Actualización en el Tratamiento OsteosarcomaOsteosarcoma

Dr Antonio López Pousa alopezp@santpau catDr. Antonio López Pousa. alopezp@santpau.cat

1

Sarcomas óseosSarcomas óseos

• Tumores poco frecuentes: 0.2% del cáncer50 70% i t 20 ñ• 50-70% son pacientes < 20 años

• ♂ 18 y /♀ 16 y• Son consideradas enfermedades sistémicas:

tendencia a rápida diseminacióntendencia a rápida diseminación• Quimiosensibles:

– Sin quimioterapia, SG < 20%

2

OSTEOSARCOMA

• Central (medullary) tumors– Conventional OS (87%)

• Surface tumors

– Parosteal (<5%)• Osteoblastic – 50%• Chondroblastic – 25%• Fibroblastic – 25%

– Periosteal

– High‐grade surface OS

TelangiectaticFibroblastic  25%

– Telangiectatic (3%)– Small cell

I ll

OS

– Intraosseous well‐differentiated (1%)

– Multifocal

Small Cell

3Osteoblastic FibroblasticChondroblastic

Bone sarcoma age-specific incidence rates by histology (SEER 1976-94 combined) (SEER Pediatric Monograph, NIH Pub. No.99-4649, 1999) 4

OSTEOSARCOMA

Most common primary sites:p y■ distal femur (55%) ■ proximal tibia (27%)

i l h (11%)■ proximal humerus (11%) ■ other sites

Patterns of Spread■ Skip lesions: in up to 20% of casesp p■ Hematogenous: 15-20% at diagnosis

•lung 68-93%b 15 29%•bone 15-29%

Meyers et al., J Clin Oncol 2005; 23:2004Goorin et al., J Clin Oncol 2002; 20:426Meyers et al., J Clin Oncol 1993; 11:449

5

6

OSTEOSARCOMA

7

OSTEOSARCOMA

Staging Workup (localized vs metastatic)1. History and physical examination2. Plain films of involved bone3. MRI of involved bone4. Bone scan5 CT of chest5. CT of chest6. Blood tests: including renal and liver function,

Ca, LDH, Alk PhosCa, LDH, Alk Phos7. Audiogram8. Echo9. CrCl/GFR10. Fertility studies

8

OSTEOSARCOMA

Classification

STAGE GRADE T M

IA G1 T1 M0

IB G1 T2 M0

T1: IntracompartimentalIntra oseousIntraarticularSuperficial

IIA G2 T1 M0

IIB G2 T2 M0

pParostal

T2: ExtracompartimentalSoft Tissue

IIIA G1-2 T1-2 M1

IIIB G1-2 T1-2 M1

Soft TissueDeep fasciaExtrafascial

Enneking al., Clin Orthop 1980; 153 9

OSTEOSARCOMA

UICC-Classification

STAGE GRADE T N M

IA G1-2 T1 N0 M0

IB G1-2 T2 N0 M0

T1: < 8 cmT2: > 8 cmT3: discontinuous

IIA G3-4 T1 N0 M0

IIB G3-4 T2 N0 M0

tumors in the primary bone site

III G1-4 T3 N0 M0

IVA G1-4 T1-2 N0 M1aM1a: lung onlyM1b: other distant site

UICC TNM Classification 2002

IVB G1-4 T1-3 N0/1 M1b

10

OSTEOSARCOMA

Prognostic factorsExtent of disease/stage: metastatic disease unfavorablePrimary Tumor size/site: axial skeletal primaries unfavorablePrimary Tumor size/site: axial skeletal primaries unfavorableHistology: parosteal favorable; teleangectasic unfavorableAge: < 10 y. unfavourableBulky disease: considered somewhat chemotherapy resistantBulky disease: considered somewhat chemotherapy resistant

Predictive factorsResponse of the primary tumor to pre-surgical p p y p gchemotherapy: favorable > 90% necrosis, powerful well-documented predictor of outcome

