B-LACTAMICOS

Cesar Guerrero Ramírez

Peptidoglican

Antimicrobianos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana Necesitan para su acción:

Que la bacteria se halle en crecimiento activo Bacteria en medio isotónico o hipotónico : estallido

celular…efecto bactericida

Mas activos sobre las bacterias gram positivas (mayor riqueza de peptidoglicanos)

Son poco toxicas: actúan en estructuras que no esta presente en las células humanas.

La síntesis de la pared celular en tres etapas :

Inhibidores de la fase citoplasmática: Fosfomicina Cicloserina

Inhibidores de la fase de transporte de precursores: Bacitracina Mureidomicinas

Inhibidores de la organización estructural del peptidoglucano:

Glucopeptidos : Vancomicina , Teicoplanina B- lactamicos.

ULTIMA FASE :

La ultima fase de la síntesis de la pared bacteriana consiste en la formación de los tetrapeptidos a partir de los pentapeptidos (mediante la perdida de uno de los aminoácidos terminales), para lo que se necesita la acción de unas enzimas que se localizan en ese espacio periplásmico, llamadas de forma genérica transpeptidasas.

El anillo betalactamico presenta una similitud estructural con la región del pentapeptido al que se unen estas enzimas, por lo que es capaz de unirse a ellas de forma covalente e impedir así la formación de la pared celular .

Es por eso que estas enzimas se llaman también PBP (penicillin binding protein ‘proteína ligada a la penicilina’).

pentapéptidos tetrapéptidostranspeptidasas

Anillo B-lactamico

B-LACTAMICOS

La asociación de diferentes tipos de cadenas lineales, junto con las características propias de este esqueleto básico formado por los 2 anillos (llamado núcleo), modifica las propiedades del compuesto resultante y da lugar a los diferentes grupos de antibióticos betalactamicos: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemicos, monobactamas e inhibidores de las betalactamasas .

Farmacocinética Tras la administración EV:

Alcanzan con rapidez concentraciones plasmáticas elevadas, pero

Semivida de eliminación de la mayoría a de los betalactamicos (con función renal normal) es baja, por lo que en general deben administrarse varias veces al día.

Los betalactamicos con semividas de eliminación mas prolongadas son el ertapenem (4 h) y la ceftriaxona (8 h); tras su administración se consiguen concentraciones terapéuticas durante 24 h.

La asociación de procaina y benzatina a la penicilina G consigue la liberación sostenida del antibiótico, lo que permite su administración cada 24 h y hasta cada 3 semanas, respectivamente

Farmacocinética Absorción vía oral : poco o nada ( el ácido clorhídrico las degrada).

La absorción de algunos derivados sintéticos y semisinteticos (como la amoxicilina o las cefalosporinas orales) es mejor.

Alimento retrasa y disminuye la absorción, que se produce a la altura de la primera porción duodenal. La unión a proteínas es muy variable (del 15 a prácticamente el 100%), y solo la fracción libre es activa.

Distribución corporal amplia, con concentraciones séricas y tisulares adecuadas en la mayoría de los tejidos, incluidos la bilis y el liquido sinovial; atraviesan sin problemas la barrera placentaria, pero

No penetran bien en SNC no inflamado ni en el ojo. Sin embargo, cuando hay infamación meníngea, la penetración a través de la barrera hemato-encefalica aumenta de 3 a 10 veces, lo que permite concentraciones terapéuticas en algunos de ellos (cloxacilina, ceftriaxona, ceftazidima y meropenem)

Sustancias poco lipofilicas : penetración intracelular escasa y casi nunca alcanzan niveles mayores del 25 al 50% de las concentraciones plasmáticas.

Por tanto, son antibióticos poco útiles en el tratamiento de las infecciones intracelulares.

Farmacocinética El metabolismo de la mayoría de los betalactamicos es casi nulo; se

mantienen en forma activa hasta su eliminación renal mediante filtrado glomerular y secreción tubular.

En general, es necesario ajustar la dosis del betalactamico en sujetos con filtrado glomerular inferior a 50 ml/min.

Los betalactamicos se aclaran con la diálisis (mas con la hemodiálisis que con la diálisis peritoneal), por lo que habitualmente es preciso administrar dosis extras tras el procedimiento, para mantener las concentraciones adecuadas del antimicrobiano.

En algunos preparados, como la cefoperazona o la ceftriaxona, predomina la excreción por vía biliar.

Muy pocos de los betalactamicos experimentan algún tipo de metabolismo antes de su eliminación, como la desacetilación , o la inactivación por las hidroxipeptidasas renales (en el caso del imipenem).

