDV y RTV en dosis plenas son tres Ip que salvo excepciones no deben utilizarse debido a su menor eficacia, mayor toxicidad y complejidad de uso. TpV/r no debe utili-zarse en pacientes sin TARV previo1.

Eleccin del tercer frmaco: inhibidores de la proteasa frente a inhibidores de la transcriptasa inversa no anlo-gos de nuclesidos. Se ha demostrado que una pauta con

TABLA 8Combinaciones de tratamiento antirretroviral en pacientes sin terapia previa

Combinaciones posibles Pautas

Pautas preferentes Un frmaco de columna A + uno de columna B + uno de columna C

A1 B1 C2

Tenofovir (TDFF) Emtricitabina (FTC) Efavirenz

Abacavir (ABC)3 Lamivudina (3TC) Nevirapina4

Atazanavir/r QD

Darunavir/r QD

Fosamprenavir/r BID

Lopinavir/r QD o BID

Saquinavir/r BID

Raltegravir5

Pautas alternativas Zidovudian (ZDV) Atazanavir

Didanosina (ddl) Fosamprenavir BID

Fosmprenavir/r QD

Maraviroc6

Pauta en caso de no poder usar una previa ZDV+3TC+ABC C/s TDF

Pautas contraindicadas Combinaciones de AN: ZDV + d4T, 3TC + TDF

ABC + 3TC + TDF

ddI + 3TC + TDF

d4T + ddI + ABC1Las combinaciones de AN de eleccin en los regmenes triples de inicio son TDF+FTC (o 3TC) y ABC+3TC (o FTC). La eleccin de una de ellas depender del tercer frmaco elegido y del perfil de seguridad. Aunque 3TC y FTC son frmacos que se pueden utilizar indistintamente, se recomienda utilizar las coformulaciones ABC/3TC y TDF/FTC (nivel C). Antes de iniciar tratamiento con ABC se debe realizar una prueba de genotipificacin de HLA-B5701 y si el resultado es positivo el ABC est contraindicado (nivel A). Segn el tercer frmaco, no hay experiencia con algunas combinaciones de AN de eleccin como ABC+3TC+NVP. No hay experiencia de TDF+3TC con un IP como tratamiento inicial, pero s de TDF+FTC (con LPV/r, DRV/r y SQV/r). Las combinaciones ZDV+3TC o DDI+3TC causan ms lipoatrofia que TDF+FTC o ABC+3TC.2En las pautas preferentes de la columna C se incluyen frmacos de tres familias. Se considera que entre los NN el balance global de riesgo/beneficio favorece a EFV frente a NVP (Nivel C). EFV ha demostrado mayor eficacia virolgica que LPV/r (nivel A). Ningn otro IP se ha comparado con EFV. Los IP estn en orden alfabtico. DRV/r y ATV/r han demostrado mayor eficacia y menor toxicidad que LPV/r, mientras que FPV/r y SQV/r han demostrado no ser inferiores a LPV/r.3Los estudios que demuestran la eficacia similar entre ABC y TDF en pacientes sin tratamiento previo se han generado con un IP/r como tercer frmaco. ABC?3TC ha presentado un mayor riesgo de fracaso virolgico que TDF/FTC en pacientes con cargas virales altas (> 100.000 copias/ml). Con respecto a la asociacin entre ABC y riesgo cardiovascular, no hay datos suficientes para tomar decisiones clnicas, pero se debiera usar con precaucin en pacientes con riesgo cardiovascular elevado.4NVP ha demostrado no inferioridad con respecto a ATV/r (ambos en combinacin con TDF+FTC). NVP no debe administrarse (como tratamiento de inicio) a mujeres con > 250 CD4/ml o a varones con > 400 CD4/ml.5RAL ha demostrado no ser inferior frente a EFV. Este comit considera que RAL slo debe utilizarse en caso de poder usar NN o IP por razones de coste.6MVC no est aprobado por la EMEA como tratamiento de inicio. MVC slo debe emplearse como primer tratamiento en pacientes que estn infectados por virus R5 trpico cuando no sea posible usar las pautas preferentes.Notas: AN, inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesido o de nucletido; r: ritonavir a dosis bajas. Niveles de recomendacin utilizados en las guas de GESIDA (segn la procedencia de los datos). Nivel A: estudios aleatorizados y controlados, nivel B: estudios de cohortes o de casos y controles y nivel C: estudios descriptivos u opinin de expertos.Modificada del Documento de consenso de GESIDA1.

