trasplante hepático en pacientes con carcinoma

Revista Argentina de Trasplantes - Pág XNicolás Goldaracena, Lucas McCormack. Carcinoma hepatocelular y otros tumores. 2013; 2: X-X

REVISION

Este capítulo ha sido escrito con la colaboración y elsoporte de la Fundación Argentina Cáncer de Hígado

IntroducciónEn las últimas décadas, el trasplante hepático haevolucionado de un procedimiento exclusivamenteexperimental, a un procedimiento de alta aceptación anivel mundial [1]. La mejora en la sobrevida de lospacientes luego del trasplante hepático (83% y 75% alaño y a los 5 años, respectivamente) ha determinadoque éste sea considerado como un procedimiento conresultados favorables y duraderos para el tratamientode enfermedades terminales del hígado, así comotambién para el tratamiento de algunas enfermedadesmalignas que puedan afectar a este órgano [2-4]. Dehecho, hasta el momento, el hígado es el único órganocuyo trasplante puede realizarse con el fin de tratarenfermedades malignas que lo afecten. El carcinoma hepatocelular (HCC) es el único tumormaligno que hoy en día tiene indicaciones precisaspara ser tratado mediante el trasplante hepático [5].Por otro lado, el colangiocarcinoma, así como tambiénlas metástasis hepáticas de los tumoresneuroendócrinos, son otros de los tumores malignoscapaces de ser tratados mediante el trasplantehepático pero cuyas indicaciones son controversiales,principalmente debido a la ausencia de criterios clarosde selección y a la escasez y heterogeneidad de labibliografía publicada al respecto hasta la fecha [6-8].De esta manera, el objetivo del presente capítulo es

hacer una revisión de la práctica actual y de losresultados del trasplante hepático para el tratamientode los tumores malignos que afectan al hígado,haciendo especial hincapié en el trasplante hepáticocomo tratamiento del HCC.

Trasplante hepático en carcinoma hepatocelularEpidemiología y población de riesgoEl HCC es el quinto cáncer en orden de frecuencia. El80-90% de los HCC se desarrollan en contexto de unhígado enfermo, y sólo del 20% de los pacientesportadores de una cirrosis hepática desarrollará unHCC a lo largo de su enfermedad [9]. Sin embargo, elHCC puede ocurrir también en pacientes sin ningúnfactor de riesgo y con un hígado completamente sano.Esta patología tiene una alta tasa de mortalidad ya quedesafortunadamente, debido a la falta de síntomasespecíficos en las etapas iniciales, se llega aldiagnóstico en estadios avanzados de la misma. Sinembargo, debido a que el HCC ocurre principalmenteen pacientes portadores de una enfermedad crónicadel hígado, el screening del HCC en estos pacientestoma importancia [10]. De esta manera, es posiblediagnosticarlo en sus etapas más tempranas,favoreciendo de esta manera su tratamiento yaumentando la probabilidad de curación.Si bien el mecanismo de carcinogénesis todavía no estáclaro, se sabe que la inflamación crónica del hígadoconlleva a un daño celular, regeneración yproliferación celular, creándose así un ambienteadecuado para la mutación genética y la inestabilidad,que predispone al desarrollo del HCC [11]. Losfactores de riesgo más frecuentes asociados a lapresencia de hepatopatía crónica son la infección porel virus de la hepatitis C (VHC), la infección por elvirus de la hepatitis B (VHB), el consumo excesivo dealcohol, la esteatosis asociada al síndrome metabólico,la hepatopatía por sobrecarga de hierro y la

Nicolás Goldaracena1, Lucas McCormack1

1 Servicio de Cirugía General, Hospital Alemán, Buenos Aires

Trasplante hepático en pacientes con carcinomahepatocelular y otros tumores

CorrespondenciaLucas McCormackServicio de Cirugía GeneralHospital Alemán de Buenos AiresAv. Pueyrredón 1640, CP 1118 Ciudad Autónoma de Buenos AiresArgentinaTeléfono: 011 4727 7000 - Fax: 011 4727 7014E-mail: [email protected]


Carcinoma hepatocelular y otros tumores

hemocromatosis hereditaria. De ahí la importancia derealizar un seguimiento y un screening en aquellospacientes con factores de riesgo aumentado [10].

