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5/17/2018 Antivirales via General - slidepdf.com

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ANTIVIRALES VIA GENERAL

La clasificación de los antivirales es relativamente sencilla de momento porque hay muy pocos virussusceptibles de quimioterapia eficaz. Con cierta frecuencia aparece en la literatura la división en nucleósidos y no nucleósidos , siendo los primeros análogos de bases púricas o pirimidínicas capaces de sustituir a lasnaturales e interferir en el proceso de replicación del DNA viral. Puesto que el proceso de replicación es muyparecido al de la célula huésped, estos medicamentos son por lo general demasiado tóxicos para uso

sistémico y se emplean sólo en aplicación tópica (ver: antivirales topicos y antivirales oftalmologicos). Unaexcepción a esta regla son los fármacos que sean capaces de distinguir, por cualquier mecanismo, entrecélula normal e infectada. Ejemplos son el aciclovir o la ribavirina, que pasan a la forma activa por la acciónde un enzima que sólo se encuentra en las células infectadas.

Los antivirales no nucleósidos agrupan a los que actúan por mecanismos distintos de la interferencia con laDNA-polimerasa viral, y por tanto, es un grupo heterogéneo. Es mucho más práctico dividir los antivirales en:

activos frente a virus de la gripe

activos frente a virus del grupo herpes

activos frente a virus de la inmunodeficiencia humana

Los interferones (ver grupo L01F1A) han mostrado eficacia antiviral frente a otros tipos, notablemente los dela hepatitis B y C y el condiloma acuminado.

J05A1A. Antivirales activos contra influenza

El único medicamento de este grupo comercializado en España es la amantadina, también usado comoantiparkinsoniano.

La amantadina es eficaz solamente contra el virus gripal del tipo A y actúa al parecer impidiendo lapenetración del virus en la célula huésped. Tiene un eficacia muy alta (70-90%) como preventivo si seadministra durante todo el período de exposición. La dificultad de establecer el período de riesgo yconsideraciones económicas y de comodidad para el paciente hacen preferible la vacunación si ésta es

factible. Otro inconveniente del uso indiscriminado es la aparición de cepas resistentes.

También es capaz de disminuir significativamente la sintomatología de la gripe declarada, si la administracióncomienza dentro de las 48 horas del comienzo de los síntomas y se mantiene hasta 48 horas después de suremisión.

Hay evidencias que sugiere que la dosis de 100 mg/día puede ser eficaz. Es recomendable usar este nivel dedosificación en mayores de 65 años, pacientes con riesgo de ataques convulsivos y adultos que sufranefectos secundarios significativos con la dosis normal de 200 mg/día.

J05A2A. Antivirales activos frente a herpesvirus

Comprende los virus del Herpes simplex tipo 1 y 2, de varicela-zóster, el virus de Esptein-Barr y loscitomegalovirus. Todos los medicamentos del grupo son nucleósidos: el aciclovir y congéneres son activospreferentemente frente a los virus de herpes simplex. El ganciclovir y cidofoviractúan especialmente sobrelos citomegalovirus.

El aciclovir penetra en todas las células del organismo pero solamente en células infectadas se convierte enforma activa, por fosforilación mediante una timidinkinasa viral.

Con buena eficacia frente a herpes simplex (no tanta frente al zóster) y relativamente libre de efectosadversos se ha convertido en el tratamiento antiherpes de referencia. Sus indicaciones se recogen en elCuadro I.



CUADRO I. INDICACIONES DEL ACICLOVIR

INDICACION POSOLOGIA OBSERVACIONES

TOPICO Herpes labial o genital

5 aplicaciones

diarias de la

crema.

La aplicación tópica es menos

efectiva que la oral o parenteral en

herpes genital. En el herpes labial,los beneficios del aciclovir en

general, y de los preparados tópicos

en particular, parecen muy escasos.

Queratitis por

herpes simples

5 aplicacionesdiarias de la

crema

oftálmica

En infecciones superficiales haypoca diferencia entre los antivirales

tópicos (ver GRUPO S01D), pero si

hay afectación profunda el aciclovires la mejor elección.

ORAL

Herpes labial o

genital primario osecundario

200 mg 5

veces al día.

Tratar durante 10 días el primer

episodio y durante 5 días lasrecurrencias.

Profilaxis de herpes

recurrente 400 mg 2veces al día.

Los tratamientos preventivos deben

reservarse a pacientes que sufran

más de 6 ataques anuales.

Infección

mucocutánea de

herpes simplex en

pacientes

inmunodeprimidos

200-400 mg 5

veces al día

durante 10

días.

Para profilaxis de este tipo de

infecciones se usan pautas de 200

mg 3 veces al día o de 800 mg 2

veces al día.

Varicela en

pacientes

inmunocompetentes

20 mg/kg 4veces al día

(máximo 800

mg/día)durante 5 días.

Comenzar dentro de las 24 h. de la

aparición de la erupción. No debe

esperarse gran beneficio en casosbenignos. El tratamiento tiene

interés cuando hay riesgo de cuadro

intenso o complicado.