Farmacodinamia Son antibióticos de actividad bactericida lenta, relativamente

independiente de la concentración plasmática alcanzada, siempre que esta exceda la concentración inhibitoria mínima (CIM) del agente causal, o sea, la concentración mínima de antimicrobiano que inhibe el crecimiento bacteriano.

Para la mayoría de los microorganismos sensibles, el betalactamico se comporta como bactericida porque la concentración bactericida mínima (CBM), o la concentración mínima de antimicrobiano que elimina el 99,9% de los microorganismos viables, es igual o ligeramente superior a la CIM.

MIC : sensible o no

CBM : bacteriostático o bactericida

Farmacodinamia La selección de mutantes resistentes durante el tratamiento antibiótico es

mucho mayor cuando la concentración del antibiótico es superior a la CIM pero inferior a la CBM.

El valor optimo de T mayor a la CIM varia según el microorganismo, el antibiótico y las características del sujeto.

Por ejemplo, para la mayoría de las infecciones se considera suficiente un T mayor que la CIM superior al 40 o al 50% del intervalo entre dosis. Sin embargo, en sujetos neutropenicos, con meningitis o con microorganismos intrínsecamente resistentes (como Pseudomonas aeruginosa) se recomiendan valores superiores al 60% e incluso cercanos al 100%

El índice farmacocinética y farmacodinamico que mejor se correlaciona con la eficacia clínica de los betalactamicos es el tiempo (T) durante el que la concentración del antibiótico supera la CIM (T>CIM).

Esta característica de acción dependiente del tiempo, junto con la corta semivida de eliminación de la mayoría de los betalactamicos, condiciona su posología : administración varias veces al día para conseguir un T mayor que la CIM optima

En infecciones por microorganismos con CIM elevadas, aun en el caso de estar en el teórico rango de sensibilidad, puede ser difícil alcanzar un T mayor que la CIM ideal.

Por otro lado, esta estrategia puede prevenir la selección de mutantes resistentes al disminuir el tiempo en que la concentración de antibiótico es inferior a la CBM

La administración del betalactamico en infusión continua o infusión prolongada tras una dosis de carga permite optimizar estos parámetros farmacocinéticas y farmacodinamicos, y conseguir concentraciones superiores a la CIM durante mayor tiempo en comparación con la administración tradicional en bolo.

farmacodinamia Efecto post-antibiotico:

En gram positivos : de solo 2 h En gram negativos : mucho menor.

Excepción : carbapenems en Pseudomona. a

B-lactamicos : bactericidas

Mecanismo de acción:

Bacteriostático : inhibición de la síntesis del peptidoglucano

Bactericida : activación de un sistema de activación de enzimas líticas (auto lisinas), que a la inversa de las PBP, están implicadas en la degradación del peptido-glicano

Las bacterias que carecen de auto lisinas : tolerantes (necesidad de por lo menos 32 veces mayor a la CMI para que un antimicrobiano destruya una cepa bacteriana).

Acción :mientras el microorganismo esta en fase de crecimiento. Actividad bactericida es menor en el tratamiento de

abscesos, en los que gran parte de los microorganismos pueden estar en fase quiescente.

En infecciones con gran inoculo bacteriano, especialmente las causadas por algunos gramnegativos (el ejemplo clásico es la neumonía nosocomial gramnegativa), el efecto de los betalactamicos puede ser inferior y además es mas fácil la selección de mutantes resistentes.

Espectro de acción:

No son antimicrobianos activos sobre:

Micoplasmas (porque estos carecen de pared celular) .

Bacterias intracelulares como las clamidias o las rickettsias, ya que tienen escasa capacidad de penetración dentro de las células.

Micobacterias : resistencia natural de las micobacterias se debe a la producción de betalactamasas y probablemente unida a una penetración lenta debida a las características de la pared.

En general, el espectro de los betalactamicos incluye bacterias grampositivas, gramnegativas y

espiroquetas.

PENICILINAS

RIESGO EMBARAZO: CATEGORIA B

1) PENICILINAS DE REDUCIDO ESPECTRO

Penicilina G (sódica, potásica , procaínica, benzatina)

Espectro : cocos grampositivos, cocos gramnegativos , bacilos grampositivos (tanto facultativos como anaerobios), espiroquetas y algunos bacilos gramnegativos anaerobios.

PENICILINA RESISTENTE A BETALACTAMASA de Staphylococcus aureus) Oxacilina Cloxacilina Dicloxacilina Flucloxacilina Nafcilina

Producción de B-lactamasa

B-lactamasa natural : Klebsiella pneumoniae

Adquirida : S. aureus, enterobacterias como Salmonella spp., Escherichia coli, Shigella y Bacteroides spp., etcetera).

2) PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO

A) Sin actividad sobre Pseudomonas aeruginosa

Aminopenicilinas : Ampicilina, amoxicilina Tienen actividad contra estreptoccoco y Haemophilus influenzae , listeria

( ampicilina)

B) Con actividad sobre P.aeruginosa

Carboxipenicilinas:

Se usan en enterobacterias y pseudomona. No se utiliza en Staphylococus aureus resistente a PNC , Klebsiella y Serratia

Carbenicilina Ticarcilina

Ureidopenicilinas:

Espectro similar a las carboxipenicilinas contra pseudomona a., pero es activa contra Klebsiella

Azlocilina Mezlocilina Piperacilina

RAM : PNC G Sódica (7-10%): -erupción maculopapular -enf. Del suero -fiebre -broncoespasmo -vasculitis -dermatitis exfoliativa -sind. Steven johnson -anafilaxia -púrpura trombocitopénica

-eosinofilia,granulocitopenia -hepatitis -disfunción plaquetaria -náuseas ,vómitos, diarrea -letargia, confusión mental, convulsiones. Colitis pseudomembranosa Debida a su transformación en el metabolito ácido

peniciloico o penicilénico, se une como hapteno a las proteínas del huésped.

Convulsiones en ptes. Con Insuficiencia renal avanzada, por acumulo del fármaco en SNC.

3) CefalosporinasBactericidas de amplio espectro.

ATB BETALACTAMICO, en su molécula poseen el anillo beta lactámico, ha diferencia de PNC , han sustituido el ácido 6- aminopenicilámico por el 7- aminocefalosporánico, que le da el nombre al grupo.

Todas las cefalosporinas son inactivas frente a enterococos, estafilococos resistentes a la meticilina y Listeriamonocytogenes.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Se unen a las proteínas ligadoras de penicilina (PBP) para evitar la síntesis de peptidoglicano de la pared celular, produciendo muerte celular (bactericida).

Efecto es tiempo dependiente , actúan sobre gérmenes metabólicamente activos o en multiplicación.

No tiene efecto post antibiótico importante.

Resisten más que las PNC a la hidrólisis de las betalactamasas bacterianas.(estafilococo , Gram (-) )

FARMACOCINÉTICA:

ABSORCIÓN ADECUADA dependiendo de la ruta de administración y el fármaco.

Existen preparados de uso IM,EV,VO.

Distribución Rápida a los tejidos, hay diferencias en cuanto a su penetración en Próstata y SNC.

Excreción : Renal por filtración glomerular y secreción tubular.

La cefotaxima es la única que sufre biotransformación hepática, metabolitos (desacetilcefotaxima) tiene actividad antibactericida sinérgica con la droga original.

REACCIONES ADVERSAS:

Poco tóxicas Mayor efecto deletereo debido a hipersensibilidad. Anafilaxia más rara que PNC Nauseas, vómitos, diarrea ( preparados orales). Ocasionalmente flebitis y dolor por IM, la más irritante es la

cefalotina.

Cefalosporinas de primera generación : muy activas sobre gram

positivos

Presentan buena acción sobre S.aureus productor de betalactamasa y especies de la familia Enterobacteriaceae.

Algún efecto sobre E. Colí, Klebsiella, Proteus. Esto permite su uso en infecciones respiratorias, urinarias, tejidos blandos.

No tienen acción sobre: P.aeurginosa, Serratia, Haemophilus influenzae, Bacteroides

fragilis( anaerobios). Estafilococo meticilinoresistente (oxacilino-resistente) y enterococos

PARENTERAL ORAL Cefalotina Cefaloridina Cefalexina Cefazolina Cefadroxilo Cefradina Cefradina

Cefalosporinas de segunda generación

Tienen la misma acción que las de primera, pero amplían su espectro de acción sobre bacterias gramnegativas.

Clasificación:

Tienen acción sobre : Haemophilus influenzae : CEFUROXIMA Bacteroides fragilis (Cefamicinas) :

CEFOXITIN , CEFOTETAN

No tienen acción sobre Pseudomonas aeruginosa.

PARENTERAL ORAL Cefamandol Cefaclor Cefoxitina Axetil-Cefuroxima Cefuroxima Cefprozil Cefotetan Cefonicid

Cefalosporinas de tercera generación

Tiene menor acción sobre grampositivos comparadas con las de primera.

Tienen excelente acción sobre H.influenzae, P.aeruginosa (algunas) y otras bacterias gram-negativas.

Disminuye su acción sobre B.fragilis.

