agentes antineoplasicos y quimioterapia
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AGENTES ANTINEOPLASICOS Y QUIMIOTERAPIA
Jessica Andrea Benítez P. Erika Cuervo Forero
Farmacia Química Química Farmacéutica
8B
TEMARIO
Cancer Cifras Causas Ciclo Celular y cáncer
Oncogenes Genes de Supresión Tumoral Apoptosis Carcinogénesis
Metástasis Tratamiento Farmacológico
¿QUÉ ES EL CÁNCER?
El cancer es el nombre que se da a un conjunto
de enfermedades relacionadas.
En todos los tipos de cáncer, algunas de las células del cuerpo
empiezan a dividirse sin detenerse y se diseminan a los tejidos del
derredor.
El cáncer puede empezar casi en cualquier lugar del cuerpo humano, el cual está formado
de trillones de células.
Normalmente, las células humanas crecen y se dividen para formar nuevas
células a medida que el cuerpo las necesita. Cuando las células normales
envejecen o se dañan, mueren, y células nuevas las remplazan.
En el cáncer, este proceso ordenado se descontrola. A medida que las células se hacen más y más anormales, las células viejas o dañadas sobreviven cuando deberían morir, y células nuevas se
forman cuando no son necesarias. Estas células adicionales pueden dividirse sin interrupción y pueden formar masas que se llaman
tumores
¿QUÉ ES EL CÁNCER?
Tumor Maligno
Tumor Benigno
¿CÓMO APARECE?
Es una enfermedad genética Errores que ocurren al dividirse las células o por el
daño del ADN
Las exposiciones ambientales
Las células cancerosas tienen más cambios genéticos, como MUTACIONES en el ADN, que las células normales. Algunos de estos cambios pueden no estar
relacionados con el cáncer; pueden ser el resultado del cáncer y no su causa
CIFRAS: Cáncer en el Mundo
CIFRAS: Cáncer en el Mundo El 30% de las muertes por cáncer son debidas a cinco factores de riesgo conductuales y dietéticos: 1. índice de masa corporal elevado 2. ingesta reducida de frutas y verduras 3. falta de actividad física 4. consumo de tabaco 5. consumo de alcohol.
CIFRAS: Cáncer en Colombia
CIFRAS: Cáncer en Colombia
FACTORES DE RIESGO DEL CÁNCER EN COLOMBIA
CAUSAS DE CÁNCER
Factores de riesgo
MEDICAMENTO INMUNODEPRESOR TABAQUISMO
ALIMENTACIÓN
INFECCIONES
RADIACIONES ALCOHOL
FACTORES AMBIENTALES OBESIDAD
CAUSAS DE CÁNCER
SUSTANCIAS QUÍMICAS TIPOS DE CÁNCER
AMBIENTAL E INDUSTRIAL
ARSÉNICO PULMÓN
ASBESTO PULMÓN, PLEURA
AMINAS AROMATICAS VEJIGA URINARIA
BENCENO LEUCEMIA
CROMATOS PULMÓN
NÍQUEL PULMÓN, SENOS NASALES
CLORURO DE VINILO HÍGADO
CAUSAS DE CÁNCER
ASOCIADOS A LOS ESTILOS DE VIDA
SUSTANCIAS QUIMICAS TIPOS DE CÁNCER
ALCOHOL
ESÓFAGO, BOCA,
GARGANTA
NUECES DE BETEL
BOCA, GARAGANTA
TABACO CABEZA, CUELLO,
PULMONES, ESÓFAGO, VEJIGA URINARIA
CAUSAS DE CÁNCER
UTILIZADOS EN MEDICINA
SUSTANCIAS QUIMICAS TIPOS DE CÁNCER
AGENTES ALQUILANTES LEUCEMIA, VEJIGA URINARIA
DIETILESTILBESTROL HIGADO, VAGINA (SI ESTUVO EXPUESTO ANTES
DE NACER) OXIMETOLONA HÍGADO
THOROTRAST VASOS SANGUINEOS
CAUSAS DE CÁNCER
Formación Benigna
Multiplicación sin limites normales
No invasión de tejidos vecinos
TUMORES MALIGNOS
CAUSAS DE CÁNCER
Células anómalas
Se diseminan
Células vecinas Regiones alejadas
CAUSAS DE CÁNCER
Células en expansión que derivan de una célula progenitora
CAUSAS DE CÁNCER Los cánceres malignos del hombre se clasifican en:
CARCINOMAS
Estratos celulares o “epitelios.
