Farmacología 2015

Introduccio n a la Quimioterapia

Antibióticos Cada vez que se esté utilizando un medicamento antibacteriano hay que

tener en consideración otros dos

elementos que forman parte de

la Tríada, que es el Sistema

Biológico, que en este caso

sería el paciente y el agente

patógeno que sería una

Bacteria. Lo que involucra el

sistema biológico hacia el

medicamento y viceversa, los

procesos farmacocinéticos y

farmacodinámicos que se

mueven en ambos sentidos. Los

procesos farmacocinéticos

involucran el cómo se

metaboliza, se moviliza que sería

el proceso de distribución,

excreción y lo primero que sería absorción. La farmacodinamia involucra el

mecanismo de acción de los fármacos, los efectos fisiológicos. Cuando se

habla de los antibacterianos hay que sumarle el agente patógeno, ¿Por qué

es importante esto? Porque vamos a ver una relación no específicamente

con el sistema biológico sino que también con el agente patógeno, donde el

objetivo es atacar a este agente, destruirlo, inhibir su crecimiento

dependiendo de su mecanismo de acción, pero a su vez el agente patógeno

se defiende de ese medicamento generando lo que se conoce como

resistencia. Y por otro lado también hay que tener en consideración de cómo

el agente patógeno afecta al sistema biológico, lo enferma y por otro lado

cómo el sistema biológico se defiende del agente patógeno con su sistema

inmune, hay que tener muy en cuenta el sistema inmune de las personas.

¿Qué pasa con el sistema inmune específicamente del paciente en relación al

patógeno, qué es lo que hace el sistema, cuál es su función frente al

patógeno? Eliminarlo, destruirlo, por lo tanto una persona que tenga alguna

inmunosupresión, su mecanismo de defensa va a estar disminuido por lo tanto

le va a costar más destruir, eliminar el patógeno. Siempre hay que tener en

cuenta que el primer sistema que se encarga de eliminar el patógeno o

destruirlo es a través del Sistema Inmune y en segunda instancia viene el

fármaco antibacteriano para contribuir a ese sistema inmune, no se trata de

que el fármaco por sí solo vaya a eliminar al patógeno, depende también del

estado del paciente.

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Una muestra de

quienes usan

más fármacos

antibacterianos

y cuales

fármacos son

más utilizados.

Aquellos

antibióticos

denominados

de primera línea , la Amoxicilina es mayoritariamente utilizada por los

dentistas, penicilina G o V menos utilizada por lo dentistas y en mayor

cantidad por los médicos. Y los antibióticos de segunda línea,

Eritromicina por ejemplo el que pertenece al grupo de los Macrólidos

junto con Azitromicina y Claritromicina; la Clindamicina es un fármaco

está bastante relacionado respeto a su espectro terapéutico y de

acción, por lo que se estudia con los macrólidos.

Esto es para que se

hagan una idea de

los distintos tipos de

fármacos

antibacterianos, el

año en que fueron

descubiertos y el

año en donde se

comenzaron a

utilizar y hay que

fijarse en la tercera

columna en donde

se observa una

diferencia de 10

años entre que se

introdujo el fármaco

y se comenzó a

observar resistencia.

Se fueron

descubriendo

nuevos fármacos antibacterianos y lo último ya son derivados de las

quinolonas. Por ejemplo la Eritromicina se introdujo en el 51 y ya en el año 55 se

observó resistencia, ¿qué quiere decir esto entonces? Que hay un gran

problema que es la resistencia, que desde que se comienza a utilizar el

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microbiano rápidamente las bacterias comienzan a generar resistencia por lo

que no hay que ocupar indiscriminadamente antimicrobianos, sólo en casos

justificados.

