Antivirales

Dr. Carlos García Vallejo

AntiviralesPrincipios básicos Los virus son parásitos intracelulares

obligados

La replicación viral depende de los procesos de síntesis de la célula humana

Los antivirales pueden tener actividad: A nivel de la entrada del virus a la célula A nivel de la salida del virus a la célula A nivel del interior de la célula

AntiviralesPrincipios básicos Los inhibidores no selectivos de la

replicación viral pueden interferir con la función celular del huésped y producir toxicidad

La investigación farmacológica busca compuestos químicos que inhiban funciones especificas de los virus Selectividad Estabilidad in vivo Carencia de efectos tóxicos

AntiviralesPasos de la replicación viral1. Unión del virus a la célula del huésped2. Adsorción y penetración celular3. Descubrimiento del ácido nucleico del virus4. Síntesis temprana de proteínas regulatorias5. Síntesis de RNA o DNA 6. Síntesis tardía de proteínas estructurales7. Ensamblaje (maduración) de proteínas

estructurales8. Liberación de partículas virales Los antivirales pueden dirigirse a blancos en cualquiera de estos pasos

Antivirales

Medicamentos usados para el tratamiento de infecciones por virus del herpes simple (HSV) y virus varicela zoster (VZV)

1. ACICLOVIR (Oral, intravenoso, tópico)2. VALACICLOVIR (Oral)3. FAMCICLOVIR (Oral)4. PENCICLOVIR (Tópico)5. DOCOSANOL (Tópico)6. TRIFLURIDINA (Tópico)

AntiviralesAciclovir (Zovirax ® )

Uso oral, intravenoso y tópico

Actividad clínica contra: HSV-1 HSV-2 VZV

Menor actividad contra: Virus Epstein-Barr, CMV, y HHV-6

AciclovirMecanismo de acción Fosforilación en 3 pasos para su activación

Timidin cinasa viral realiza fosforilación inicial

Selectividad para acumularse en células infectadas

Trifosfato de aciclovir inhibe la síntesis de DNA viral

AciclovirFarmacocinética Biodisponibilidad oral es del 15 – 20%

No se modifica con la ingesta de alimentos

Eliminación por filtración glomerular y secreción tubular

Distribución amplia en líquidos y tejidos

LCR alcanza concentraciones de 50% de la sèrica

AciclovirUsos clínicos Herpes genital primario Herpes genital recurrente

Se acorta el cuadro clínico No cambia la frecuencia o gravedad de las recurrencias Disminuye la transmisión sexual

Herpes labial Mìnimo efecto

Varicela Disminución en el número total de lesiones Menor duración de la enfermedad Iniciar Tx. dentro de las primeras 24 horas de la erupción

Zoster Disminución en el número total de lesiones Menor duración de la enfermedad Iniciar Tx. dentro de las primeras 72 horas

Profilaxis en Trasplante de órganos (HSV)

AciclovirUsos clínicos Uso parenteral:

Encefalitis por herpes simple Infección neonatal por VHS Varicela o Zoster en huésped

inmunosuprimido Herpes mucocutáneo en huésped

inmunocomprometido

AciclovirMecanismos de resistencia Alteración a nivel de la cinasa de timidina

viral Alteración a nivel de la polimerasa de DNA

Resistencia cruzada con: Valaciclovir Famciclovir Ganciclovir

Foscarnet, Cidofovir y Trifluridina no requieren activarse por la timidin cinasa

AciclovirEfectos adversos Generalmente es bien tolerado Náusea, diarrea y cefalea Administraciòn intravenosa relacionada con

Nefropatía cristalina (Insuficiencia renal reversible)

Toxicidad neurológica Temblores Delirio Convulsiones

Se previene con adecuada hidratación y administración lenta

Valaciclovir (Rapivir ® )

Administración únicamente oral

Se convierte a aciclovir después de su administración oral

Concentraciones sèricas 3 a 5 veces mayores que con aciclovir oral

Biodisponibilidad oral es de 54%

ValaciclovirUsos clínicos

Herpes genital primario o recurrente

Supresión de recurrencias frecuentes de herpes genital

Herpes zoster

Herpes orolabial (Tx . De 1 día)

Prevención de CMV en Trasplante de órganos

ValaciclovirVentajas sobre el aciclovir Para infecciones por Herpes Zòster

1.- Menor duración del dolor asociado a Zòster

2.- Frecuencia menor de neuralgia postherpètica

Los índices de curación cutánea son similares

Eficacia clínica similar a aciclovir

ValaciclovirEfectos adversos Es bien tolerado Náusea, vómito, ò erupciones cutánea Agitación ,mareo, cefalea, aumento de

enzimas hepáticas, anemia, neutropenia (raro)