Y tapizan las múltiples glándulas del cuerpo
SARCOMAS
CAUSAS DE CÁNCER
Células productoras de leucocitos
Tejidos de sostén del cuerpo o musculoesqueléticos
Glóbulos blancos de la sangre y el sistema inmunitario.
Linfosarcoma
Enfermedad de HODGKIN
Tipos de leucemia
CICLO CELULAR Y CÁNCER •Se "inicia" con una célula que proviene de una división previa. Se capacita a la célula para crecer y producir proteínas para síntesis de ADN
Fase G1
•Periodo en el que se da a duplicación del ADN. Cuando termina, el núcleo contiene el doble de ADN y proteínas nucleares. Esto asegura que al dividirse cada una de las células tenga una copia completa de ADN.
Fase S
•se sigue sintetizando ARN y proteínas, se incrementan las proteínas citoplasmáticas y organelos, por lo que la célula aumenta de tamaño y hay cambios visibles en la estructura celular
Fase G2
•Es cuando ocurre la división nuclear y celular, en este periodo los cromosomas se separan y ocurre la citocinesis.
Fase M
CICLO CELULAR Y CÁNCER La célula está "quiescente", es decir, no está en división, por lo que se encuentra fuera del ciclo celular.
Fase G0
http://outreach.mcb.harvard.edu/animations/biochem.swf
PROLIFERACIÓN NORMAL
PROLIFERACIÓN NORMAL: Puntos de Control
Estos puntos funcionan para verificar la existencia de ADN dañado o sin replicar y evitar así la progresión del ciclo. Aseguran la integridad del
material genético
Si la célula no muere y queda con un ADN alterado
entonces continua hacia la
transformación maligna.
DETECCIÓN DEL CICLO CELULAR
Se tiene ADN dañado
Los sensores lo detectan
Estimula la fosforilación de unas proteínas cinasas ATM y CHK2
Aumentan los niveles de P53
La elevación del p53 desencadena la expresión de genes que inducen la
detección del ciclo celular
En Cáncer la p53 está defectuosa y hay desorden en el material genético. La célula se duplica mal y transmite mal ADN perjudicando
ciclo celular.
PRINCIPALES ALTERACIONES DE REGULADORES DEL CICLO CELULAR
EN EL CÁNCER HUMANO
CICLINAS Y CDKs
QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS
son enzimas que regulan el correcto desarrollo del ciclo celular. Estructuralmente, son heterodímeros constituidos por una subunidad quinasa y una subunidad ciclina.
CICLINAS
Proteínas reguladoras claves en la transición del ciclo celular.
Lo que impulsa que una fase pase a otra fase son las proteínas quinasas encargadas de la progresión del ciclo celular. Su concentración, formación de complejos y posterior desfosforilación en puntos específicos permite el paso de dichas fases.
ALTERACIONES EN ALGUNOS TIPOS DE CÁNCER
CICLINA D Incrementada en cáncer de estómago, esófago. El riesgo aumenta cuando hay disminución de Zinc. (Deficiencia Nutricional)
CICLINAS A y E Carcinomas hepatocelulares y su nivel de sobreexpresión se relaciona con la agresividad de la enfermedad
CICLINA B
Se incrementa en VPH, además estos virus de alto riesgo codifican en su genoma oncoproteínas que también juegan un rol en la carcinogénesis como la E7 que al igual que el complejo ciclina
D/CDK puede bloquear la función del retinoblastoma y así promover el Ciclo Celular o la oncoproteína E6 que bloquea las funciones de
p53 al unirse a este factor de transcripción
PROTO-ONCOGENES Y ONCOGENES
MECANISMO DE ACTIVACIÓN ONCOGÉNICA
TRANSLOCACIÓN MUTAGÉNESIS POR INSERCIÓN
MUTACIONES PUNTUALES AMPLIFICACIÓN
ONCOGÉNES
GENES DE SUPRESIÓN TUMORAL
Se genera cáncer cuando se inactivan.