Rosen et al., Cancer 1982; 6:329 11

Fig 2. Sites of primary metastatic involvement in 211 affected patients

Bielack, S. S. et al. J Clin Oncol; 20:776-790 200212

OSTEOSARCOMA

Metastatic vs non metastatic Osteosarcoma OutcomeOsteosarcoma Outcome

100

80 M t t ti O t O t

lity

(%)

60

Metastatic Osteosarcoma Outcome

Pro

babi 40

20 Event-free survivalSurvival

00 1 2 3 4 5 6 7

Years followed13

OSTEOSARCOMA

100

%)

80

Metastatic Osteosarcoma Outcome

60

bilit

y (% 80

40

20 Event-free survivalSurvival

Pro

bab

00 1 2 3 4 5 6 7

Event-free survivalP

Years followed

14

Osteosarcoma: supervivencia histórica

100

80

100<15 years of age15-29 years of age

60

vivi

ng

40

% S

urv

0

20

(SEER)

0Cirugía

solo1975-1980

1981-1986

1987-1992

1993-2000

(Historico) (SEER)(Historico)

15

Osteosarcoma: supervivencia histórica100

<15 years of age15-29 years of age

60

8015 29 years of age

vivi

ng

40

60

% S

urv

20

0Cirugía

solo1975-1980

1981-1986

1987-1992

1993-2000

(SEER)solo 1980 1986 1992 2000

(Historico)

16

Osteosarcoma: fármacos activos clásicos

o Cisplatinoo Doxorrubicinao HD-MTXo HD MTXo Ifosfamidao Bleomicinao Ciclofosfamidao Ciclofosfamidao Actinomicina Do Vincristinao

17

o ……

Osteosarcoma: QT neo/adyuvante

o Cirugía: < 20% curaciones

AÑOS 60 70,sg

o Inicio del tratamiento con QT adyuvanteo Protocolos de cirugía de conservación de miembro: retraso de

varios meses para fabricación de prótesiso QT neoadyuvante en espera de cirugía definitiva

AÑOS > 80 o Estudios randomizados: Link NEJM 1986 y Eilber JCO 1987o PoliQT:

• HDMTX adriamicina CDDP• HDMTX, adriamicina, CDDP• ciclofosfamida, bleomicina,actinomicina-D

o Mejoría de SLE 2 a :o 66% (QT) vs 17% (cirugía)

18

Osteosarcoma: Ensayos años 80s

19

Osteosarcoma: necrosis y supervivencia

T10-T12 (MSKCC) p < .01

Chemotherapy induced necrosis:: Response of the primary tumor to pre-surgical chemotherapy > 90% necrosis, powerful well-documented predictor of outcome

20

OSTEOSARCOMANecrosis assessment

IOR (1983IOR (1983--2002): 1000 pat2002): 1000 pat59 % good responders59 % good responders55 i l 76i l 76 56%56%55--y survival: 76 y survival: 76 vsvs 56%56%

COSS (1980COSS (1980 1998) 1700 t1998) 1700 tCOSS (1980COSS (1980--1998): 1700 pat1998): 1700 pat55.6 % good responders55.6 % good responders55--y survival: 77 8y survival: 77 8 vsvs 55 5%55 5%55 y survival: 77.8 y survival: 77.8 vsvs 55.5%55.5%

EOI (1983EOI (1983--1991): 570 pat1991): 570 pat(( ) p) p28 % good responders28 % good responders55--y survival: 75 y survival: 75 vsvs 45.5%45.5%

21

Osteosarcoma: esquema terapéutico clásico

Quimioterapia Neoadyuvante 10 semanaseoadyu a te

Medición de laCirugía

Medición de la Respuesta HistologicaHistologica

Quimioterapia adyuvante

34 semanasadyuvante

2018.0122

Osteosarcoma:Osteosarcoma: es superior la QT neoadyuvante?

Cirugía QT adyuvante (44 sem)Estudio

QT (10 sem) Cirugía QT adyuvante (34 sem)Fase III

POG

– Esquema alternante: HDMTX, CDDP+Adria y BCD (bleomicina ciclofosfamida y actinomicina-D)(bleomicina, ciclofosfamida y actinomicina D)

– Resultados similares:• SLR 65% vs 61% (p = n.s.)• Tasa cirugía conservadora: 55% vs 51% (p = n.s.)