A dosis elevadas: confusiòn, alucinaciones y crisis convulsivas

En pacientes con SIDA: Intolerancia gastrointestinal Púrpura trombocitopènica Sd hemolìtico urèmico

Famciclovir Forma de prodroga

Conversiòn hepàtica en penciclovir con actividad similar a aciclovir

Fosforilación por timidin cinasa viral

Inhibición de polimerasa de DNA

Inhibe la síntesis de DNA

Alcanza mayor concentración intracelular

Biodisponibilidad oral de 70%

Exreciòn renal

FamciclovirUsos clínicos Herpes genital primario y recurrente

Supresión de herpes genital

Herpes Zoster Agudo Menor duración del dolor asociado a zoster, comparado con aciclovir

Herpes orolabial

Herpes orolabial y genital en huésped inmunocomprometido

FamciclovirEfectos adversos

Generalmente es bien tolerado

Cefalea, diarrea, náusea

Atrofia testicular en ratones

Adenocarcinoma de mama en ratas

Penciclcovir

Metabolito con actividad biológica de famciclovir

Está disponible para uso tópico

Crema al 1% es eficaz en herpes labial recurrente en adultos inmunocompetentes

Inicio temprano dentro de la primera hora de iniciado el cuadro clínico

Efectos adversos infrecuentes

Docosanol

Es un alcohol

Inhibe la fusión entre la membrana plasmática y la envoltura del HSV

Previene la entrada a las células

Se impide la replicaciòn viral

Presentación en crema al 10% para uso tòpico

Inicio temprano en primeras 12 horas de haber iniciado el cuadro clìnico

Trifluridina ò Trifluorotimidina Inhibe la síntesis de DNA viral

Actividad contra VHS 1 y 2 y algunos adenovirus Se fosforila intracelularmente a su forma activa No se usa por vía sistémica Usos clínicos

Queratoconjuntivitis primaria Queratitis epitelial recurrente Debidas a HSV -1 y HSV-2 En soluciòn al 1%

Antivirales usados para el tratamiento de las infecciones por citomegalovirus (CMV)

1. Ganciclovir (intravenoso, oral, inyección intraocular)

1. Valganciclovir (oral)

1. Foscarnet (intravenoso)

1. Cidofovir (intravenoso)

Ganciclovir (Cymevene ® )

Introducción a finales de 1980

Requiere tres fosforilaciones para activarse

Fosforilación inicial en las células infectadas por CMV

Responsable de la fosforilación: fosfotransferasa UL97 viral

Inhibe polimerasa de DNA viral

GanciclovirActividad Citomegalovirus ( CMV ) Virus herpes Simple ( VHS ) Virus varicela Zoster ( VZV ) Virus Epstein- Barr ( EBV ) Virus Herpes Humano tipo 6 ( HHV-6 ) Herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi

( KSHV ) ACTIVIDAD CONTRA CMV ES 100 VECES

MAYOR QUE LA DE ACICLOVIR

GanciclovirFarmacocinética Vías de administración

Oral Intravenosa Implantes intraoculares

Biodisponibilidad oral es pobre (6-9%) Concentración en LCR alcanza 50% de la

sèrica Eliminación renal

GanciclovirUsos clínicos Retinitis por CMV en pacientes con SIDA

Colitis, esofagitis, neumonitis por CMV

Reducción del riesgo de sarcoma de Kaposi

Reducción del riesgo de infección por CMV en receptores de transplante de órgano

Vía intraocular en retinitis por CMV, remplazo quirúrgico en 5-8 meses

Tratamiento combinado (IV ,oral) para CMV en implantes oculares para dar protección sistémica.

GanciclovirResistencia La resistencia a ganciclovir se incrementa

con el tiempo de uso Mecanismos más comunes de resistencia

Mutaciones en fosfotransferasa UL97

Realizar pruebas de susceptibilidad antiviral Sobre todo en sospecha de resistencia

clínica

GanciclovirReacciones adversas Administración intravenosa: mielosupresión

(más común) Náusea, diarrea, fiebre, erupción cutánea,

cefalea, insomnio, neuropatía periférica En implantes oculares: desprendimiento de

retina Toxicidad del SNC ( confusión, crisis

convulsivas, alteraciones psiquiàtricas) Hepatotoxicidad

Valganciclovir (Valcyte ® )

Prodroga que se hidroliza a ganciclovir (activo)