DiagnósticoComo se mencionó anteriormente el diagnóstico deeste tipo de tumores, que en sus etapas inicialescarecen de síntomas específicos, se realiza en formaincidental en aquellos pacientes con hígado sano,mientras que en los pacientes con hepatopatíascrónicas el diagnóstico se realiza como consecuenciade estudios solicitados dentro de un protocolo descreening. El protocolo de screening consiste en unaecografía hepática cada 6 meses para todo pacientecirrótico, independientemente de la etiología de suscirrosis [10, 11]. Los criterios diagnósticos del HCC se basan encriterios histológicos y/o en criterios no invasivos paraaquellos pacientes cirróticos (Tabla I). Haciendoreferencia a los criterios imagenológicos, cuando estostumores son ≥1 cm, el diagnóstico se realiza con almenos una técnica por imagen dinámica contrastadaque muestre el patrón típico de comportamiento delHCC. El consenso de la asociación americana para elestudio de las enfermedades del hígado (AASLD),determinó que las técnicas por imágenes válidas pararealizar el diagnóstico son la tomografía computada(TC) con contraste y la resonancia magnética nuclear(RMN) dinámica con contraste [10-12]. El patrón típicode comportamiento de los HCC en los estudioscontrastados (TC o RM) consiste en un fenómeno dehipervascularización en la fase arterial con “wash-out”venoso temprano en la fase portal. A su vez, tambiénse puede definir como HCC a un nódulo que muestraun crecimiento mayor o igual al 50% del diámetro

mayor en dos estudios seriados (RM o TC) que tenganuna separación mínima entre los mismos ≤6 meses. Encuanto a las lesiones que son ≤1 cm, definir las mismascomo HCC es muy difícil, por lo que lo recomendadoen estos casos es realizar un seguimiento de lasmismas cada 3-4 meses mediante una ecografíarealizada por un especialista en imágenes del hígado,con el fin de evaluar su comportamiento a lo largo deltiempo [10]. Si durante el seguimiento las mismaspermanecen estables, lo más probable es quecorrespondan a lesiones benignas y por lo tantoseguirán en control. En cuanto a los métodos invasivos de diagnóstico, lapunción biopsia queda indicada únicamente paraaquellos pacientes cirróticos en donde la imagentumoral no presenta el patrón imagenológicocaracterístico (fenómeno de wash out) en dos estudiosdinámicos (TC o RM).

Selección de pacientes y planeamiento terapéuticoEl adecuado tratamiento de los pacientes con HCC vaa depender de una apropiada selección de losmismos. Por eso, el principal objetivo al realizar eldiagnóstico imagenológico es evaluar la localizacióndel tumor, el número de tumores, su relación con lasestructuras vasculares, las características del resto delparénquima hepático, así como también descartar lapresencia de enfermedad extrahepática [9]. Todasestas características antes mencionadas nos van aayudar a decidir cuál es la mejor opción terapéuticapara cada paciente: trasplante hepático, ablación porradiofrecuencia, resección quirúrgica o tratamientopaliativo. La presencia de invasión vascular macroscópica y lapresencia de enfermedad extrahepática descartan por

Criterios invasivos Biopsia con características histológicas de HCC

Criterios no invasivos Lesión ≥2 cm 1 estudio contrastado dinámico con patrón típico (TC o RM)

Lesión 1-2 cm 2 estudios contrastados dinámicos con patrón típico (TC o RM)

Tabla I: Recomendación de la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) como criterios diagnósticos de HCCen pacientes con hígado cirrótico.