P-53
“guardían del genoma”
Sintetiza proteína p53
Repara
Detiene división y activa genes
reparadores de AND
Mecanismos genéticos que conllevan a la APOPTOSIS
APOPTOSIS es un proceso de muerte celular programada fundamental para un organismo. En el desarrollo embrionario regula el crecimiento celular y tisular y en un organismo adulto mantiene constante la cantidad de células que forman un órgano o tejido
APOPTOSIS: Vía Intrínseca Se da en situaciones de estrés biológico
Se genera una respuesta de la mitocondria
Se activa la Vía Intrínseca
Las familia de las proteínas de BCL2 regula la apoptosis.
Proteínas Antiapoptoticas: Bcl-2 – Bcl-XL
Proteínas proapoptoticas Multidominio: BAX - BAK
Proteínas proapoptoticas de tipo BH3: BID – PUMA – BAD
-Puede ser activada cuando el ADN se halla dañado, por ejm: irradiación UV -La proteína P53 reconoce la ruptura DNA -Se une a promotores de genes PROAPOPTOSIS (BAX – BAK) -Se dará una activación mediante un cambio conformacional y se inserta en la membrana mitocondrial. -Se va a formar un PORO en la membrana mitocondrial -Generando salida de moléculas del espacio intermembrana
Citocromo C Pro apoptosis: SMAC DIABLO, AIF, OMI
-La salida del citocromo C, es la más importante porque es el punto de NO RETORNO de la apoptosis. -El citocromo C ya en el Citosol, va inducir la formación del APOPTOSOMA, -El apoptosoma es: un complejo que surge de la unión de la proteína APAF-1 (factor de activación de la apoptosis) con el citocromo C. -Esta unión genera la activación de la PROCASPASA 9 ordenado como una RUEDA -Se da la formación de la caspasa iniciadora activada por autoprocesamiento proteolítico CASPASA 9 - La caspasa 9 activada, mediante activaciones de cascada, genera CASPASA 3 - Se desencadena la apoptosis.
APOPTOSIS: Vía Extrínseca Es una vía mediada por RECEPTORES DE LA APOPTOSIS
En un proceso inflamatorio, los LINFOCITOS T CITOTOXICOS expresan proteínas que inducen apoptosis, como el LIGANDO
de FAS
Estas señales externas son captadas por células blanco mediante RECEPTORES DE MUERTE
Se desencadena la VÍA EXTRÍNSECA DE SEÑALIZACIÓN DE LA APOPTOSIS
- Los ligandos de muerte como FAS (PROTEINA DE SUPERFICIE, MIEMBRO DE LA FAMILIA TNF) interactúa con el RECEPTOR FADD (Proteína con dominio de muerte) - El complejo FADD-FAS atrae una CASPASA INICIADORA INACTIVA, llamada PROCASPASA 8 - Se genera la proteólisis de la PROCASPASA 8 y se separa el prodominio generando CASPASA 8 - Una nueva ruptura de la CASPASA 8 genera un fragmento pequeño y uno grande, los cuales se asocian para formar CASPASA 8 ACTIVA - Se genera el procesamiento de PROCASPASA 3 y finalmente CASPASA 3 - Muerte celular programada.
APOPTOSIS: Vía Extrínseca
En inflamación, los linfocitos T citotóxicos
activados expresan proteínas inductoras de la apoptosis como el ligando
de FAS.
Estas señales son captadas por células
blanco mediante receptores como la
proteína FAS
Al ser activados desencadenan la VIA
EXTRINSECA DE SEÑALIZACIÓN
El ligando trimétrico al interactuar con FAS
conlleva a la oligomerizacion del
receptor
El proceso de trimerización del receptor
lleva a la unión de proteínas adaptadoras como FAD en la región
intracelular
FAS y FAD atrae a este sitio a una CASPASA
INICIADORA INACTIVA llamada PROCASPASA
8
Cisteinil-ASPaspartato proteASAS
La proteólisis de procaspasa 8 separa el prodominio generando
CASPASA 8
una nueva ruptura genera un fragmento grande y uno pequeño
que se asocian para formar un tetrámero llamado CASPASA 8
ACTIVA
El proceso de activación se amplifica por el gran número de caspasa 8
que se activa
Estas moléculas conllevan a muerte celular producto del Procesamiento directo de otras proteasas de la
misma familia como caspasa 3.