Participan enzimas esterasas intestinales y hepàticas

Biodisponibilidad oral es de 60% Consumir con alimentos Mínima unión a proteínas (2%) Vía de eliminación renal: filtración glomerular

y secreción tubular

ValganciclovirUsos clínicos Retinitis por CMV en SIDA Prevención de enfermedad por CMV en

pacientes de alto riesgo con trasplante renal, de corazón y de riñón-páncreas

Efectos adversos Mismos que ganciclovir

Foscarnet(Acido fosfonofòrmico)

Inhibe la polimerasa de DNA viral

Inhibe la polimerasa de RNA y transcriptasa reversa de VIH

No requiere fosforilación para su actividad

FoscarnetActividad antiviral

VHS : Virus herpes simple VZV : Virus varicela Zoster CMV :Citomegalovirus EBV : Virus Epstein Barr HHV-6: Virus Herpes Humano Tipo 6 HHV-8 :Virus Herpes Humano Tipo 8 VIH: Virus de la inmunodeficiencia humana

FoscarnetFarmacocinética Solo para administración intravenosa

Concentración en LCR 43 a 67 % de la sèrica

30% se deposita en hueso, con vida media de varios meses

Excreción renal

Ajustar a función renal

FoscarnetUsos clínicos Retinitis por CMV Colitis por CMV Esofagitis por CMV

Eficacia similar a ganciclovir

Infecciones por VHS resistentes a aciclovir Infecciones por VZV resistentes a aciclovir Sinergismo con ganciclovir para CMV

FoscarnetReacciones adversas Insuficiencia renal Hipo o hipercalcemia Hipo o hiperfosfatemia Náusea, vómito, anemia y fatiga Toxicidad en SNC (cefalea,

alucinaciones,crisis convulsivas.) Precauciones

Tiene baja solubilidad necesitando de alto volumen de soluciòn para diluirlo

Hidrataciòn previene nefrotoxicidad

Cidofovir

Nucleótido análogo de citosina Actividad antiviral:

CMV HSV-1 VHS-2 VZV EBV HHV-6 KSHV Adenovirus Poxvirus Poliomavirus Virus del papiloma humano

Cidofovir

La fosforilación inicial es independiente de enzimas virales

Inhibidor potente de la síntesis de DNA Resistencia cruzada con ganciclovir pero NO

a foscarnet Vida media intracelular prolongada del

metabolito activo que es difosfato de cidofovir (65 horas)

Pobres niveles en LCR Eliminación por secreción tubular (Bloqueado por

probenecid)

Cidofovir Usos clínicos Administración intravenosa

Retinitis por CMV Infecciones por adenovirus (experimental)

Administrar junto con probenecid para bloquear la secreción tubular

Ajustar la dosis a la función renal

CidofovirEfectos adversos Nefrotoxicidad dependiente de la dosis

Se disminuye el riesgo con hidratación con solución salina

Evitar el uso de fármacos nefrotòxicos

Administraciòn previa de foscarnet incrementa el riesgo de nefrotoxicidad

Neutropenia y acidosis metabólica

AntiviralesAntihepatitis

Fármacos eficaces para SUPRIMIR

Virus de la hepatitis B (HBV) Virus de la hepatitis C (HCV)

No son curativos

Interferòn α

Interferòn α 2a Interferòn α 2b Interferòn α 2a pegilado Interferòn α 2b pegilado Citocinas endógenas con

actividad antiviral actividad inmunomoduladora actividad antiproliferativas

Unión a receptores de membrana específicos de la superficie celular

Supresión de proliferación celular e inhibición de la replicación viral

Interferón α

Las formas pegiladas se han introducido recientemente para infección crónica por HBV y HCV

Menor excreción Mejor absorción Mayor vida media Estabilidad en la concentración

Eliminación renal Vía de administración :

Subcutáneo Intramuscular

Interferón αUsos clínicos Interferón α 2b

Hepatitis C Aguda Hepatitis C Crónica Hepatitis B Crónica

Interferón α 2a, α2b, α2a pegilado, α2b pegilado Hepatitis C crónica

Interferón αEfectos colaterales

Síndrome similar a la gripa (30%) Trombocitopenia Granulocitopenia Transaminasemia transitoria Artralgias y erupción cutánea Síntomas neuropsiquiàtricos Neumonitis, mielosupresiòn, retinopatía.