Esto es lo mismo, es

una línea de

tiempo con la

evolución con el

descubrimiento de

la Penicilina;

pasado el año 1940

se descubrió lo que

se denomina

Penicilinasa, que es

el mecanismo de

resistencia principal

hacia la Penicilina,

es una enzima que

genera alta

resistencia hacia

este tipo de fármacos. A medida que fueron pasando los años se fueron

descubriendo nuevos fármacos antibacterianos, pero a su vez cada vez se fue

conociendo más el tema de la resistencia. Seguramente hay escuchado sobre

los Plásmidos, que son secuencias de genes, de DNA circular, que esa es la

diferencia con el DNA cromosómico, que uno lo atribuye a genes que generan

resistencia y como se ha visto el mecanismo de cómo se multiplican estos

plasmidos, que se multiplican fácilmente, rápidamente y por eso es que se

expande tan rápidamente la resistencia entre las distintas bacterias. Entonces

ya se empezó a hablar sobre los plásmidos que tienen estos genes de

resistencia, se comenzó a conocer cada vez más el problema de la resistencia.

Hay otro tema importante con esto que tiene que ver en cómo ha ido

evolucionando la industria farmaceútica en cuanto al desarrollo de nuevos

fármacos antibacterianos; la resistencia va aumentando exponencialmente a

lo largo de los años, pero el descubrimiento de nuevos fármacos

antibacterianos va disminuyendo, cada vez se descubren menos

antibacterianos y este es uno de los principales problemas que tiene este

tema, las bacterias rápidamente mutan, generan esta resistencia ante los

antibacterianos, pero si a su vez se fueran descubriendo cada vez

rápidamente nuevos fármacos el problema no sería tan grande porque se

podría solucionar con estos nuevos fármacos, pero se produce esta diferencia

entre la resistencia que aumenta y el no descubrimiento de nuevos fármacos.

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Conceptos y Generalidades

Antibiótico y Agente quimioterapeútico Existe una diferencia en cuanto a

su origen que tiene cada uno de estos.

Antibiótico: Cualquier sustancia para eliminar bacterias, de origen

natural. Por ejemplo el caso de la Penicilina que viene de un

hongo (del género Penicillium)

Agente Quimioterapeútico: Fármaco también para eliminar

bacterias, pero es de origen sintético o semisintético. El ejemplo

más claro son las Sulfas.

El término más global, más amplio es Agente Antimicrobioano y esto se referiría

a cualquier fármaco utilizado para eliminar microbios, los cuales podrían ser

desde el punto de vista farmacológico, los antibacterianos, antivirales,

antifúngicos e incluso los antiparasitarios.

Un término un poco más específico sería antibacterianos, que dentro de estos

se podría subdividir en antibióticos y en agentes quimioterapeúticos.

Un concepto importante cuando se habla de un tratamiento con fármacos

antibacterianos es aquello definido como Toxicidad diferencial, haciendo la

diferencia entre un antibacteriano y un fármaco utilizado para el tratamiento

del cáncer, ¿Cuál de éstos fármacos tendrá toxicidad diferencial? Cuando

nos referimos a esto, nos referimos a que el fármaco afecta diferencialmente

estructuras propias de la bacteria y no de una célula eucariotica, entonces

esta es una de las ventajas que tienen los antibacterianos, que permite que

estos fármacos sean selectivos solamente por estructuras presentes en las

bacterias, a diferencia de una célula tumoral, donde los fármacos

antineoplásicos tradicionales no son capaces de diferenciar una célula sana

de una tumoral. Los últimos fármacos que se están introduciendo están

enfocados en afectar estructuras especificas de células tumorales, pero hasta

el día de hoy no son 100% selectivos todavía, pero la terapia antineoplásica de

hoy en día utilizada y tradicional no discrimina entre célula normal y tumoral.

Entonces en el tema de las bacterias, esto es una gran ventaja en el uso de los

antibacterianos que tiene mucho que ver con el mecanismo de acción que

tienen éstos fármacos. Cuando uno se refiere a esta toxicidad diferencial,

mecanismo de acción o se podría pensar en cuáles son esas estructuras

distintas de una célula eucariótica y de una bacteria, ¿Cuáles serían esas

diferencias? Presencia de pared celular, maquinaria de replicación

(enzimas involucradas), y una gran diferencia es el proceso de síntesis de

proteínas, los ribosomas. Macrólidos inhibe síntesis de proteínas, la penicilina y

sus derivados inhibe síntesis de pared celular y después hay otros mecanismos

un poco más específicos, en el sentido que sólo algunos fármacos

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antibacterianos inhiben a estas otras estructuras, pero los de mayor cantidad

se enfoca en la pared celular y en la síntesis de proteínas.

