antibioticos, penicilinas, cefalosporinas

ANTIBIOTICOS

Parte 1

Dra. Raquel Abigail Román Trigueros

Medicina InternaHospital General San Juan de Dios

Principios del tratamiento infeccioso

HISTORIA•Chinos --- propiedades de la semillas de soja enmohecidas •Grecia (Hipócrates) ---- vino, mirra y sales inorgánicas•Siglo XIX ---- tratamiento empírico•1936 ---- uso de sulfonamidas y 1940 uso de penicilinas y estreptomicina

Elección del fármaco adecuadoSe basa en 3 principios:1)Identificacion del microorganismo causante•Tincion de gram en liquidos corporales•ELISA o aglutinacion con latex•PCR•Estadisticas bacteriologicas

2) Información sobre susceptibilidad antimicrobiana•Cultivos ( no se realiza en todos los casos)

3) Factores relacionados con el huésped•Alergias•Edad

- La acidez gástrica varia con la edad --- pacientes ancianos medio alcalino

- Función renal--- precaución ( penicilina, cefalosporinas o carbapenemes)

- Función hepática ---- precaución mayores de 50 años (isoniacida)

- Reacciones de hipersensibilidad ---- aminoglucósidos

•Anomalías genéticas o metabólicas- Acetilación en el hígado (genético) Asiáticos (A. rápidos)

Americanos (A. lentos)- Déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa- Diabetes miellitus ---- precaución (Sulfas, cloranfenicol),

la absorción IM

Concentración inhibitoria mínima (CIM)

Corresponde a la < [antimicrobiano] que inhibe el crecimiento bacteriano luego de 18 a 24 horas de

incubación

Concentración bactericida mínima (CBM o CML)

Corresponde a la < [ ] capaz de suprimir en un 99,9% la densidad de población bacteriana durante

24 horas

Elección del fármaco adecuado

• Embarazadas - Todos los ATB atraviesan la barrera placentaria-NO TERATOGENICOS -- las penicilinas, cefalosporinas, macrolidos, isoniacida, rifampicina y etambutol-TERATOGENICOS --- metronidazol, pirazinamida, trimetroprim, tetraciclinas, aminoglucosidos-Niveles séricos disminuidos ---- ampicilina-Precaución con lactancia materna ( dosis bajas) precaución con sulfas y ac. Nalidixico

• Función renal y hepática-Readecuar dosis de TODOS los ATB en ptes con falla renal, Contraindicados las tetraciclinas (empeoran estado urémico)-Falla hepática Usar con precaución con eritromicina, azitromicina, cloranfenicol, clindamicina, metronidazol, ketoconazol miconazol, fluconazol, itraconazol, nitrofurantoina y pirazinamida y reducir dosis con clindamicina, tetraciclinas, rifampicina, isoniazida

• Lugar de la infección- Determina la elección, la dosis y vía del fármaco- Requiere niveles superiores a la CMI en el lugar

infectado- La penetración del fármaco en el LI y linfático

depende de la unión a proteínas. EJEMPLO - LCR: Cefalosporinas de 3era y 4ta generación- Vegetaciones y osteomielitis: dosis prolongadas de ATB´s - Bilis: ampicilina y doxiciclina- Material purulento NO aminoglucósidos o polimixinas,

mejor Penicilina excepto cuando hay Bacteroides Fragilis por B- lactamasas

- Hematomas: NO penicilina o tetraciclinas- Infecciones anaeróbicas: NO aminoglucósidos - PH acido (abscesos y ITU): nitrofurantoina, novobioviocina,

NO aminoglucósidos - Cuerpos extraños: Crean respuesta inmune---- RETIRAR

Bacteria por Sitio de InfecciónBoca Peptococcus Peptostreptococcus Actinomyces

Piel/ Tej ido blando S. aureus S. pyogenes S. epidermidis Pasteurella

Hueso y cartílago S. aureus S. epidermidis Streptococci N. gonorrhoeae Gram-negative rods

Abdomen E. coli, Proteus Klebsiella Enterococcus Bacteroides sp.