POG 1986-1993; Goorin et al. J Clin Oncol 2003

23

OG 986 993; Goo et a J C O co 003

Osteosarcoma: Necrosis y SLE

INT-0133: EFS From Start of Maintenance By Necrosis Grading

24

y g

Osteosarcoma localizado: buscando el esquema óptimo de QT

Fármacos y esquemas más activos

buscando el esquema óptimo de QT

Cisplatino +/- adriamicina

¿2, 3 ó 4 fármacos?HDMTX

¿ , 3 ó á acosIfosfamida +/- Etoposido

Bleomicina, ciclofosfamida, actinomicina-D

Preguntas sin resolver….

Mifamurtida (MTP)

¿Modificar el esquema adyuvante en no-respondedores?

CDDP-Adria vs MAP. Papel del HDMTX

g

¿Ifosfamida en adyuvancia?

¿ q y p

Papel de la mifamurtida (MTP)p ( )

25

Osteosarcoma: papel del MTX en la inducciónENSAYOS CLINICOS

• HDMTX vs MDMTX:

ENSAYOS CLINICOS

HDMTX vs MDMTX:CCG 1987: Estudio randomizado sin diferenciasRizzoli 1990: mejoría de la SLR con HDMTXRizzoli 1990: mejoría de la SLR con HDMTX

• Cis-adria +/- HDMTX:– Fase III -EOI 1992-: mejoría de la SLE (57% vs 41%)

en el brazo sin HDMTX– Fase III –EOI 1997: resultados similares a 5 a: SLE

44%, SG 55%

26

Osteosarcoma: papel del MTX en la inducción

• Relación entre concentración sérica de MTX y respuesta: dosis activa (niños) > 12 g/m2

• Opinión de expertos: HDMTX tratamiento estándarOpinión de expertos: HDMTX tratamiento estándar• Ensayos clínicos actuales (INT 0133, Euramos-1 y

E 2) HDMTX d i i i i l tiEuramos-2): HDMTX, adriamicina y cisplatino tratamiento estándar en menores de 30 años

• Indicación más controvertida en > 30 años

MAP tratamiento estándar en los pacientes jóvenes

27

Osteosarcoma: individualización del tratamiento post-cirugía?p g

Necrosis post QT neoadyuvante: factor pronóstico más establecido

Debe utilizarse para modificar el d QT t i í ?esquema de QT post-cirugía?

A favor:- Esquema T-10

En contra:- T-10 largo plazoEsquema T 10

- G. italiano: IET 10 largo plazo

- CCG- SSG (2)- EOI

28

- EOI

Osteosarcoma: individualización del tratamiento post-cirugía?

EURAMOS 1

p g

Ensayo fase III Euramos-1

EURAMOS 1

Biopsy-proven diagnosis ofresectable osteosarcoma

EuramosPl t f lti i t i l

Induction TherapyMAP

REGISTER

Plataforma multigrupo internacional para la investigación del osteosarcoma

Hi l i l

Surgery

MAP

Childrens Oncology Group (COG)

Good Poor

Histological assessmentof response

gy p ( )Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS)European Osteosarcoma Intergroup (EOI)Scandinavian Sarcoma Group (SSG)

2001

MAP MAPifn

RANDOMISE

MAP MAPIE

RANDOMISE

( )

Australasian Sarcoma Study Group (ASSG)Italian Sarcoma Group (ISG)Grupo Español de Investigación en Sarcomas (GEIS)01

0

29

Grupo Español de Investigación en Sarcomas (GEIS)Sarcoma Alliance Research Collaboration (SARC)Societe Francaise des Cancers de l’Enfant (SFCE)

20

Osteosarcoma: QT neo/adyuvante

100

s 5 añ

os

Datos históricos:sólo cirugía

Introducción de la quimioterapia

Intentos para mejorar la quimioterapia

80

gresión a los

40

60

 libre de

 prog

20

upervivencia

0

1960‐4 1965‐9 1970‐4 1975‐9 1980‐4 1985‐9 1990‐4 1995‐9 2000‐4

centaje de

 su

Porc

Lewis, I et al. J Natl Cancer Inst 2007 30

Osteosarcoma: fármacos activos “2000”

• CisplatinoD bi i• Doxorrubicina

• HD-MTX• Ifosfamida +/- Etoposido• nuevos fármacos: MTP

31

Osteosarcoma: añadir Ifosfamida?