Definiciones

Concentración mínima inhibitoria (MIC) Concentración mínima

de antibacteriano que inhibe el crecimiento de la bacteria

Concentración mínima bactericida (MIB) Concentración

mínima de antibacteriano que es capaz de matar a una

bacteria.

Esto se relaciona mucho con lo que uno habitualmente uno llama de fármaco

antibacteriano que es Bacteriostático o Bactericida. En algunas ocasiones se

utiliza una combinacion de fármacos a veces se prefiere combina run

bactericida con un bacteriostático.

La concentración que habitualmente se observa es la concentración mínima

inhibitoria, pero hay que tener en cuenta que esta concentración es un

parámetro que se determina a nivel de laboratorio, ¿Cómo se determinará eso

a nivel de laboratorio? A través de un Antibiograma, y hay otro

antibiograma que se hace en dilución que consiste en utilizar un

antibacteriano y una cepa de bacterias pero con distintas diluciones de

antibacteriano, lo que se hace en un tubo de ensayo donde se cultiva la

bacteria, se coloca distintas diluciones de antibacteriano y ahí se determina

esta concentración mínima inhibitoria. Este es un parámetro de laboratorio

donde se mantiene la concentración de antibacteriano que inhiba a esa

bacteria bajo condiciones de laboratorio bien controladas, ¿qué significa esa

condiciones de laboratorio controladas? Temperatura y tiempo. Bajo estas

condiciones se ven estos parametros que son específicos para cada

antibacteriano con respecto a una bacteria específica. Cuando uno mira esas

concentracione mínimas inhibitorias uno observa que la mayoria está en el

rango en unidad muchas veces en microgramos de antibacteriano.

¿Con qué tiene que ver la concentración mínima inhibitoria, para qué sirve? Es

un parámetro que se utiliza como referencia para la dosis a utilizar en un

individuo.

¿Cómo podemos si sabemos la concentración mínima inhibitoria llegar a

asociarlo con la dosis a utilizar de antibacteriano? Pensando en un

antibacteriano que se administra por vía oral, por ejemplo amoxicilina donde

la dosis habitual es 500 mg cada 12 u 8 horas dependiendo; pensemos en un 1

gr que se administra a una persona, ¿cómo podemos llegar a saber que esa

dosis en el adulto podría llegar a alcanzar esta concentración en el lugar

donde se está produciendo la infección, y aquí vienen todos los procesos

desde que se administró el fármaco, absorción, distribución, metabolización,

pero el más importante es distribución, que tiene que llegar hacia el lugar

donde se está produciendo el proceso infeccioso, osea el fármaco va a

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circular por la sangre y finalmente debería llegar al tejido. ¿Cómo podríamos

saber si es que alcanzamos esta concentración? ¿Qué parámetros

farmacocinéticos tendríamos que determinar? La concentración plasmática

y ¿cómo debería ser en comparación con la concentración mínima

inhibitoria? La concentración plasmática debería ser mayor. ¿Podríamos saber

exactamente la concentración de antibacteriano en el tejido? No se

puede, pero a nivel experimental si se podría, entonces lo más cercano que se

puede obtener son las concentraciones plasmáticas a través de una muestra

de sangre que se analiza a través de distintos métodos para determinar

fármacos, como la cromatografía líquida de alta resolución que se utiliza para

determinar dependiendo del tipo de fármaco permite determinar las

concentraciones.