APOPTOSIS: Vía Intrínseca
Ocasionado por estrés biológico generando una
respuesta de la Mitocondria
Proteínas de la familia de Bcl-2 regulan la apoptosis con acción sobre la mitocondria
1. Bcl-2 – Bcl-XL
2. BAX – BAK
3. BH3:NOXA - PUMA
Señales pueden ser activadas en daño
irreversible de DNA, como irradiaciones UV
El factor de respuesta al daño PROTEINA P53 reconoce la ruptura de
DNA y se activa
Se une a promotores de genes que codifican para proteínas pro apoptoticas centinelas de la subfamilia BH3 como PUMA o NOXA
PUMA interactúa con proteínas antiapoptoticas
y se inserta en la membrana de la
mitocondria y forma un PORO
Se da la liberación de moléculas al espacio
intermembrana como SMAC DIABLO, IAF,
OMI y el CITOCROMO C
La salida del Citocromo C hacia el citoplasma es fundamental para la
activación la apoptosis y es el punto de no retorno
de la muerte celular.
El CITOCORMO C en el citosol forma un complejo APOPTOSOMA. Formado por la proteína de tres
dominios APAF-1
El complejo une PROCASPASA 9 a
CASPASA 9
La caspasa 9 activada lleva el procesamiento de CASPASAS
EFECTORAS COMO LA CASPASA 3 desencadenando
las últimas fases de la apoptosis.
APOPTOSIS EN CÁNCER - En condiciones como el cáncer, la apoptosis está inhibida por la expresión
de proteínas antiapoptoticas como Bcl2, estas secuestran proteínas proapoptoticas impidiendo la activación de BAX y la APOPTOSIS.
- Si el balance favorece a BAX, esta formara un poro en la membrana mitocondrial y se activara la salida del citocromo C ocasionando la muerte de la célula.
CAMBIOS MORFOLÓGICOS Y BIOQUÍMICOS EN LA APOPTOSIS
La apoptosis es un proceso altamente regulado por diversas vías muy complejas y por mecanismos promotores e inhibidores. La desregulación de este proceso resulta en la alteración de la homeostasis en los tejidos generando condiciones patológicas como cancer, autoinmunidad y muchas otras enfermedades.
CARCINOGENESIS
• El desarrollo de un tumor maligno requiere interacciones entre factores endógenos y exógenos. Presentando múltiples estádios diferenciales.
• Beremblum( 1941) y Snabik (1947)
dividieron el procesos de malignización en etapas.
ETAPAS
METASTASIS (Invasión) El cáncer metastático es cáncer que se ha diseminado de su lugar de origen a otras partes del cuerpo. Un tumor que se forma de las células del cáncer metastático se llama tumor metastático o metástasis. El proceso por el cual las células del cáncer se diseminan a otras partes del cuerpo se llama también metástasis.
¿Puede cualquier tipo de cáncer formar tumores METASTÁSICOS?
Prácticamente todo cáncer, incluso los cánceres de la sangre y del sistema linfático (leucemia, mieloma múltiple y linfoma), puede formar tumores metastáticos. Aunque son poco comunes, se ha reportado metástasis de cáncer de la sangre y del sistema linfático a los pulmones, al corazón, al sistema nervioso central y a otros tejidos.
¿A DÓNDE SE DISEMINA EL CÁNCER?
El cerebro, el hígado, los huesos y los pulmones.
Aunque la mayoría de los cánceres tienen la capacidad para diseminarse a muchas partes diferentes del cuerpo, en general se diseminan a
un lugar con más frecuencia que a otros.
TIPOS DE METASTASIS LINFÁTICA HEMATÓGENA
Las células tumorales pueden invadir directamente el sistema linfático o acceder a él a través
de los vasos sanguíneos
La presencia de células tumorales en la sangre no constituye
metástasis y es de escaso valor para predecir la formación de
metástasis clínicas.
PROCESO DE METÁSTASIS
PROCESO DE METASTASIS
Invasión local
Intravación
Circulación
Paro y extravación
Proliferación
Angiogénesis
PROCESO DE ADHESIÓN 10 El proceso de metástasis no
termina con el atrapamiento físico de las células cancerosas en los vasos sanguíneos en el punto de metástasis. Si acabara aquí, los cánceres no se diseminarían de forma tan variada por el organismo.