32

Osteosarcoma: preguntas abiertas en laOsteosarcoma: preguntas abiertas en la década de los 90-2000

• Hay diferencia entre la quimioterapia con Cisplatino, Adriamicina y Methotrexate (MAP) versus Cisplatino, Ad i i i M th t t If f id ?Adriamicina, Methotrexate e Ifosfamida?

• Puede la asociación de MTP mejorar los resultados?

80

100

on in

Liposomal MTP-PE

Placebo liposomes

40

60

80

ativ

e Pr

opor

tioR

emis

sion

(%)

0

20

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000D P t S

Cum

ul R

33

Days Post Surgery

Osteosarcoma: Mifamurtida• Mifamurtida (MTP): formulación liposomal de muramil

tripéptido fosfatidil etanolamina (L-MTP-PE), análogo sintético del muramil dipéptido (componente de la paredsintético del muramil dipéptido (componente de la pared celular de Mycobacterium)E d l lí i MTP i ti l t• En modelos preclínicos: MTP es un inmunoestimulante con efectos antitumorales mediados por macrófagos:

Di t– Directos: actividad tumoricida de los macrófagos activados

– Indirectos: mediado por las citokinas, activación de las células i it iinmunitarias

34

Mifamurtida: ensayos fase I y II

• Maximal Tolerated Dose is 4-6 mg/m2

• Murray et al. (1989) J.Clin.Oncol., 7, 1915-1925• Kleinerman et al. (1989) Cancer Res., 49, 4665-4670• Frost et al. (1990) J.Biol.Response Mod., 9, 160-166( ) p , ,• Kleinerman et al. (1991) J.Clin.Oncol., 9, 259-267• Kleinerman et al. (1992) J.Clin.Oncol., 10, 1310-1316• Kleinerman et al (1992) Cancer Immunol Immunother 34 211-220• Kleinerman et al. (1992) Cancer Immunol.Immunother., 34, 211-220• Verweij et al. (1994) Eur.J.Cancer, 30A, 842-843• Kleinerman et al. (1995) Am.J.Clin.Oncol., 18, 93-99

• Biological dose established at 0.5 - 2 mg/m2 based on monocyte activation and cytokine release

• Kleinerman et al. (1989) Cancer Res., 49, 4665-4670• Creaven et al. (1990) J Biol Resp Mod, 9:492-498• Frost et al. (1990) J Biol Resp Mod, 9:160-166.• Kleinerman et al. (1992) Cancer Immunol. ImmunotherI. 34, 211-220

35

Fase II Mifamurtida en osteosarcoma en recaída, tras cirugía de metástasisg

al p=0.005 v control (n=16)

Sur

viva

MEPACT 24 weeks

p=0.01 v control (n=12)

MEPACT 12 weeks

Control

36Time in MonthsKleinerman et al. Am J Oncol 1995

Fase III INT 0133 (COG):MAP +/- ifosfamida +/- mifamurtida

D

ACi l ti

INDUCTION

Cisplatin, Doxorubicin, HDMTX

MAINTENANCE

A

DEFICisplatin

DoxorubicinHDMTX

Cisplatin, Doxorubicin, HDMTX, MTP A+

INITI

B Cisplatin Ifosfamide Doxorubicin HDMTX

IVE

SBIfosfamide

DoxorubicinHDMTX

Cisplatin, Ifosfamide, Doxorubicin, HDMTX B

Cisplatin, Ifosfamide, Doxorubicin, HDMTX, MTP B+

SURGHDMTX

2020 36362727WeeksWeeks

ERY

37Meyers et al. J Clin Oncol 2008

MTP 2 mg/m² could be escalated twice until biologic activity x 36 w.