Penetra mejor en SNC

Parenteral :

Cefotaxima Ceftizoxima Moxalactam Ceftriaxona Cefoperazona Ceftazidima Cefsulodina Cefixima

Oral : Cefetamet

CefiximaCefpodoximaCeftibuten

Cefalosporinas de cuarta generación

Presentan un espectro semejante a las de tercera generación, pero una mayor estabilidad a la hidrólisis por betalactamasas.

Zwitterion (molécula sin carga iónica neta) : penetran 15 veces mas rápido que las cefalosporinas de 3raG( carga iónica negativa) la membrana exterior de las bacterias gram negativas.

No tienen acción sobre:

S.aureus resistente a betalactamasas. Bacteroides fragilis Enterococcus resistente a penicilina CEFEPIMA CEFPIROMA

Cefalosporina de 5 ta generación

Ceftobiprole

Ceftarolina

CARBAPENEMS

Carbapenems Si : contra Blee

Frente a P. aeruginosa tienen sensibilidad variable, en función de la epidemiologia local.

No : Frente a los estafilococos resistentes a la meticilina, a

los enterococos resistentes a la vancomicina y a Xanthomonas maltophilia; frente a Clostridium difficile son poco activos.

Tienamcina(Streptomyces cattleya).

Antibiótico ideal pero…inestable

Imipenem (N-formimidoil tienamicina) : mas estable. Inconveniente de ser inactivado por la dehidropeptidasa I renal (DHP-I),

por lo que se asoció (1:1) a un inhibidor de esta enzima, la cilastatina.

Meropenem. Mas activo frente a Enterococcus faecalis y menos activo frente a P.

aeruginosa que el imipenem?.

Ertapenem: Tiene menor actividad que los otros miembros de la familia frente a los

enterococos y frente a P. aeruginosa.

Doripenem

La asociación de diferentes tipos de cadenas lineales, junto con las características propias de este esqueleto básico formado por los 2 anillos (llamado núcleo), modifica las propiedades del compuesto resultante y da lugar a los diferentes grupos de antibióticos betalactamicos: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemicos, monobactamas e inhibidores de las betalactamasas .

Los hidrógenos del C1 no están sustituidos : sensible a la DHP-I

renal y potencialmente nefrotóxico

cadena lateral tioacílica de carácter básico que diferencia a los distintos carbapenems determinando actividad antimicrobiana,potencial neurotóxico, atrapamiento por algunas bombas de expulsión, farmacocinética, etc. y colabora en la estabilidad frente a la DHP-I.

En C2 (cadena lateral tioacílica de carácter básico) : En imipenem : esta cadena es un iminometil-amino-etil-tio.

En meropenem :grupo hidrofóbico dimetil-carbomoil-pirrolidin-ti. Incrementa la actividad frente a gramnegativos y es responsable de la ligera

disminución de actividad frente a grampositivos, y puede, además, explicar la reducción del efecto proconvulsionante observado en imipenem/cilastatina.

Ertapenem es un grupo carboxifenil amino-carbomoilpirrolidin-tio, similar al de meropenem, al que se une un grupo benzoato (carboxifenil).

Este último (grupo benzoato) o aumenta el peso molecular y la lipofília de la molécula.

El radical carboxílico, ionizado a pH fisiológico, proporciona una carga negativa y determina una mayor fijación proteica que es responsable de un aumento de la semivida de eliminación y permite una sola administración diaria.

No acción contra P. aeruginosa : por su carácter aniónico, lipofilia, elevado PM (dificultarían su penetración a través de las porinas OprD no alcanzando unas concentraciones adecuadas en el espacio periplásmico, bombas de eflujo.

Doripenem es una cadena lateral sulfamoil-aminometil-pirrolidin-tio. Buena actividad de meropenem frente a gramnegativos y de la de imipenem frente a

grampositivos. Su menor alcalinidad, en comparación con otros carbapenems, determina aumento de actividad contra P. aureginosa

MONOBACTAMICOS

MONOBACTAMICOSAZTREONAM

Reducido espectro. Tiene acción sobre bacterias gramnegativas aerobias facultativas.

Actúa sobre la formación de peptidoglicán.

No tiene acción sobre bacterias grampositivas y anaerobios estrictos.

Su uso principal es el tratamiento de las infecciones urinarias intra y extrahospitalarias

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS INHIBIDORES BETALACTAMICOS

Ácido clavulánicoSulbactamTazobactam

Se manifiesta a través de la formación de un complejo estable, irreversible (ß-lactamasa-inhibidor de ß-lactamasa), siendo posteriormente destruida la molécula, por esta razón se denominan inhibidores suicidas.

Inactivación antibiótica por ß-lactamasas de H. Influenzae y M. catarrahalis

Unión irreversible de un Inhibidor de ß-lactamasa

GRACIAS