Patrón típico: nódulo hipervascularizado en fase arterial seguido de un wash out venoso o crecimiento ≥ al 50% del diámetro mayor de unnódulo en dos estudios separados por seis meses


completo la posibilidad del trasplante [13] (Figura I).Por eso, La recomendación actual para una correctaestadificación de un paciente con HCC consiste en:una TC de abdomen para descartar compromiso degrandes vasos y la probable diseminación peritoneal,una tomografía de tórax que descarte la presencia demetástasis pulmonares y, por último, un centellogramaóseo que descarte el compromiso óseo [14].La historia natural del HCC sin tratamiento algunoderiva en una supervivencia a 5 años menor al 3%. Porotro lado, la supervivencia global del HCC resecadoquirúrgicamente es del 30-56% en las mejores series,en donde los resultados se elevan por encima del 60%de sobrevida en aquellos tumores que se encuentranen sus estadios iniciales [13]. Numerosas terapias,tanto quirúrgicas como no quirúrgicas han sidodescriptas para tratar el HCC. Dentro de ellas, laresección quirúrgica, el trasplante hepático y diversastécnicas ablativas han demostrado tener un potencialcurativo sobre esta enfermedad, siempre y cuando laenfermedad se encuentre limitada al hígado. Sin

embargo, la resección quirúrgica y el trasplantehepático han sido las únicas técnicas queverdaderamente han demostrado ofrecer untratamiento radical y los mejores resultados entérminos de sobrevida [9]. La elección del tratamiento no sólo va a estardeterminada por las características del tumor:numero, tamaño y localización de las lesiones; sinoque también dependerá de la enfermedad hepáticasubyacente y del grado de compromiso de lafuncionalidad hepática. En aquellos pacientes conestadios iniciales y mala reserva funcional hepática, eltratamiento ideal es el trasplante hepático, ya que conel mismo se logra una resección tumoral completa conmárgenes amplios, se elimina la hipertensión portal, serestaura la funcionalidad hepática y se evita laformación de “novo” de HCC, ya que al reemplazar elhígado en su totalidad se está eliminando el factorpredisponente que es la cirrosis [3].

PronósticoEl pronóstico de los pacientes tratados quirúrgicamentepor presentar un HCC temprano o que cumplen con losconocidos criterios de Milán (un único tumor ≤5 cm ohasta tres tumores todos ≤3 cm), es marcadamente mejorque el de aquellos pacientes con HCC avanzado [13].Además, cuando los pacientes con HCC temprano sonsometidos a un trasplante hepático, su pronóstico entérminos de sobrevida se iguala al de aquellos pacientesque se trasplantan por una cirrosis en ausencia de unHCC. Sin embargo, la escasez de órganos y los tiemposprolongados en lista de espera para trasplante hepático,han determinado que diferentes estrategias terapéuticascomo los tratamientos ablativos y las reseccionesquirúrgicas tomen un mayor protagonismo en eltratamiento de los HCC tempranos [15]. Además, cabemencionar que el trasplante hepático presenta otrasdesventajas. Debido a la escasez de órganos, muchospacientes con diagnóstico de HCC pueden presentarprogresión tumoral y muerte durante prolongadostiempos de espera en la lista nacional, aguardando undonante cadavérico adecuado. Esta situación conduce aque en aquellos pacientes con indicaciónmultidisciplinaria de trasplante hepático, que se estimapermanecerán en lista de espera por más de 6 meses,estaría indicado realizar un tratamiento puente [9, 16].Dicho tratamiento se podrá realizar por medio de unaquimioembolización asociada o no a una ablación porradiofrecuencia, o incluso realizando una hepatectomía

Figura II: Paciente cirrótico Child B con tumor central único de2 cm con patrón típico de HCC. Paciente candidato ideal atrasplante hepático.



segmentaria en candidatos sin hipertensión portalsevera. Esta estrategia permitiría evitar la progresióntumoral que contraindicaría el trasplante y obligaría algrupo tratante a retirar al paciente de la lista de espera deórganos. En relación a cuál es la mejor estrategia puentepara aquellos pacientes incluidos en lista de espera,todavía no hay consenso sobre cuál es la opción superiory estamos a la expectativa de estudios prospectivosrandomizados para estandarizar la mejor terapéutica. Los pacientes con HCC temprano (HCC únicosmenores a 2 cm) portadores de una cirrosisdescompensada (Child B/C) son los candidatos idealespara el trasplante hepático, representando para ellos laúnica opción curativa [10] (Figura II). En aquellospacientes no cirróticos o que presentan una cirrosiscompensada (Child A), el trasplante hepático debe serindicado sólo cuando la hepatectomía parcial no esfactible debido al compromiso difuso de la glándulahepática. Como se mencionó anteriormente, el beneficioadicional que brinda el trasplante hepático sobre lahepatectomía segmentaria se basa en que, a través de lahepatectomía total, se reemplaza el hígado cirrótico porotro sano, eliminando el principal factor que predispusoa su enfermedad neoplásica y disminuyendo asítambién la posibilidad de recurrencia [3]. Por el contrario, aquellos pacientes que exceden loscriterios de Milán presentan una menor sobrevidaposterior al trasplante, asociada al número y tamañode las lesiones que se hallan en el estudio de la piezaoperatoria y a la presencia de invasión micro-vascularpor parte del HCC (15-75% a 5 años). Aquellospacientes que presentan tumores grandes pueden sersometidos a quimioembolización arterial con el fin dereducir el tamaño tumoral y de esta manera cumplircon los criterios morfológicos y ser candidatosnuevamente para el trasplante hepático (estrategia dedown-staging) [17].