Entonces la forma en que se puede llegar a asociar esta concentración con la

dosis esta dada por la Concentración Plasmática; por convención se

recomienda que la concentración plasmática sea entre 4 a 10 veces superior

a la concentración mínima inhibitoria, la concentración plasmática debe ser

mayor a la concentración mínima inhibitoria. Esta concentración mínima

inhibitoria es un parámetro importante, pero sirve indirectamente para

determinar la dosis.

Acá hay una serie de puntos que

resumen o se consideran una guía

para la prescripción de fármacos

antibacterianos, distintos criterios

que se deberían tener en cuenta

para tener éxito en el tratamiento

de un fármaco antibacteriano y

esto es algo que se debe tener en

cuenta, en primero lugar lo más

importante es un correcto

diagnóstico, qué implica un

correcto diagnóstico? Poder

determinar desde un punto de

vista clínico cual es la patología en

este caso puntualmente cuál es el

organismo sospechoso de generar

esta patología, después el otro es un uso y dosis adecuada del antibiótico,

obviamente cuando se hace un diagnóstico correcto clínicamente

idealmente después se hace un diagnóstico microbiológico y en paralelo un

Antibiograma para evaluar la susceptibilidad del posible antibacteriano que se

quiere recetar, entonces en base a todo eso deberían ser capaces de elegir

cual es el mejor antibacteriano, hacer un uso y dosis adecuada, lo que tiene

que ver con la forma y cómo se va a administrar el fármaco, que la vía de

administración y la dosis sea adecuada, que se le recomiende muy bien al

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paciente cómo debe tomar ese antibacteriano. Muchas personas piensan que

para que los fármacos no le hagan mal al estómago, es mejor tomarlos con

leche por ejemplo, en este caso si se van a utilizar Tetraciclinas se tiene que

recomendar al paciente que no lo tome con leche ni con ninguna sustancia

láctea, nada que contenga calcio porque modificaría la eficacia del

medicamento. También considerar el uso de un antibiótico de espectro

reducido inicialmente en infecciones simples para reducir los efectos sobre la

microflora normal y preservar el uso de antibióticos de alto espectro sólo para

infecciones más complejas. También prevenir el uso de antibióticos en

tratamientos de infecciones virales, lo que hoy en día cada vez se hace

menos, pero antiguamente si pasaba.

Si se trata empíricamente, revisar el régimen de tratamiento según los

progresos del paciente o resultados de laboratorio; hoy en día se están

realizando más antibiogramas antes de recetar un antibacteriano, cada vez es

mayor pero no ocurre en el 100% de los casos, entonces a eso se refiere un

poco esto o a veces dependiendo de la gravedad del paciente el médico se

ve en la necesidad de administrar un fármaco antibacteriano, mientras un

antibiograma se demora mínimo unas 24 horas, por lo que de repente se

necesita instaurar una terapia antibacteriana inmediatamente y luego se

evalúa los progresos del paciente o se compara también con los resultados del

antibiograma. También hay que tener un completo conocimiento de efectos

adversos e interacciones antes de prescribir un antibiótico y educar al

paciente respecto al apropiado uso del fármaco y la importancia de

completar el tratamiento.

El tema de los efectos adversos, reacciones es importante cuando se vaya a

prescribir un fármaco, hay un problema bastante frecuente que podría

generar mayor o menor gravedad en el paciente, que es en el uso de los

derivados de las penicilinas, es una de las reacciones adversas más frecuentes

en las penicilinas las reacciones alérgicas, en el caso de los odontólogos

cuando se recete amoxicilina (derivado de la penicilina) hay que tener en

consideración esto.

¿En qué situaciones son importantes las interacciones? Sobre todo en

pacientes con polifarmacia. Generalmente cuando uno habla de

interacciones de antibacterianos con otros fármacos, el principal problema se

da en el otro fármaco, ya sea un fármaco para controlar alguna patología

cardiovascular por ejemplo, pero el antibacteriano como tal no genera

grandes complicaciones, su principal complicación sería en que no tenga su

efecto farmacológico. La mayoría de las interacciones irían en modificar las

concentraciones plasmáticas o los efectos del fármaco.