Herpes zóster

800 mg 5

veces al díadurante 5-7

días.

El tratamiento debe comenzar

dentro de las 72 horas de la

aparición de la primera erupción. Seobtiene reducción de la intensidad y

duración de las lesiones y del dolor,

pero debe esperarse poco beneficioen la neuralgia posherpética. Eltratamiento tiene interés sobre todo

cuando existe dolor intenso o

afectación oftálmica (a veces seasocia un tratamiento con aciclovir

oftámico, pero éste añade poco a la

terapia oral). También en casos de



inmunodeficiencia (ver tratamiento

del SIDA mas adelante).

PARENTERAL Encefalitis por

herpes simplex

10 mg/kg 3

veces al día

durante 10-14

días.

El tratamiento es tanto más eficaz

cuanto antes comience.

Herpes simplex

neonatal


durante 10-14

días

El aciclovir no es más eficaz que la

vidaravina en esta indicación, peroes menos tóxico y más fácil de usar.

Infecciones graves

por herpes simplex

o zóster en

pacientes

inmunocompetentes.

5 mg/kg 3

veces al díadurante 5 días.

La terapia parenteral no suele sermás eficaz que la oral, pero el

tiempo hasta curación completa es

menor.

Infeccionesmucocutáneas de

herpes simplex en

pacientes

inmunodeprimidos

5 mg/kg 3

veces al díadurante 7-10

días.

Alternativa al tratamiento vía oral(ver más arriba)

Infecciones de

varicela o herpes

zóster en pacientes

inmunodeprimidos


durante 7-10

días.

El inconveniente principal es que la biodisponibilidad del aciclovir por vía oral es baja e irregular (15% a 30%de absorción). Esto obliga a la administración cinco veces al día si se quieren mantener niveles sanguíneoselevados. Posteriormente se han introducido profármacos que mejoran la absorción.

Valaciclovir es un derivado que se transforma en aciclovir en el intestino y el hígado durante la absorciónoral. La biodisponibilidad (expresada en aciclovir) es del orden del 54%.

Famciclovir tiene una biodisponibilidad del 77%, pero a diferencia del anterior no es un profármaco delaciclovir sino de otro nucleósido de acción parecida: el penciclovir, aun menos adecuado que el aciclovir paraabsorción oral. Una vez absorbido, el penciclovir tiene algunas diferencias cinéticas con al aciclovir (lapermanencia intracelular de la forma activa es muy superior, la afinidad por la DNA-polimerasa es inferior)pero a efectos de resultados clínicos deben considerarse equivalentes.

La única ventaja de estos profármacos sobre el aciclovir está en la comodidad de administrar dos ó tres veces

al día en lugar de cinco veces, con una eficacia marginalmente superior. Esto se hace notar sobre todo en lasinfecciones por herpes zóster, que obligan a dosis altas de antiviral. Por vía tópica o parenteral, no hayalternativas al aciclovir.

Ganciclovir es menos activo que el aciclovir frente a virus del herpes , pero 33 veces más activo “in vitro”frente a citomegalovirus. Por esta razón ha encontrado aplicación en infecciones oportunistas en pacientesinmunodeprimidos, pese a que no es un medicamento cómodo de usar, por la necesidad de vía intravenosa ypor la toxicidad hematológica. Antiviral, análogo estructural de la citidina, activo frente al citomegalovirushumano (CMV).



Cidofovir penetra en las células donde es fosforilado a difosfonato de cidofovir, el cual suprime la replicacióndel CMV mediante la inhibición de la síntesis de ADN viral, a través de la inhibición selectiva de las ADNpolimerasas de VHS-1, VHS-2 y CMV. Al contrario que el ganciclovir, el metabolismo de cidofovir no dependeni es facilitado por las infecciones virales. Su acción prolongada se debe a que la semivida del difosfonato decidofovir dentro de las células es de 17 a 65 h, y de 87 h para el conjugado de fosfato con colina. El tiempo deprogresión de la retinitis por CMV en pacientes tratados con cidofovir fue de 120 días, frente a 21 días en losno tratados. Algunas eepas de CMV resistentes a ganciclovir pueden ser susceptibles a cidofovir. Parece

haber resistencia cruzada entre cidofovir y ganciclovir, pero no entre cidofovir y foscarnet.

J05A3A. Antivirales activos contra VIH.

En estos momentos, los medicamentos antiretrovirales se dividen en dos subgrupos:

Inhibidores de la transcriptasa inversa (retrotranscriptasa )

Didanosina

Estavudina

Lamivudina

Nevirapina

Zalcitabina

Zidovudina

Inhibidores de la proteasa

Indinavir

Nelfinavir

Ritonavir

Saquinavir

Considerados aisladamente, todos los anti-VIH tiene dos limitaciones importantes: la incapacidad de erradicartotalmente el virus y la aparición de resistencias. Sin embargo, por razones que veremos en otro apartado, uncambio importante en el tratamiento actual del SIDA es el abandono de la monoterapia en favor detratamientos combinados con dos o tres antivirales. Por este motivo la comparación directa de losmedicamentos del grupo tiene poco sentido.