Tratamiento de la infección por virus de la hepatitis B El tratamiento suprime la replicación del VHB No erradica el virus

Fàrmacos con potente actividad contra HBV

(NRTIs= Inhibidores Nucleósidos y Nucleótidos de Transcriptasa Reversa

1.- Emtricitabina

2.- Lamivudina (Aprobado)

3.- Tenofovir

Lamivudina

3 TC ® Anàlogo de citosina Biodisponibilidad oral mayor de 80% Sin relaciòn a alimentos Eliminaciòn renal (reajustar en falla) Efectos adversos màs frecuentes:

Nàusea Cefalea Fatiga

Lamivudina

Vida media intracelular más prolongada en células infectadas por HBV

Se puede administrar aún en hepatopatìa descompensada

Inhibe la polimerasa de DNA de HBV Solo 17 % logran seroconversiòn negativa al

antìgeno HBeAg El Tx crónico ocasiona cepas de HBV

resistentes Excelente perfil de seguridad

Adefovir Dipivoxil

Aprobado para tratamiento de la infección por HBV

Inhibiciòn competitiva de polimerasa de DNA de HBV

Eliminación renal

Puede administrarse en falla hepática descompensada

Tratamiento prolongado de 72 semanas produce Seroconversiòn antiHBeAg en 23% Mejoría histopatológica a nivel hepático

Adefovir DipivoxilEfectos adversos Bien tolerado

Nefrotoxicidad dependiente de la dosis

Acidosis làctica

Esteatosis hepàtica

Cefalea, diarrea, astenia ,dolor abdominal

Entecavir

Biodisponibilidad del 100% Administrar con estómago vacío Eliminación renal Índices similares de seroconversiòn de

HBeAg comparado con lamivudina Índices mayores de supresión viral de DNA

de HBV comparado con lamivudina Buena tolerancia Cefalea, cansancio, mareo, náusea

Tratamiento de la infección por Hepatitis C Objetivo primario : erradicación del virus

Respuesta viral sostenida: ausencia de viremia detectable después de 6 meses de terminar el tratamiento

Esta RVS se asocia con:

Mejoría histopatológica hepática

Reducción en riesgo de Carcinoma hepatocelular

Ocasionalmente regresión de la cirrosis

Tratamiento actual en infección crónica por HCV

Interferòn alfa pegilado una vez por semana (SC)

+ Ribavirina por vía oral diariamente

Ribavirina

Mecanismo de acción no es muy claro ?? Inhibe la polimerasa de RNA viral Espectro antiviral amplio: Inhibe replicaciòn de Virus RNA y DNA

Influenza A y B Parainfluenza Virus sincitial respiratorio Paramixovirus HCV HIV-1

AntiviralesAntiinfluenza

Virus de Influenza A

Virus de Influenza B

1.- AMANTADINA (Kinestrel ®)

2.- RIMANTADINA (Gabirol ® )

Amantadina y rimantadina

Rimantadina es un derivado α metilo de la amantadina

Inhiben la denudación del RNA viral de Influenza A

Dentro de las células infectadas

Así inhibe la replicación viral

Actividad solo contra influenza tipo A

Amantadina y rimantadina

Rimantadina es 4 -10 veces más activa que amantadina

Amantadina se elimina vía renal sin cambios Rimantadina se metaboliza en hígado y se

elimina por orina Ajustar ambos en insuficiencia renal Ajustar rimantadina en Insuficiencia hepática

marcada

Amantadina y rimantadinaUsos clínicos Prevención de enfermedad clínica de

Influenza A ( 70 – 90 %) Amantadina 100 mg dos veces al día Rimantadina 200 mg una vez al día RESULTADOS

Eficacia de 70 a 90 % cuando se inicia Tx antes de la exposición

Profilaxis en 1 a 2 días después del inicio de influenza reduce la fiebre y el malestar general en 1 a 2 dìas

Amantadina y rimantadinaEfectos adversos

Intolerancia gastrointestinal (náusea, anorexia)

Toxicidad a nivel de SNC (mareo, insomnio, nerviosismo, dificultad para concentrarse)

Mayor toxicidad con amantadina

Zanamivir y Oseltamivir

Inhibidores de neuraminidasa viral

Neuraminidasa: glucoproteìna viral esencial para la replicación y liberación de partículas virales

Interfieren con la liberación de los descendientes de los virus de influenza desde las células infectadas a las nuevas células huésped

Disminuye la diseminación de la infección en el tracto respiratorio

Zanamivir y OseltamivirUsos clínicos

Infecciones por Virus de influenza tipo A y B Tratamiento Profilaxis

Indicada antes de 48 horas del cuadro clínico disminuye severidad y duración de la infección, así como de las complicaciones respiratorias

Zanamivir

Pobre biodisponibilidad por vía oral Administración por inhalador por vía oral Mínimo metabolismo Eliminación rápida renal Efectos adversos