ConclusiónEl HCC es un tumor maligno cuya incidencia ha ido enaumento en los últimos años y suele presentarse enpacientes con un hígado enfermo. Debido a la falta desintomatología en sus estadios iniciales se diagnosticahabitualmente en sus estadios más avanzados. Por eso,la identificación de las poblaciones de riesgo quetienen mayor probabilidad de desarrollar un HCC y elscreening en los mismos mediante una ecografía,permite detectar la enfermedad en estadios inicialesque posibilitan estrategias de tratamiento quirúrgico

con elevada tasa de curación. La decisión sobre quéprocedimiento terapéutico realizar debe surgir dediscusiones multidisciplinarias integradas porexpertos que tengan conocimiento sobre las diferentesopciones terapéuticas disponibles en la actualidad,para de esta manera decidir la mejor opción para cadapaciente en particular. La hepatectomía segmentaria yel trasplante hepático son las dos opciones que ofrecenpotencialmente la posibilidad de curación y deben serpriorizadas frente a las demás opciones terapéuticas.El beneficio del trasplante hepático por sobre lahepatectomía segmentaria se basa en que con eltrasplante se reemplaza el hígado cirrótico en sutotalidad, eliminando el principal factor que predispusoa su enfermedad neoplásica y disminuyendo asítambién la posibilidad de recurrencia.

Trasplante hepático en colangiocarcinomaEpidemiologia y población de riesgoEl colangiocarcinoma es una patología maligna, pocofrecuente, que representa menos del 2% del total de loscánceres que se originan en el tracto gastrointestinal[6]. A diferencia de lo que ocurre en el HCC, elcolangiocarcinoma generalmente se desarrolla en elcontexto de un hígado sano. El mismo puededesarrollarse en cualquier sector del árbol biliar(intrahepático o extrahepático). Al ubicado ensituación extrahepática se lo divide en tres grupos, de

Figura I: Paciente con contraindicación para el trasplantehepático por presentar hepatocarcinoma de gran tamañoocupando el hígado derecho que invade la vena portaderecha.



acuerdo a su localización anatómica. Los del terciosuperior (colangiocarcinoma Hilar/Tumor de Klatskin)son los más frecuentes y representan el 65%. Por otrolado, el colangiocarcinoma intrahepático es unaentidad rara que representa el 6-10% de todos loscolangiocarcinomas, presentándose habitualmentecomo una masa hepática única [18]. Si bien no hay un agente causal claro identificado, hayciertas condiciones patológicas que llevarían a lainflamación aguda o crónica del epitelio biliar y que,por lo tanto, predispondrían al desarrollo delcolangiocarcinoma. De esta manera la colangitisesclerosante primaria, la cual produce una inflamacióncrónica de todo el epitelio biliar, predispondría aldesarrollo de colangiocarcinoma (9-36% de los hígadostrasplantados con diagnóstico de colangitis esclerosanteprimaria presentan colangiocarcinomas) [8].