Los inhibidores de la transcriptasa inversa en uso clínico son todos nucleóticos. Por analogía estructural

con los nucleótidos naturales, son capaces de impedir la síntesis de DNA viral a partir de la cadena de RNAinfectante. Actúan como terminadores de cadena: la transcriptasa inversa los incorpora como eslabones en lacadena de DNA en formación, pero es incapaz de unir de ellos el eslabón siguiente. Obstaculizan así laincorporación del DNA viral a la dotación genética de la célula infectada.

La zidovudina fue el primer medicamento anti-SIDA, el más experimentado y se considera todavía la base deltratamiento. Puesto que los medicamentos de este grupo se usan ahora en parejas, los criterios que debentenerse en cuenta en la selección son los efectos adversos (no deben ser aditivos) y la inducción de resistencias (no deben ser cruzadas).



Como consideración muy general, hay dos perfiles distintos de efectos adversos dentro del grupo:la zidovudina y (con menor intensidad) lalamivudina tienen toxicidad hematológica (anemia y neutropenia) ygastrointestinal (náuseas). Didanosina, zalcitabina y estavudina presentan, en grados diferentes, riesgo deneuropatía periférica y pancreatitis. El criterio de tratar de evitar la asociación de fármacos del mismo perfiltóxico no rigue para la lamivudina, que tiene una toxicidad comparativamente baja (es en cambio muysusceptible a la resistencia viral, pero la resistencia no es cruzada con la zidovudina). La asociaciónzidovudina/lamivudina es más potente que la zidovudina sóla sin la indicencia de efectos indeseables

empeore demasiado.

La mayor peculiaridad de la nevirapina es su estructura química, muy alejada de los nucleósidosantirretrovirales (de hecho, se parece más a la carbamazepina o a los antidepresivos tricíclicos). No parecepresentar resistencia cruzada con los derivados nucleosídicos (zidovudina, especialmente), aunque laresistencia frente a la propia nevirapina aparece de forma relativamente rápida, salvo que se utilice asociadocon otros antirretrovirales (dos es el número mínimo recomendado).

Los inhibidores de la proteasa interfieren una etapa vital en el ensamblaje de nuevos viriones y ladiseminación del virus. Una particularidad de la dotación genética del VIH es codificar muchas de susproteínas vitales como precursores que tienen que ser recortados tras la síntesis para obtener las cadenasprotéicas útiles. El corte de las cadenas precursoras está catalizado por una proteasa específica. Entre loscomponentes virales que no se forman sin la proteasa están la propia proteasa, la transcriptasa inversa yvarias proteínas estructurales.

Los inhibidores de la proteasa imitan la estructura química de los puntos de la cadena peptídica donde elenzima produce los cortes, bloqueando así la acción. La potencia antiviral es superior a la de los inhibidoresde la transcriptasa inversa, pero son también muy susceptibles a las resistencias.

De los cuatro medicamentos comercializados, el indinavir parece el mejor en términos de relacióneficacia/riesgo. El ritornavir es igual de potente pero tiene una indicencia superior de efectos adversos yel saquinavir (que fue el primer fármaco del grupo) es menos eficaz in vivo debido a la baja biodisponibilidad.La eficacia clínica de nelfinavir parece ser similar al indinavir y superior a saquinavir, en tanto que es mejortolerado que ritonavir. También la incidencia de interacciones es menor que con ritonavir y saquinavir. Una desus aparentes ventajas es que no parece existir resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa o, enel caso de haberla, no parece que sea completa. Esto permitiría, en el caso de que realmente llegue aconfirmarse tal condición, que nelvinafir se convirtiese en el inhibidor de prosteasa de primera elección. Sinembargo, por el momento, es indinavir el fármaco del grupo que mejor balance eficacia/toxicidad (incluyendo

interacciones) presenta, y por tanto es el elegible como primer tratamiento, siempre en combinación con uno odos inhibidores de la retrotranscriptasa.

J05A4A. Otros antivirales

La ribavirina es un nucleósido que actúa interfiriendo los enzimas que intervienen en la replicación del virus.Tiene el mayor espectro de acción de los antivirales actuales, incluyendo gérmenes responsables deinfecciones respiratorias (virus sincitiales, influencia A y B), herpesvirus y el causante de la fiebre de Lassa.

La única presentación autorizada en España es una especialidad de uso hospitalario para administración enaerosol, que está indicado exclusivamente en niños con infecciones graves del tracto respiratorio inferiordebidas a virus sincitiales .

Se están haciendo ensayos en otras enfermedades como herpes, gripe y SIDA, pero son aplicaciones en faseexperimental y es imposible en estos momentos hacer recomendaciones. El caso más claro de utilidad es enel tratamiento de la fiebre de Lassa (por vía IV), porque no hay alternativas.

Para conseguir concentraciones eficaces en vías respiratorias, dentro de condiciones aceptables deseguridad, precisa de administración en aerosol. Este es un inconveniente que tendrá que ser superado dealguna forma antes de que el medicamento pueda adquirir mayor difusión.

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