Tos Broncoespasmo Malestar en nariz y faringe

Oseltamivir

Forma de prodroga administrada vía oral

Se activa en hígado

Vida media de 6 – 10 horas

Eliminación renal Náusea y vómito en 5 – 10%

ANTIRETROVIRALES

Inhibidores Nucleósidos y Nucleótidos de Transcriptasa reversa (NRTIs)

Inhibidores No Nucleòsidos de la transcriptasa reversa (NNRTIs)

Inhibidores de proteasa (IP)

Inhibidores de Fusión

Abacavir (Ziagenavir ® )

Didanosina (ddI) Videx EC ® )

Emtricitabina

Lamivudina (3TC ®)

Estavudina (Zerit ® )

Tenofovir

Zalcitabina

Zidovudina (azidotimidina, AZT) Retrovir – AZT ® )

INHIBIDORES NUCLEÒSIDOS Y NUCLEÒTIDOS DE TRANSCRIPTASA REVERSA

NRTIs

Delavirdina

Efavirenz (Stocrin ® )

Nevirapina ( Viramune ® )

INHIBIDORES NO NUCLEÒSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA

NNRTIs

Amprenavir

Atazanavir ( Reyataz ® )

Fosamprenavir

Indivavir (Crixivan ® )

Lopinavir / Ritonavir

Nelfinavir (Viracept ® )

Ritonavir ( Norvir ® )

Saquinavir (Invirase ® )

Tipranavir

INHIBIDORES DE PROTEASA

Enfuvirtide ( Fuzeon ® )

INHIBIDORES DE FUSIÒN

Antirretrovirales

Primer fármaco introducido en 1987: Zidovudina

Estàndar del TratamientoHAART: Terapia antirretroviral altamenteactiva. Combinar 3 a 4 fármacos

Objetivos del tratamiento:1. Reducir la carga viral al nivel más bajo posible 2. Disminuir la posibilidad de surgimiento de resistencia

Tratamiento de individuos infectados con HIVImportancia del conocimiento de la farmacocinética

Utilizan muchos fármacos (POLIFARMACIA)

1. Combinaciones de antirretrovirales

2. Profilaxis o Tratamiento de Infecciones por oportunistas

3. Antieméticos

4. Medicamentos Neuropsiquiàtricos

5. Analgèsicos opioides

Alerta sobre interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas

Interacciones farmacocinéticas en pacientes con infección por VIH

Metabolismo de los NNRTIs y los PIs

Por el sistema del citocromo P 450 (3A4)

Pueden ser inductores o inhibidores

Efectos variables de CYP450 hacen interacciones impredecibles

Tratamiento de paciente con SIDA y tuberculosis Uso de Rifampicina (potente inductor de 3A4)

Disminuye la eficacia de : Atazanavir Lopinavir

Incrementa la toxicidad de: Saquinavir

Modificación de las concentraciones sèricas

Tratamiento de individuos infectados con HIVImportancia del conocimiento de la farmacocinética

Administración conjunta de claritromicina con ritonavir, indinavir y atazanavir

Potente inhibición de CYP3A4a) Tratamiento profilàctico de la infección por Mycobacterium

avium b) Antimicrobiano para otras infeccciones

Se incrementan las concentraciones sèricas Se incrementa el potencial de prolongaciòn del intervalo QT

Tratamiento de individuos infectados con HIVImportancia del conocimiento de la farmacocinética

Administración conjunta de claritromicina con Efavirenz

Inhibidor e inductor de CYP3A4

Disminuye sus concentraciones sericas

Reduce su eficacia antimicrobiana

Esquemas de Potenciación

Esquemas duales con inhibidores de proteasa

Incrementa en sangre el sustrato ( p. ej. lopinavir , saquinavir)

Cuando se administra conjuntamente con un POTENCIADOR (ritonavir)

Mejor exposición al medicamento Mayor actividad antiviral Dosificación más conveniente Mejor tolerabilidad

MEJOR APEGO AL TRATAMIENTO

INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS Y NUCLEÓTIDOS DE TRANSCRIPTASA REVERSA (NRTIs)

Inhiben competitivamente la transcriptasa reversa del HIV-1

Necesitan de activación intracelular por fosforilación por enzimas celulares

Actividad contra HIV-1 y HIV-2 Análogos de nucleósidos producen:

Toxicidad mitocondrial Acidosis láctica Esteatosis hepática Alteración en el metabolismo de lípidos