Las diferentes concentraciones de
hormonas y factores promotores del crecimiento
en distintos tejidos, también podrían contribuir al
desarrollo metastático.
CASCADA METASTASICA EN CANCER DE PULMON
DIVERSAS PROTEÍNAS INVOLUCRADAS EN LA MIGRACIÓN
CELULAR TUMORAL
Proteína S100A, miembro de la familia de las proteínas S100
El incremento en la expresión de la proteína S100A se correlaciona con el peor
pronóstico para pacientes con diversos tipos de cánceres
La proteína S100A es mejor categorizada como un
potente inductor de metástasis en masas
tumorales
La proteína S100A desempeña una función potencial en
diversas facetas de la progresión tumoral que incluyen la
motilidad, invasión y apoptosis
El papel más significativo de la S100A radica en su
interacción con la proteína p53, causando una disrupción
apoptótica
ALGUNOS TIPOS DE CÁNCER Y SU DISEMINACIÓN EN LOS ÓRGANOS
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
MODALIDADES TERAPÉUTICAS DEL CÁNCER
Alrededor de 1/3 de los pacientes se
cura mediante estrategias de tratamiento local como cirugía o
radioterapia.
El diagnostico temprano
podría lograr mayores de
tasas de curación con el tratamiento
local
En pacientes con afección avanzada
local, la quimioterapia
suele combinarse con radioterapia para permitir
resección quirúrgica y el tratamiento ha dado mejores
resultados clínicos
En la actualidad,
pueden curarse casi 50% de los
pacientes con diagnostico inicial de cáncer
La quimioterapia por si sola puede curar a menos de
10% de los pacientes con
cáncer cuando la tumoración se
identifica en una etapa avanzada
EFECTOS DE LOS FÁRMACOS ANTINEOPLASICOS SOBRE EL
CICLO CELULAR
CCS: Fármacos específicos del ciclo Celular CCNS: Fármacos no específicos del ciclo celular
QUIMIOTERAPIA
Fármaco
Se distribuye por el organismo
Llega a las células
SÍntesis de ADN
Bloquen crecimiento celular
Inhiben duplicación de
ADN
ATACAN DIFERENTES FASES:
Llega al núcleo
Atraviesa membrana
celular
• Tratamiento No selectivo
QUIMIOTERAPIA
ELIMINAR CELULAS
OBJETIVOS
DEPENDE DE TIPO DE CÁNCER Y GRADO DE
DISCEMINACIÓN
IMPEDIR RECURRENCIA
TERAPIA PALEATIVA
USO DE QUIMIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA PRIMARIA DE INDUCCIÓN
CÁNCER AVANZADO O NEOPLASIAS MALIGNAS
QUIMIOTERAPIA NEOADYUDANTE
ANTES DE PROCEDIMIENTO
QUIRURJICO
TRATAMIENTO ADYUDANTE
DESPUÉS DE PROCEDIMIENTO
QUIRURJICO. DESTRUYE CÉLULAS CANCERIGENAS
MICROSCÓPICAS
FÁRMACOS QUIMIOTERAPÉUTICOS
CITOSTÁTICOS
CITOTÓXICOS
FRENA PROLIFERACIÓN
CELULAR
CARCINOGENICO MUTAGENICO
TERATOGENICO
FÁRMACOS ANTITUMORALES
AGENTES ALQUILANTE • Actúan directamente sobre el ADN al
incorporar grupos alquilo que dan lugar a la formación de puentes inter o intra catenarios responsables de la alteración funcional del ADN y en último término, de la muerte celular.
Alcanzan su mayor nivel de actividad durante la fase de reposo celular. Estos tipos de fármacos no son específicos al ciclo celular.
• TIPOS:
1. Tiotepa 2. Hexametilmelamina 3. Busulfan 4. Nitrosureas: carmustina, lomustina y estreptozocina. Atraviesa barrera hematoencefálica (sangre-cerebro). Pueden ser útiles para el tratamiento de tumores cerebrales.
ANTIMETABOLITOS Tratamiento quimioterapéutico con sustancias similares a las que se encuentran dentro de la célula. Estos fármacos inhiben la acción de las enzimas relacionadas con la síntesis de purinas y pirimidinas, lo que resulta en la depleción celular de éstas y en la alteración de la síntesis de los ácidos nucléicos.