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Requerimientos para el éxito en la terapia antimicrobiana:

Diagnóstico clínico

Diagnóstico microbiológico

Cultivo y pruebas de susceptibilidad

Apropiada selección del antimicrobiano

Dosis y vías de administración

Tratamiento y cuidados adicionales Cuando uno está dando un

tratamiento antibacteriano ¿qué otra característica tiene ese proceso

infeccioso, aparte de la presencia de bacterias propiamente tal?

Inflamación, por lo que muchas veces aparte del fármaco

antibacteriano se da un antiinflamatorio.

Los tres principales puntos que hay que tener en cuenta son: Diagnóstico

clínico, diagnóstico microbiológico y cultivo y pruebas de susceptibilidad. Lo

ideal sería poder siempre antes de prescribir un antibacteriano hacer una

prueba de susceptibilidad, un antibiograma.

¿Se debe utilizar un antibacteriano o una combinación? Idealmente se debe

usar un solo antibacteriano, ojalá con un espectro reducido

¿CUÁLES SERÍAN LAS RAZONES DE POR QUÉ UTILIZAR UNA COMBINACIÓN DE ANTIBACTERIANOS?

Para tratar infecciones polimicrobianas para tener un efecto más

amplio de acción

Para obtener una sinergia

Para prevenir la emergencia de resistencia

Como tratamiento empírico inicial

Para prevenir inactivación de un antibiótico por enzimas presentes en

otras bacterias cuando hay varios mecanismos de resistencia que

tienen relación a que las bacterias son capaces de generar enzimas,

por ejemplo la penicilinasa que es un mecanismo de resistencia hacia

un tipo de antibiótico, entonces un mecanismo de resistencia bastante

frecuente es la producción de enzimas que van a destruir o a inactivar

el antibiótico.

¿POR QUÉ NO USAR DOS ANTIBIÓTICOS SIMULTÁNEAMENTE?

Antagonismo se ha observado que en algunos

fármacos cuando se combinan, con mecanismo de

acción distinta se produce un antagonismo.

Costo

Incremento en el riesgo de RAMs

Puede aumentar el desarrollo de la resistencia

Interacciones entre fármacos de distinta clase

A menudo innecesario para máxima eficacia

Habitualmente las dosis de los

antibacterianos están dadas

directamente por la

concentración mínima,

entonces si de repente se logra

bajar un poco una

concentración no sería tan

efectivo

Farmacología 2015

¿Qué es mejor utilizar un antibacteriano o utilizar una combinación? Si uno está

ante un paciente que tiene una gran infección, en donde se pone en riesgo su

vida sería conveniente utilizar un antibiótico de alto espectro o una

combinación de antibióticos dependiendo de la sospecha del

microorganismo que se va a percibir con respecto al diagnóstico clínico, por lo

que en esta situación se justifica utilizar una combinación, sin embargo si se

habla de una infección simple que no pone en riesgo la vida del paciente lo

ideal es utilizar uno solo para prevenir el desarrollo de la resistencia. Siempre

hay que tener en cuenta el problema de la resistencia

¿Cuándo se debe utilizar un antibacteriano, como un tratamiento o como

profilaxis? Las recomendaciones internacionales dicen que como tratamiento,

es decir, cuando se tiene certeza de que existe una bacteria que está

causando un problema; profilaxis sería todo lo contrario, sería antes de que se

tenga certeza de la presencia de una bacteria.

Hay un tipo de pacientes en los cuales habitualmente se recomienda como

profilaxis, en que la Asociación Americana de Dentistas lo recomienda en

pacientes inmunodeprimidos. Existen algunas situaciones específicas en que

en Odontología se recomienda el uso de antibacterianos como profilaxis, pero

no debería ser una práctica común. En medicina también se utiliza como

profilaxis antes de un procedimiento quirúrgico o en paciente

inmunocomprometidos.