Indicaciones de suspensión de NRTI

Ascenso rápido de concentraciones de aminotransferasas

Hepatomegalia progresiva

Acidosis metabólica de causa desconocida

NRTIs: ABACAVIR

Análogo de guanosina Absorción adecuada por vía oral (83%) Independiente de alimentos Concentración en LCR ( 1/3 del plasma) Efectos adversos:

Hipersensibilidad Fiebre, malestar abdominal, erupción cutánea, Elevación de transaminasas Raros: pancreatitis

NRTIs : DIDANOSINA (ddI )

Análogo sintético de Desoxiadenosina Biodisponibilidad oral de 30 a 40 % Disminuye con pH ácido y alimentos Concentración en LCR 20% de las séricas Presentaciones farmacológicas cuentan con

amortiguadores ó con capa entérica Administración con estómago vacío Vida media de eliminación 1.5 h Vida media intracelular 20 a 24 h Eliminación renal (ajustar en Dep de Creat. )

NRTIs : DIDANOSINA

Se desarrolla resistencia Efectos adversos

Pancreatitis dependiente de dosis Neuropatía distal dolorosa Diarrea Hepatitis Ulceraciones esofágicas Miocardiopatía

Toxicidad en S.N.C.(cefalea, irritabilidad, insomnio) Hiperuricemia (precipita ataques de gota) Neuritis óptica y alteraciones de retina

NRTIs : DIDANOSINA

Tetraciclinas y FQ quelan la didanosina Separar su administración 2 h Contraindicaciones relativas1.- Factores de riesgo para pancreatitis Alcoholismo Hipertrigliceridemia2.- Uso de medicamentos con potencial de desarrollo

de pancreatitis Zalcitabina EstavudinaEvitar el uso concurrente con medicamentos neuropáticos

NRTI : EMTRICITABINA

Llamada antes FTC Análogo fluorinado de Lamivudina Biodisponibilidad oral es de 93% Independiente de alimentos Vida media intracelular prolongada de 39 h Administración cada 24 horas Baja penetración en LCR Eliminación renal Actividad in vitro contra VHB

NRTI : EMTRICITABINAContraindicaciones Solución oral contiene propilenglicol Niños pequeños Mujeres embarazadas Insuficiencia renal Insuficiencia hepática Ingesta de metronidazol Ingesta de disulfiram

No se administre con lamivudina por perfil de resistencia y mecanismo de acción similar

NRTI :LAMIVUDINA (3TC)

Análogo de citosina Actividad contra:

HIV -1 Actividad sinérgica con otros antirretrovirales HBV

Biodisponibilidad oral superior a 80% Sin relación a alimentos Eliminación por vía renal sin cambios Efectos Adversos

Cefalea, insomnio, fatiga, malestar gastrointestinal

NRTI: ESTAVUDINA ( D4T )

Análogo de timidina Alta biodisponibilidad oral de 86 % No dependiente de alimentos Eliminación renal (ajustar en IR) Efectos adversos:

Neuropatía periférica sensitiva dependiente de dosis Pancreatitis Lipodistrofia Hiperlipidemia

Evite el uso concomitante de medicamentos neuropáticos

NRTI: TENOFOVIR

Análogo de adenosina En un nucleótido Inhibe de forma competitiva la transcriptasa reversa del HIV Se usa como prodroga en forma de disopoxilfumarato de

tenofovir que se convierte in vivo a tenofovir. Biodisponibilidad oral en ayuno es de 25% Se incrementa con dieta rica en grasa (hasta 39 %)

Eliminación renal de metabolitos Efectos adversos:

Gastrointestinales Toxicidad ósea en animales de experimentación (Osteomalacia ) Falla renal

NRTI: ZALCITABINA (ddC)

Análogo de Citosina Alta biodisponibilidad por vía oral (> 80%) Alimentos y antiácidos disminuyen su

absorción Ajuste de dosis en IR Efectos adversos:

Neuropatía periférica dependiente de dosis (10 – 20 %) Ulceraciones orales y esofágicas Pancreatitis

EVITE EL USO CONCOMITANTE CON MEDICAMENTOS NEUROPÁTICOS

NRTI: ZIDOVUDINA (AZT)Azidotimidina Análogo de Desoxitimidina

Primer antirretroviral autorizado

Ha mostrado disminuir el índice de progresión clínica y prolonga la sobrevida

Se ha demostrado eficacia en Tx de demencia y trombocitopenia asociada a VIH

Uso oral durante el embarazo, intravenosa durante el trabajo de parto y en jarabe al neonato para reducir el índice de transmisión vertical del HIV hasta en 23%