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EFV es ms eficaz que con algunos Ip (IDV, NFV, LpV/r)24-26. EFV no se ha comparado a DRV/r ni a ATV/r. Sin embargo, NVp no ha demostrado en ningn ensayo clnico que sea ms eficaz que un Ip, pero s no inferioridad con ATV/r27.

Eleccin de antagonistas CCR5. Las guas de GESIDA consideran que MVc slo debe emplearse como tratamiento de inicio en pacientes con virus R5 trpico y cuando no sea posible un tratamiento con NN o con un Ip. La recomenda-cin se basa en resultados del estudio MERIT28. Este estudio demostr la no inferioridad de MVc para el criterio de 400 copias/ml pero no para el de 50 copias/ml. MVc no est aprobado por la EMEA para su uso en pacientes sin trata-miento previo.

Eleccin de inhibidores de la integrasa. El estudio START-MRK29 realizado en pacientes previamente no tratados de-muestra la no-inferioridad de RAL frente a EFV. Los pacien-tes del grupo de RAL presentaron menos efectos sobre el sistema nervioso central (SNc) y un mejor perfil lipdico.

Las guas de GESIDA consideran que RAL slo debe emplearse como tratamiento de inicio cuando no sea posible un tratamiento con NN o Ip, debido a su precio elevado.

Recomendaciones de cambio de tratamiento antirretroviral por fracaso virolgico

El objetivo de la terapia antirretroviral en caso de fracaso previo de una o varias pautas previas debe ser el conseguir una cVp indetectable (< 50 copias/ml).

El TARV nuevo debe contener 3 frmacos antirretrovi-rales totalmente activos. Se debe realizar un estudio de resis-tencias y una prueba de tropismo para confeccionar el mejor rgimen alternativo.

El cambio del TARV por fracaso virolgico debe efec-tuarse de modo precoz para evitar la acumulacin de muta-ciones y facilitar la respuesta al nuevo tratamiento.

En la eleccin del nuevo TARV se deben analizar las cau-sas que motivaron el fracaso (adherencia o interacciones me-dicamentosas), la historia farmacolgica, las toxicidades que haya presentado y las mutaciones de resistencia previas.

En el tratamiento de pacientes con fracasos virolgicos previos, tienen una gran importancia los Ip como el DRV/r (estudios pOWER30 y TITAN31) y TpV/r (estudios RE-SIST32), inhibidores de la fusin como enfuvirtida (estudios TORO33,34) y los nuevos frmacos antirretrovirales ETR, MRV y RAL.

ETR, es un NN de nueva generacin activo en pacientes con infeccin por el VIH con mutaciones de resistencia frente a EFV y NVp. Su eficacia en pacientes con fracasos virolgi-cos previos ha sido demostrada en los estudios DUET35,36.

MRV, en combinacin con otros medicamentos antirre-trovirales, est indicado para el tratamiento de pacientes adultos pretratados infectados slo por el VIH-1 con tropis-mo ccR5 detectable. Esta indicacin se basa en los datos de seguridad y eficacia de dos ensayos doble ciego (estudios MOTIVATE37,38), controlados con placebo, en pacientes pretratados.

RAL est indicado en combinacin con otros frmacos antirretrovirales para el tratamiento de la infeccin por el VIH-1 en pacientes adultos tratados previamente, basndose en los excelentes resultados de eficacia y tolerancia obtenidos en los estudios BENcHMRK39.

Es recomendable, en determinas circunstancias, consul-tar con un clnico con experiencia en TARV de rescate o remitir al paciente a otro centro hospitalario que disponga de experiencia y frmacos suficientes para conseguir un TARV con las mximas posibilidades de xito.

Tratamiento antirretroviral en situaciones especiales

por razones de espacio no se puede desarrollar en esta actua-lizacin la terapia antirretroviral en situaciones clnicas im-portantes como en el embarazo o la profilaxis post-exposi-cin. para ello remitimos al lector interesado a las guas especficas de terapia antirretroviral para estas situacio-nes40,41.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa

1. Documento de consenso de GESIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (Actualizacin enero 2010). Disponible en: www.gesida.seimc.org/pcientifica/fuentes/DcyRc/gesidadcyrc2010_DocconsensoTARGESIDA-PNS-verpc.pdf (consultado 6/2/2010)

2. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. December 1, 2009; 1-161. Disponible en: www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf (consultado 6/2/2010).

3. Guidelines for the clinical management and treatment of HIV-infected adults. European AIDS Clinical Society (EACS). November 2009. Disponible en: www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines-pdf/1_Treatment_of_HIV_Infected_Adults.pdf (consultado 6/2/2010).