Clasificación de los Antibacterianos

Puede ser dada por:

Acción que tiene

El espectro

Estructura Química

Mecanismo de acción

Cuando nos referimos a la acción se está refiriendo a cuando se habla de un

antibacteriano tiempo/concentración dependiente

Cuando se habla de habla del espectro es amplio o reducido. ¿A qué se

refiere un antibacteriano de espectro reducido? Para definir los espectros se

utiliza mucho la tinción de Gram, Gram positivo, Gram negativo, aerobio o

anaerobio que son las principales para decir si es un antibacteriano de amplio

espectro o de espectro reducido. Cuando se habla de un antibacteriano de

amplio espectro es que es efectivo para Gram positivo y negativo y de

espectro reducido puede ser solo para anaerobio o solo Gram negativo.

La estructura química, tiene que ver con la estructura en sí del antibacteriano y

aquí hay un ejemplo bien claro con la subclasificación que se hace con los

tipos de penicilina.

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Y lo más utilizado en clasificación es en cuanto al mecanismo de acción,

inhibidores de síntesis de pared celular, de la síntesis de proteínas, de las

topoisomerasas, de la síntesis de ácido fólico y otros más específicos.

Con respecto a la primera clasificación que tiene que ver con la Acción, hoy

en día está bastante de moda este concepto de antibiótico tiempo

dependiente y antibiótico concentración dependiente

Gráfico de

Concetración

plásmativa vs tiempo

Cuando se habla de un

antibiótico tiempo-

dependiente, ¿qué es lo

más importante para

este tipo de fármacos?

El tiempo que

transcurre sobre la

concentración mínima

inhibitoria (el tiempo en

que el antibiótico está

sobre la concentración

mínima inhibitoria en el

plasma. Lo importante

es que la concentración

esté sobre la mínima por

un tiempo largo. En cambio, un antibiótico concentración-dependiente, aquí

no importa tanto el tiempo, pero aquí lo más importante es la razón entre la

concentración del antibiótico dividido por la concentración mínima inhibitoria

y la razón entre el área bajo la curva (acá se involucra el tiempo) dividido por

la concentración mínima inhibitoria.

Cuando se habla de los antibióticos tiempo-dependientes se refiere a los

betalactámicos, grupo de las penicilinas, macrólidos. Y cuando se refiere a los

antibióticos concentración-dependiente principalmente corresponde a las

quinolonas o fluoroquinolonas y los aminoglicosidos.

El efecto post-antibiótico tiene que ver con que un antibiótico tiene

capacidad (es eficaz) de matar o inhibir el crecimiento bacteriano aún

cuando sus concentraciones sean muy bajas por debajo de la concentración

mínima inhibitoria, en este caso se ve que los antibióticos tiempo-dependientes

tienen un moderado o mínimo efecto post-antibiótico, en cambio los

concentración-dependiente sí presentan este efecto post-antibiótico más

prolongada

Farmacología 2015

Esto es para

recordar que la estructura

es importante a considerar

cuando se estudie los

mecanismos de los

antibacterianos. Pared

celular, hay inhibidores de

ésta. Gram positivas y

Gram negativas doble

capa de membrana

plasmática y el grosor de

la capa de

peptidoglicanos. Un

ribosoma para acordarse

de que es importante porque es distinto un ribosoma de una célula

eucariótica que uno de una bacteria, las subunidades que en las

procariotas son 50S y 30S y en la eucariótica son 40S y 60S. Y está

también todo el proceso de replicación de ADN donde están las

topoisomerasas o DNA girasas.

Aquí se resumen

todos los mecanismos de

acción de los

antibacterianos.

Inhibidores de la DNA

girasa, que la familia de

fármacos son las

Quinolonas que actúan a

este nivel. También

involucrados en la síntesis

de proteínas como

macrólidos. Inhibidores de

la Síntesis de la pared

celular; también están las

sulfas que son inhibidores

del metabolismo o síntesis

del ácido fólico y la

Rimfampicina que es un

inhibidor de la RNA

polimerasa (tratamiento tuberculosis)

Estefanía Mardones Yáñez