Selección de pacientes y planeamiento terapéuticoSi bien estos tumores son de crecimiento lento, tiendena recurrir tempranamente luego de resecciones nocurativas. Se ha demostrado que la sobrevida a largoplazo se reduce significativamente ante la ausencia deuna resección completa con márgenes histológicosnegativos. De esta manera, el principal objetivo deltratamiento curativo es la remoción de la totalidad dela enfermedad tanto macro como microscópica,siempre y cuando esto sea posible [6].Es de suma importancia el diagnóstico temprano y lacorrecta estadificación pre-operatoria con el fin deevaluar las diferentes opciones de tratamiento ante cadacaso, ya que el tratamiento quirúrgico con intencióncurativa estaría indicado únicamente en aquellospacientes en los que se pueda lograr una resección R0(sin evidencia de enfermedad residual). Con el afán deconseguir resecciones completas con márgenesnegativos, es que han surgido posturas que proponen eltrasplante hepático como una opción terapéutica ya queeste ofrecería una opción más radical [19,20]. Sinembargo, el rol del trasplante hepático en el tratamientodel colangiocarcinoma hiliar es controversial yampliamente discutido debido a la falta de sosténbibliográfico adecuado [8,19]. Además, teniendo encuenta el desbalance que hay entre el número depersonas en lista de espera para trasplante de hígado yla cantidad de donantes hepáticos, la cual es muyescasa, se genera un escenario en donde los periodos enlista de espera son muy prolongados, sobre todo si seincluye en lista los pacientes con esta patología. De estamanera, los largos periodos de espera predisponen a

que estos pacientes presenten una progresión tumoralmientras aguardan el trasplante. Actualmente no hay una ley a nivel nacional que avaleel trasplante hepático por esta patología en laArgentina. La experiencia de trasplante hepático encolangiocarcinoma surge de series extranjeras en lasque el trasplante se ha propuesto únicamente dentrode protocolos de investigación, tanto en pacientes concolangiocarcinoma hiliar resecable como irresecable[6,8,19]. Estos protocolos combinan tratamientosneoadyuvantes con quimioradioterapia y laparotomíaexploradora estadificadora previa al trasplante, quedescarte la presencia de enfermedad avanzada. Dehecho, la Clínica Mayo de los Estados Unidos publicóun protocolo de neoadyuvancia combinandoquimioterapia con radioterapia externa seguida deuna laparotomía estadificadora, previo a que lospacientes sean considerados para el trasplantehepático [21]. Los resultados publicados fueron de unasobrevida a 5 años del 80% en veinte pacientes concolangiocarcinoma hiliar localmente irresecable. Deesta manera, el trasplante hepático podría ser unaalternativa terapéutica cuando los tumores de Klatskinextensos se asocian a cirrosis avanzada, colangitisesclerosante primaria o ambas. No obstante, si bienpacientes cuidadosamente seleccionados luego de unaterapia neoadyuvante podrían beneficiarse con eltrasplante hepático, esta opción terapéutica deberíaser evaluada más profundamente en formaprospectiva con trabajos de intención a tratar [22].

Trasplante hepático en metástasis hepáticas detumores neuroendócrinosEpidemiología y población de riesgoLos tumores neuroendócrinos gastrointestinales sontumores raros que se caracterizan por ser de muy lentaevolución. Los mismos se originan principalmente anivel del páncreas o en el intestino delgado, y debidoa que estos órganos se drenan por el sistema portal, lasmetástasis de estos tumores aparecen primariamente anivel del hígado [7]. De hecho, estos tumoresgeneralmente se diagnostican cuando la enfermedadse encuentra en un estadio avanzado, siendo lasmúltiples metástasis hepáticas la principal causa demuerte en estos tumores [23].Las metástasis hepáticas de los tumoresneuroendócrinos se caracterizan principalmente porser múltiples y de gran tamaño. La sintomatología enestos pacientes deriva del efecto de masa que pueden



llegar a generar estas metástasis que, en ocasiones,reemplazan la totalidad del hígado comprimiendoestructuras vecinas y generando de esta maneraastenia, hiporexia, disfagia y saciedad precoz, entreotras cosas. En definitiva, toda esta sintomatologíaderiva en una muy mala calidad de vida para lospacientes que presentan metástasis hepáticas detumores neuroendócrinos [4,24]. En otras ocasiones, lasintomatología únicamente deriva de la secreciónhormonal por parte del tumor. Si bien las metástasis hepáticas de estos tumores songrandes y múltiples, tienden a permanecer limitadas alhígado por periodos prolongados debido a la proliferacióncelular lenta que los caracteriza. Esto conlleva a que seanpacientes con una larga sobrevida (65-80% a 5 años) perocon una alta tasa de recurrencia [7, 23, 25].