NRTI: ZIDOVUDINA (AZT)Azidotimidina Se absorbe bien en intestino Distribución amplia en líquidos y tejidos

corporales, incluyendo LCR LCR, concentraciones hasta de 65% de las

séricas. Metabolismo hepático por conjugación Eliminación renal Existe resistencia que limita la eficacia clínica

NRTI: ZIDOVUDINA (AZT)Azidotimidina Efectos adversos

Mielosupresión ( más común ) Anemia macrocítica ( 1 a 4 %) Neutropenia ( 2 a 8 % ) Intolerancia gástrica Cefalea Insomnio Mayores niveles cuando se usan fármacos

con metabolismo hepático o bloquean la secreción tubular

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (NNRTIs) Unión directa a la transcriptasa reversa del VIH-1 Bloqueando actividad de polimerasa de DNA y RNA No necesitan de fosforilación para su activación

La monoterapia con NNRTI produce resistencia rápidamente

Intolerancia gastrointestinal Erupciones cutáneas (Sd Stevens- Johnson)

Interacciones medicamentosas innumerables por el metabolismo a través del sistema CYP450

NNRTI: DELAVIRDINA

Biodisponibilidad oral de 85% Disminuye con antiácidos o bloqueadores H2 Concentraciones en LCR menos de 1% Reacciones adversas:

Erupción cutánea (18 % ) leves Erupción cutánea grave (rara)

Eritema multiforme

Síndrome de Stevens – Johnson

Elevación de aminotransferasas

NNRTI: DELAVIRDINA

Contraindicado su uso en el embarazo

Ha demostrado ser teratogénico en ratas

Origina defectos septales ventriculares

NNRTI: EFAVIRENZ

Biodisponibilidad oral de 45%

Aumenta con alimentos grasos

Se recomienda tomarlo con estómago vacío

Vida media prolongada : dosis única diaria

Pobre concentración en LCR (< 1.2 %)

NNRTI: EFAVIRENZEfectos adversos Sistema nervioso central (50% , son graves, remiten 1

mes) Mareo, insomnio, cefalea, confusión, amnesia,

agitación, depresión, pesadillas, euforia.

Erupción cutánea 28% Leve a moderada Puede continuar la administración del fármaco

Náusea, vómito, diarrea, cristaluria Transaminasemia Hipercolesterolemia

NNRTI: EFAVIRENZ

Contraindicado en embarazadas Principalmente primer trimestre Altos índices de alteraciones fetales en

primates Alteraciones congénitas en humanos

Múltiples interacciones medicamentosas porque es inhibidor e inductor de CYP 3A4

NNRTI : NEVIRAPINA

Biodisponibilidad oral excelente > 90% Sin relación con alimentos Concentración en LCR 45% de la sérica Metabolismo hepático CYP3A4 Eliminación renal Previene transmisión vertical de madre a

neonato durante el parto Es inductor moderado del metabolismo de

CYP3A4

NNRTI : NEVIRAPINAEfectos adversos Erupción cutánea ( 17 % ) Desde formas leves hasta graves como:

Síndrome de Stevens-Johnson Necrólisis epidérmica tóxica

Hepatotoxicidad ( 4 % ) Hepatitis fulminante (raro)

NNRTI : ETRAVIRINA

APROVADO PARA TRATAMIENTO DE RESCATE

EFECTOS SECUNDARIOS: EXANTEMA HIPERLIPIDEMIA TRANSAMINASEMIA INTERACCIONES CON SISTEMA CITOCROMO

Inhibidores de proteasa (PI)

Las proteasas virales producen proteínas estructurales finales del core del virión maduro

Los PIs ocasionan la producción de partículas virales inmaduras y no funcionales

Es común el desarrollo de resistencia en monoterapia

Resistencia cruzada en este grupo

Comparten metabolismo con CYP con otros antirretrovirales

Inhibidores de proteasaSíndrome de Redistribución de grasa Síndrome de redistribución y acumulación de grasa ccorporal Obesidad central Ensanchamiento de la grasa dorsocervical (giba de búfalo) Ensanchamiento facial periférico Crecimiento mamario Aspecto cushingoide

Incremento en las concentraciones de triglicéridos y de cLDL Intolerancia a la glucosa Resistencia a la insulina

Se desconoce la causa Esto no ocurre con atazanavir

Inhibidores de proteasaAmprenavir Absorción rápida gastrointestinal,

independiente de alimentos Alimentos grasos reducen su absorción Metabolismo hepático Efectos adversos:

Digestivos Erupción cutánea 3% severa como Sd Stevens – Johnson Parestesias peribucales La suspensión oral tiene propilenglicol