Fase III INT 0133: inclusión de pacientes (2x2)

Chemotherapy RegimensA B

B: CDDP+Dox+MT

A: CDDP+Dox+MTX

B: CDDP+Dox+MT

A: CDDP+Dox+MTX

CisplatinDoxorubicin

IfosfamideCisplatin

Doxorubicin Total

340166174No MTP

TotalsX +IFS(no IFS)

IDM340166174No MTP

TotalsX +IFS(no IFS)

IDM

HDMTX HDMTX Patients

No MTP 168 163 331

678337341Totals338171167MTP

MTP IDMITT

678337341Totals338171167MTP

MTP IDMITTMTP 163 168 331

678337341Totals 678337341TotalsTotal patients 331 331 662

2096.0238

Fase III INT 0133 (COG): Supervivencia global

.00

Outcome

751

64% SLE74% SG

00.

7ro

porti

on

Outcome

0.50

stim

ated

Pr

SurvivalEFS

0.25

Es0.

00

0 5 10 15Year

39

Fase III INT 0133 (COG): Supervivencia libre de eventos1.

05

1Fr

ee0.

7n

Eve

nt-F

ARegimen

0.50

Pro

porti

o A-A+B-B

0.25

Est

imat

ed B+

.00

E

40

0

Meyers et al. J Clin Oncol 2008

Fase III INT 0133 (COG): Supervivencia libre de eventos0

EFS by Chemotherapy Assignment

0.75

1.00

nt F

ree 1.

00e

EFS by MTP Assignment

0.50

Pro

porti

on E

ve

AB

Chemotherapy Regimen

00.

75rti

on E

vent

Fre

e

Assigned MTP

0.25

Est

imat

ed

0.25

0.5

timat

ed P

ropo

r YesNo

p = 0 08 HR 0 8 (IC: 0 62-1 00)

0.00

0 5 10 15Year

0.00

0E

st

0 5 10 15

p 0,08, HR 0,8 (IC: 0,62 1,00)

0 5 10 15Year

Análisis de interacción “regresión de riesgos proporcionales”: descartó la existencia de interacción entre QT y MTP

41

existencia de interacción entre QT y MTPSe pudieron realizar los análisis definidos prospectivamente para evaluar el efecto de cada fármaco por separado

Fase III INT 0133 (COG): Supervivencia Global1.

00g

Survival by Chemotherapy Assignment

0.50

0.75

porti

on S

urvi

vin

AChemotherapy Regimen

1.00

Survival by MTP Assignment

0.25

0E

stim

ated

Pro

p

B

00.

75rti

on S

urvi

ving

Assigned MTP

0.00

0 5 10 15Year

0.25

0.50

timat

ed P

ropo

rYesNo

g

0.00

0Es

0 5 10 15

p = 0,03, HR 0,71 (IC: 0,52-0,96)

42

0 5 10 15Year

Meyers et al. J Clin Oncol 2008

Analysis of interactionAnalysis of interactionyy

•• Interaction between assigned chemotherapy Interaction between assigned chemotherapy and MTP was assessed using the and MTP was assessed using the proportional hazards regression. proportional hazards regression.

•• A pA p--value of 0.10 level or less was value of 0.10 level or less was considered evidence of a significant considered evidence of a significant interaction.interaction.

43

Analysis of InteractionAnalysis of Interactionyy

E t f i l T t f th h th iE t f i l T t f th h th i•• Event free survival: Test of the hypothesis Event free survival: Test of the hypothesis of no interaction (p = 0.102)of no interaction (p = 0.102)

•• MTP Hazard ratio [95%MTP Hazard ratio [95%•• MTP Hazard ratio [95% MTP Hazard ratio [95% CI]CI]

•• Regimen ARegimen A 0 99 [0 690 99 [0 69•• Regimen ARegimen A 0.99 [0.69, 0.99 [0.69, 1.4]1.4]

•• Regimen BRegimen B 0 65 [0 450 65 [0 45•• Regimen BRegimen B 0.65 [0.45, 0.65 [0.45, 0.93]0.93]

•• All patientsAll patients 0 80 [0 620 80 [0 62All patientsAll patients 0.80 [0.62, 0.80 [0.62, 1.0]1.0]