Selección de pacientes y planeamiento terapéuticoLas opciones terapéuticas para las metástasis hepáticasde los tumores neuroendócrinos son diversas y varíanentre la quimioterapia sistémica, procedimientos mini-

invasivos (quimioembolización o la radiofrecuencia) yla resección quirúrgica [26]. Sin embargo, la resecciónquirúrgica es la única opción terapéutica conposibilidad de curación hasta el momento. De hecho,uno de los tratamientos que se propone hoy en día paralas metástasis hepáticas, cuando estas son múltiples eirresecables, es la resección del tumor primario seguidode un trasplante hepático [4,7,25].Si bien los resultados post-trasplante de los pacientescon metástasis hepáticas de tumores neuroendócrinosson muy variables, esta variabilidad dependebásicamente de los criterios de selección utilizados enlos trabajos retrospectivos publicados hasta elmomento. A grandes rasgos, el trasplante hepáticoestaría indicado en aquellos pacientes con metástasishepáticas múltiples y bilobares, en los cuales el tumorprimario haya sido resecado con márgenes negativos yen donde no haya evidencia de enfermedadextrahepática al momento del trasplante [25] (FiguraIII). De esta manera, se han publicado resultados quesuperan el 80% de sobrevida a 5 años, en casos

Figura III: Pieza de hepatectomía total. Al corte se observa el hígado reemplazado casi en su totalidad por metástasis de un tumorneuroendócrino.



seleccionados, luego del trasplante hepático [7, 24].Como se mencionó anteriormente, los criterios deselección para el trasplante hepático de los pacientes conmetástasis hepáticas de tumores neuroendócrinos no sehan definido claramente y varían de acuerdo a lopropuesto por cada centro. Los criterios másfrecuentemente utilizados se basan en: 1) la reseccióncompleta y radical del tumor primario, 2) el tumorprimario debe estar localizado en cualquier territoriodrenado por la vena porta, 3) debe haber ausencia deenfermedad extrahepática (sin considerar el tumorprimario), 4) ausencia de progresión tumoral en unintervalo de observación de 6 a 12 meses desde laresección del tumor primario (demostrada mediante unoctreo-scan), 5) tumores bien diferenciados y que

presenten 6) un bajo índice de proliferación, demostradopor marcadores histoquímicos como por ejemplo el Ki67(marcador de proliferación celular) el cual tiene que ser<10% [23-25] (Tabla II). En la mayoría de las series, lastasas de sobrevida global son elevadas y superan a lastasas de sobrevida libre de recurrencia (48,3% a 5 años).Las recurrencias post-trasplante suelen aparecer en elhígado implantado o en otras localizacionesextrahepáticas tales como hueso, pulmón, peritoneo yganglios linfáticos [23]. Sin embargo, si bien son tumoresaltamente recidivantes y se trata de pacientes que luegodel trasplante van a ser sometidos a esquemasinmunosupresores para evitar el rechazo del órganoimplantado, la recurrencia en este tipo de tumores esmucho menos agresiva que en el caso del HCC.En conclusión, el trasplante hepático comotratamiento de las metástasis hepáticas de tumoresneuroendócrinos debería ser considerado como unaopción terapéutica adicional en aquellos pacientes conmetástasis irresecables. La evidencia actual sugiereque pacientes seleccionados, portadores de tumoresde bajo grado, con factores pronósticos favorables,presentan un beneficio en cuanto a la sobrevida post-trasplante cuando se los compara con otros pacientestrasplantados por otras causas [25]. Sin embargo, lasindicaciones y criterios de selección necesitan servalidados por estudios bien diseñados.

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Edad <55 años

Resección del tumor primario

Tumor primario en el sistema portal

Estabilidad de las lesiones post-resección del primario

Compromiso hepático difuso

Tabla II: Criterios de selección en Milán para metástasishepáticas de tumores neuroendócrinos



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trasplante hepático en pacientes con carcinoma

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