4. Rubio R, Lumbreras C. Frmacos antivricos. En: Lorenzo P, Mo-reno A, Lizasoain I, Leza JC, Moro MA, Portods A, editores. Velz-quez. Farmacologa bsica y clnica. 18.a ed. Buenos Aires: Editorial Mdica Panamericana; 2008. p. 919-55.

5. Tenofovir DF. Una experiencia de ms de 5 aos. Enferm Infecc Micro-biol clin. 2008;26Supl8.

6. Mallal S, phillips E, carosi G, Molina JM, Workman c, Tomazic J, et al. (pREDIcT-1 Study Team). HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med. 2008 Feb. 7;358(6):568-79.

7. Worm SW, Sabin c, Weber R, Reiss p, El-Sadr W, Dabis F, et al. Risk of myocardial infarction in patients with HIV infection exposed to specific individual antiretroviral drugs from the 3 major drug classes: the data collection on adverse events of anti-HIV drugs (D:A:D) study. J Infect Dis. 2010;201(3):318-30.

8. Behrens GM, Reiss p. Abacavir and cardiovascular risk. curr Opin Infect Dis. 2010;23(1):9-14.

9. Maggiolo F. Efavirenz: a decade of clinical experience in the treatment of HIV. J Antimicrob chemother. 2009;64(5):910-28.

10. Etravirina. Enferm Infecc Microbiol clin. 2009;27Supl2. 11. Llibre JM. First-line boosted protease inhibitor-based regimens in treat-

ment-naive HIV-1-infected patientsmaking a good thing better. AIDS Rev. 2009;11(4):215-22.

12. Darunavir. Enferm Infecc Microbiol clin. 2008;26Supl10. 13. McKeage K, perry cM, Keam SJ. Darunavir: a review of its use in the

management of HIV infection in adults. Drugs. 2009;69(4):477-503.

14. Atazanavir. Enferm Infecc Microbiol clin.2008;26Supl17.

04 ACT59 (4048-4060).indd 4059 18/6/10 07:26:48


4060 Medicine. 2010;10(59):4048-60


15. Moore Jp, Doms RW. The entry of entry inhibitors: a fusion of science and medicine. proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:10598-602.

16. Maraviroc, el primer antagonista de los receptores del VIH. Enferm In-fecc Microbiol clin. 2008;26Supl11.

17. Raltegravir: el primer inhibidor de la integrasa del VIH. Enfermedades Infecciosas y Microbiologa clnica. 2008;26Supl12.

18. Alcam J. ciclo replicativo del VIH. Dianas teraputicas consolidadas y dianas potenciales. Enferm Infecc Microbiol clin. 2008;26Supl12:3-10.

19. Bartlett JA, Fath MJ, DeMasi R, Hermes A, Quinn J, Mondou E, et al. An updated systematic overview of triple combination therapy in antiretroviral?naive HIV?infected adults. AIDS. 2006;20(16):2051-64.

20. Sax pE, Tierney c, collier Ac, Fischl MA, Mollan K, peeples L, et al. AIDS clinical Trials Group Study A5202 Team. Abacavir-lamivudine ver-sus tenofovir-emtricitabine for initial HIV-1 therapy. N Engl J Med. 2009;361(23):2230-40.

21. Van Leth F, phanuphak p, Ruxrungtham K, Baraldi E, Miller S, Gazzard B, et al. comparison of first-line antiretroviral therapy with regimens including nevirapine, efavirenz, or both drugs, plus stavudine and lamivu-dine: a randomized open label trial, the 2NN Study. Lancet. 2004;363(9417):1253-63.

22. Mills AM, Nelson M, Jayaweera D, Ruxrungtham K, cassetti I, Girard pM, et al. Once daily darunavir/ritonavir vs. lopinavir/ritonavir in treat-ment-naive, HIV-1 infected patients: 96 week analysis. AIDS. 2009; 23(13):1679-88.

23. Molina JM, Andrade-Villanueva J, Echevarria J, chetchotisakd p, corral J, David N, et al. Once-daily atazanavir/ritonavir compared with twice-daily lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtrici-tabine, for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 96-week efficacy and safety results of the cASTLE Study. J Acquir Im-mune Defic Syndr. 2010;53(3):323-32.

24. Staszewski S, Morales-Ramrez J, Tashima KT, Rachlis A, Skiest D, Stan-ford J et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus in-dinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Study 006 Team. N Engl J Med. 1999;341(25): 1865-73.

25. Robbins GK, De Gruttola V, Shafer RW, Smeaton LM, Snyder SW, pet-tinelli c et al. comparison of secuential three-drug regimens as inicial therapy for HIV-1 infectin. N Engl J Med. 2003;349:2293-303.

26. Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo AG, peeples L, powderly WG, Kling-man KL, et al. class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 in-fection. N Engl J Med. 2008;358(20):2095-106.

27. Soriano V, Kppe S, Mingrone H, Lutz T, Opravil M, Andrade-Villanue-va J, et al. prospective comparison of nevirapine and atazanavir/ritonavir both combined with tenofovir DF/emtricitabine in treatment nave HIV-1 infected patients: ARTEN study week 48 results. 5th International AIDS Society conference on HIV pathogenesis, Treatment and preven-tion. cape Town, South Africa July 19?22, 2009; Abstract LBpEB07.

28. Saag M, Ive p, Heera J, Tawadrous M, DeJesus E, clumeck N, et al. A multicenter, randomized, double-blind, comparative trial of a novel ccR5 antagonist, maraviroc versus efavirenz, both in combination with combivir (zidovudine/lamivudine), for the treatment of antiretroviral nave patients infected with R5 HIV-1: week 48 results of the MERIT study. 4th IAS conference on HIV pathogenesis, Treatment and preven-tion, Sydney, 2007 (abstract WESS104).

29. Lennox JL, DeJesus E, Lazzarin A, pollard RB, Madruga JV, Berger DS, et al. Safety and efficacy of raltegravir-based versus efavirenz-based com-bination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection: a mul-ticentre, double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2009;374(9692): 796-806

30. clotet B, Bellos N, Molina JM, cooper D, Goffard Jc, Lazzarin A, et al. Effi-cacy and safety of darunavir/ritonavir at week 48 in treatment experienced patients with HIV-1 infection in pOWER 1 and 2: a pooled subgroup analysis of data from two randomised trials. Lancet. 2007;369(9568):1169-78.

31. Madruga JV, Berger D, McMurchie M, Suter F, Banhegyi D, Ruxrung-tham K, et al. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir compared with that of lopinavir/ritonavir at 48 weeks in treatment-experienced, HIV-infected patients in TITAN: a randomised controlled phase III trial. Lan-cet. 2007;370(9581):49-58. (

32. Hicks cB, cahn p, cooper DA, Walmsley SL, Katlama c, clotet B, et al. Durable efficacy of tipranavir/ritonavir in combination with an optimised background regimen of antiretroviral drugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients at 48 weeks in the Randomized Evaluation of Strategic Intervention in multidrug resistant patients with Tipranavir (RESIST) studies: an analysis of combined data from two randomised open-label trials. Lancet. 2006;368:466-75. (Ensayo clnico controlado)

33. Lalezari Jp, Henry K, OHearn M, Montaner JS, piliero pJ, Trottier B, et al. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America. N Engl J Med. 2003;348(22):2175-85.

34. Lazzarin A, clotet B, cooper D, Reynes J, Arasteh K, Nelson M, et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med. 2003;348(22):2186-95.

35. Madruga JV, cahn p, Grinsztejn B, Haubrich R, Lalezari J, Mills A, et al. Efficacy and safety of TMc125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Lancet. 2007;370(9581):29-38.

36. Lazzarin A, campbell T, clotet B, Johnson M, Katlama c, Moll A, et al. Efficacy and safety of TMc125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2007;370(9581):39-48.

37. Gulick RM, Lalezari J, Goodrich J, clumeck N, DeJesus E, Horban A, et al. Maraviroc for previously treated patients with R5 HIV-1 infection. N Engl J Med. 2008;359(14):1429-41.

38. Fatkenheuer G, Nelson M, Lazzarin A, Konourina I, Hoepelman AIM, Lampiris H, et al. Subgroup analyses of maraviroc in previously treated R5 HIV-1 Infection. N Engl J Med. 2008;359(14):1442-1455.

39. Steigbigel RT, cooper DA, Kumar pN, Eron JE, Schechter M, Markowitz M, et al. Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection. N Engl J Med. 2008;359(4):339-354.

40. Perinatal HIV Guidelines Working Group. Public Health Ser-vice Task Force Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-Infected Women for Maternal Health and Inter-ventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United Sta-tes. April 29, 2009; pp 1-90. Disponible en: http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/PerinatalGL.pdf (consultado 6/2/2010)

41. Centers for Disease Control and Prevention. Updated U.S. Pu-blic Health Service guidelines for the management of occupational exposures to HIV and recommendations for Postexposure Pro-phylaxis. MMWR. 2005;54 (No. RR-9):1-17.

Pginas web

www.acconline.es/www.aidsinfo.nih.gov/www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.aspwww.gesida.seimc.org/index.aspwww.interaccioneshiv.com/default.asp

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