Contraindicado en alergia a sulfas porque es una sulfonamida

Inhibidores de proteasaAtazanavir Inhibidor de proteasa de reciente introducción Biodisponibilidad oral de 68% Administrarlo con alimentos Penetra LCR y líquido seminal Principal vía de eliminación biliar Efectos adversos:

Gastrointestinal Neuropatía periférica Erupciones cutáneas

No se relaciona con dislipidemias, redistribución grasa o síndrome metabólico

Inhibidores de proteasaFosamprenavir Prodroga de amprenavir

Se hidroliza rápidamente por enzimas del epitelio intestinal

Se pueden tomar con o sin alimentos

Farmacocinética y farmacodinamia son los de amprenavir

Inhibidores de proteasaIndinavir Máxima absorción ingiriéndolo con

estómago vacío Biodisponibilidad oral 65% Altas concentraciones en LCR (hasta 76% de

la sérica)

Eliminación por heces Efectos adversos

Hiperbilirrubinemia (principalmente indirecta) Nefrolitiasis (cristalización del fármaco) 10 – 20 % Insuficiencia renal Trombocitopenia Resistencia a la insulina ( 3-5 % )

Inhibidores de proteasaLopinavir/Ritonavir Mejor eficacia y tolerancia su uso combinado

Dosis de ritonavir son subterapéuticas Inhiben el metabolismo de lopinavir por CYP Se origina incremento de lopinavir Se mantiene una potente supresión viral

Ritonavir actúa como potenciador farmacocinético más que como un antirretroviral

Toxicidad gastrointestinal

Inhibidores de proteasaNelfinavir Alimentos mejoran la absorción

Metabolismo hepático y eliminación por heces

Efectos adversos más frecuentes: diarrea y flatulencia

Perfil farmacocinético y de seguridad favorable para embarazadas

Inhibidores de proteasaRitonavir Alta biodisponibilidad ( 75 % ) Se incrementa con alimentos Metabolismo hepático CYP450 Excreción en heces Efectos adversos:

Digestivos ( más comunes) Parestesias perioral y periférica Elevación de transaminasas hepáticas Alteraciones del sentido del gusto

Hipertrigliceridemia

Potente inhibidor de CYP3A4

Inhibidores de proteasaSaquinavir Biodisponibilidad oral baja cerca de 4% (cápsula de gel sólido) Se incrementa tres veces con la cápsula de gel suave (pero

mayor toxicidad)

Se usa junto con alimentos grasos (primeras 2 h )

Unión a 98% de las proteínas plasmáticas Mínima concentración en LCR Metabolismo hepático extenso por CYP 3A4 Excreción por heces Toxicidad gastrointestinal

Mayores concentraciones cuando se usa con ritonavir

Inhibidores de proteasaTipranavir Nuevo inhibidor de proteasa Biodisponibilidad oral pobre Se incrementa con alimentos grasos Metabolismo hepático Combinarlo con ritonavir para tener concentraciones séricas

efectivas Contraindicado en Insuficiencia hepática Contraindicado en alergia a sulfas Efectos adversos:

Toxicidad gastrointestinal Erupciones cutáneas Toxicidad hepática Hemorragia intracraneana

Inhibidores de fusiónEnfuvirtide ( T-20)

Bloquea la entrada del virus a la célula Es un péptido sintético que se une a la glucoproteína de la

envoltura del virus Impide la fusión de las membranas del virus y de la célula Uso por inyección subcutánea Metabolismo por hidrólisis proteolítica No CYP450

Se desarrolla resistencia No tiene resistencia cruzada

Efectos adversos: Reacciones locales en el sitio de aplicación Reacciones de hipersensibilidad Eosinofilia

No interacciones medicamentosas

Criterios para Inicio de Terapia ARV

ESQUEMAS DE INICIO

Actualmente las combinaciones más comunes recomendadas para inicio de tratamiento son:

2 ITRAN + 1 ITRNN 2 ITRAN + IP/r (potenciación con uso de

bajas dosis de Ritonavir) con excepción de Nelfinavir que no se recomienda en uso concomitante con Ritonavir y solo en casos de mujeres con potencial reproductiva.

Tratamiento ARV en Personas sin Tratamiento Previo

Objetivos del Tratamiento ARV

Clínicos: Prolongar la vida Mejorar la calidad de vida (disminuir o evitar las

hospitalizaciones, disminuir la morbilidad)

Inmunológicos: Preservar o restaurar el sistema inmune (incremento de linfocitos CD4+).

Virológicos: Reducir la CV a < 50 copias/ml por el mayor tiempo y tan bajo como sean posibles, lo ideal sería CV menos de 50 copias/ ml.