Específicos al ciclo celular
Incorporación = no se divide
Los antimetabolitos se clasifican de acuerdo con las sustancias con que interfieren:
ANTIFOLATOS
METOTREXATO Ametopterina
Es un análogo del acido fólico.
1948 Leucemia Linfocítica
Cabeza
Cuello
Osteosarcoma
Hodgkin
• El metotrexato reduce la inflamación por un mecanismo que se cree relacionado con el metabolismo del ácido fólico, una vitamina necesaria para el crecimiento de las células.
• El MTX se administra intravenosa, intratecal u oral. La excreción renal es la principal vía de eliminación.
• Tiene interacción con fármacos como
acido acetilsalicilico, penicilina, cefalosporinas y antiinflamatorios no esteroides, ya que inhiben la excreción renal de MTX.
EFECTOS SECUNDARIOS
• Disminución glóbulos blancos, rojos y plaquetas (anemia y/o hemorragias, infecciones).
• Llagas en la boca • Poco apetito • Náuseas y vómito
CISPLATINO
Es un medicamento basado en el PLATINO usado en quimioterapia para el tratamiento de varios tipos de cáncer como: pulmón, ovario, linfomas, sarcomas o carcinomas.
Fue el primero miembro de una familia de medicamentos contra el cáncer que en la actualidad incluye CARBOPLATINO, OXALIPLATINO
Estos complejos basados en el platino reaccionan in vivo uniéndose al ADN celular y causando la APOPTOSIS de la célula
Aunque en general se designa al cisplatino como un agente alquilante, carece de grupo alquil, por lo que no puede generar reacciones Alquilantes. Su
clasificación correcta sería como un pseudo-alquilante.
HISTORIA CISPLATINO El compuesto cis
PtCl2(NH3)2 fue descrito por primera vez por M. Peyrone
en 1845, y conocido como sal de Peyrone
La estructura fue descubierta por Alfred
Werner in 1893
En 1960s, Barnett Rosenberg, descubrió que la electrólisis de un
electrodo de platino producía cisplatino, una substancia que inhibía la fisión de la bacteria Escherichia
coli (E. coli).
La bacteria alcanzaba hasta 300 veces su
tamaño normal pero la división celular no tenía
lugar.
Rosenberg llevó a cabo una serie de experimentos para comprobar los efectos de varios complejos basados
en el platino sobre sarcomas implantados de forma artificial en ratas.
El estudio comprobó que el cis-PtCl2(NH3)2 era el más efectivo del
grupo, lo que inició el punto de partida de la carrera médica del
cisplatino.
SINTESIS DEL CISPLATINO
Tetracloroplatinato de potasio(iv), k2[ptcl4]
Disolución saturada de yoduro potásico
Tetrayodoplatinato (IV) de potasio
Amoniaco
Cis-diamindiyodoplatino (II)
Nitrato de diacuodiaminplatino(ii)
Exceso de cloruro potásico
Cis-[ptcl2(nh3)2]
MECANISMO DE ACCIÓN
1. Ingreso a la célula 2. Activación Intracelular (hidrólisis) para dar el complejo activo 3. Interacción con ADN: unión covalente Pt-ADN y ruptura de ADN. 4. Apoptosis: muerte celular programada
MECANISMO DE ACCIÓN
MECANISMO DE ACCIÓN
PLATINACÍÓN DE ADN
OTROS COMPLEJOS cis-diamina DE PLATINO
CARBOPLATINO
NEDAPLATINO OXALIPLATINO
*AMPLIAMENTE UTILIZADO *MENOS TÓXICO QUE EL
CISPLATINO (Hidrólisis más lenta)
ACTIVIDAD CLÍNICA Y EFECTOS SECUNDARIOS
EFECTOS SECUNDARIOS DE SU USO
Alopecia Mareos Estreñimiento Anemia
inmunodepresión Hemorragia Nefrotoxicidad Hepatotoxicidad
Cardiotoxicidad Lisis tumoral Disminución factores de coagulación Esterilidad
EFECTOS SECUNDARIOS DE SU USO
GRACIAS POR SU ATENCIÓN