44

Fase III INT 0133 (COG): Supervivencia SEER vs COG

80%

100%

60%

80%

MTPNo MTP

SEER 1993 2002 SEER 1987-1992

40%

SEER 1993-2002SEER 1981-1986SEER 1975-1980

20%

0%0 2 4 6 8 10 12

YearsYears

45

Mifamurtida: Toxicidad

• Frecuentes:– Escalofríos: inicio 15-60 minutos post-

infusión Fiebre: 1 3 horas post infusión– Fiebre: 1-3 horas post-infusión

– Cefalea: 1-2 horas post-infusión

• Leve a moderada, principalmente tras la primera infusión

• Control con paracetamol

• No aumenta la toxicidad de la quimioterapia

46Kleinerman ES et al, J Clin Oncol 10:1310-1316, 1992Anderson P, Future Oncol 2:333-343, 2006

47

48

Fase III INT 0133 (COG): Analisis de subgrupos

Subgroups

2007 Overall Survival: Mepact vs. No MepactHazard Ratios

(95% CI)Sample

SizeFavors MEPACT

White 0 79 ( 0 55 1 14 451)Age 16+ 1.18 ( 0.70, 1.99 182)Age 13-15 0.39 ( 0.21, 0.72 199)Age 1-12 0.71 ( 0.44, 1.15 297)Males 0.82 ( 0.55, 1.22 371)Females 0.59 ( 0.37, 0.95 307)

NE 0 69 ( 0 36 1 31 171)POG 0.80 ( 0.52, 1.23 321)CCG 0.64 ( 0.41, 0.97 357)Other 0.27 ( 0.07, 1.10 46)Black 0.41 ( 0.16, 1.06 97)Hispanic 0.85 ( 0.40, 1.81 84)White 0.79 ( 0.55, 1.14 451)

AlkPhos Below ULN 0 70 ( 0 44 1 10 387)LDH at or Above ULN 0.75 ( 0.49, 1.16 243)LDH Below ULN 0.69 ( 0.45, 1.06 435)SE 0.40 ( 0.19, 0.82 168)SW 0.74 ( 0.44, 1.23 191)NW 1.00 ( 0.52, 1.92 148)NE 0.69 ( 0.36, 1.31 171)

IFOS+ 0 70 ( 0 45 1 07 337)Tum. Size 11.0+ cm 0.52 ( 0.32, 0.84 214)Tum. Size 9.0-10.9 cm 0.92 ( 0.42, 2.00 102)Tum. Size 7.0-8.9 cm 0.89 ( 0.41, 1.95 128)Tum. Size 0.2-6.9 cm 0.90 ( 0.44, 1.84 150)AlkPhos at or Above ULN 0.69 ( 0.46, 1.03 281)AlkPhos Below ULN 0.70 ( 0.44, 1.10 387)

Hazard Ratio: Mepact vs. No Mepact

0.72 ( 0.53, 0.97 678)IFOS- 0.74 ( 0.48, 1.13 341)IFOS+ 0.70 ( 0.45, 1.07 337)

Overall.2 1 52.5

49

Osteosarcoma: conclusiones

Tratamiento estándar: QT neoadyuvante

Cirugía + QT adyuvante: considerar si de entradaCirugía + QT adyuvante: considerar si de entrada puede realizarse cirugía conservadora

QT / d t d b i l i l Ci l tiQT neo/adyuvante debe incluir al menos Cisplatino y Adriamicina.

50

Osteosarcoma: conclusionesOsteosarcoma: conclusiones

MAP neoadyuvante: esquema de elección en pacientes y q pjóvenes

Ifosfamida no mejora los resultados al añadirse a MAPIfosfamida no mejora los resultados al añadirse a MAP

La modificación del esquema de QT tras la cirugía no mejora la supervivencia en enfermos con pobre respuesta a QT neoadyuvante (pendiente resultados del

E 1)ensayo Euramos-1)

Mifamurtida aumenta la SG al añadirse al esquema MAP

51

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Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona 1917.

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona 2010.56