Tracto Urinario E. coli, Proteus Klebsiella Enterococcus Staph saprophyticus

Respiratoio Alto S. pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis S. pyogenes

Respiratorio Bajo Comunitario S. pneumoniae H. influenzae K. pneumoniae Legionella pneumophila Mycoplasma, Chlamydia

Respiratorio Bajo Hospital K. pneumoniae P. aeruginosa Enterobacter sp. Serratia sp. S. aureus

Meningitis S. pneumoniae N. meningitidis H. influenza Group B Strep E. coli Listeria

Combinaciones de antimicrobianosTres tipos de actividad

1.Efecto aditivoCuando la actividad de los dos fármacos es igual a la suma de sus efectos por separado

2. SinergiaLa suma de sus actividades es mayor que cuando están separados

3. AntagonismoLa suma de sus efectos independientes es menor que cuando están separados

Indicaciones del uso clínico de las combinaciones

1.Prevención de la aparición de microorganismos resistentes2.Infecciones polimicrobianas ( pélvicas e intraperitoneales--- aerobios y anaerobios)3.Tratamiento inicial: neutropenicos --- cobertura de amplio espectro mientras se esperan cultivos4.Disminuir su toxicidad 5.Sinergia Ejemplo endocarditis bacteriana, TMP – sulfas

Desventajas•Antagonismo: Estudio Leeper y Dowling en 1951 demostraron uso único de penicilina NO unido a clortetraciclina mas beneficio•Mezcla accidental ( eritromicina con cloranfenicol / penicilina con piperacilina)•Coste Y efectos adversos

MECANISMOS DE RESISTENCIAS

BACTERIANAS A LOS ANTIBIÓTICOS

• La variabilidad genética es esencial para que exista evolución microbiológica• CAMBIO MICROEVOLUTIVO: alteración en bases de

nucleótidos• CAMBIO MACROEVOLITIVO: reorganización de

segmentos de ADN. Estas reorganizaciones se dan por elementos llamados TRASPOSONES

• Adquisición de ADN EXOGENO por plásmidos, bacteriófagos

• Ejemplos: Staph aureus, enterococos, yersenia• Existen pruebas de que ya existían genes de

resistencia antes que los ATB

• La viabilidad del microorganismo depende de su adaptación al medio

ELEMENTOS DE RESISTENCIA BACTERIANA

PLASMIDOS•Elementos extracromosomicos, existentes antes de los ATB´s•Agentes de evolución genética y diseminación de genes de resistencia•Formados por moléculas circulares de ADN bicatenario •Son autónomos --- se autoreplican •En una célula bacteriana pueden coexistir múltiples copias de plásmidos•Determinan la resistencia, la virulencia y las capacidades metabólicas

TRASPOSONES•Pueden traslocarse desde una área del cromosoma bacteriano a otra o entre este y el ADN del plásmido o del bacteriofago

INTEGRONES•Elementos de recombinacion de las secuencias de ADN

1. Inhibición enzimática2. Disminución de la permeabilidad bacteriana3. Estimulación del bombeo de antibióticos4. Alteración de los puntos diana5. Protección del sitio diana6. Sobreproducción de la diana7. Inhibición de la deriva antibiótica

Principales mecanismos de resistencia bacteriana a los antibióticos

Mecanismos de resistencia bacteriana a B-lactámicos

• Bloqueo de transporte.

• Modificación de los sitios de acción.

• Producción de B-lactamasas.

Resistencia

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMICA

• Farmacocinética:Abarca todas las formas en las que el cuerpo

manipula un fármaco e incluye la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción

• Farmacodinamica:Describe los efectos bioquímicos y fisiológicos del

fármaco y su mecanismo de acción

FArmacocinetica• ABSORCION:

- Se produce en cualquier lugar donde se administra excepto cuando se administra directamente en un compartimiento de un liquido fisiológico

- Incluye la administración IM, SC, tópica, enteral, rectal- Biodisponibilidad --- la cantidad de fármaco que llega a la

circulación sistémica - Un factor que afecta la biodisponibilidad es el efecto de

primer paso (hepático) y también las proteínas de transporte en el aparato GI

• DISTRIBUCION- Se describe por el volumen de distribución, que se relaciona

la concentración del fármaco en el sistema con la cantidad del fármaco del mismo

- Afectado por la liposolubilidad, el coeficiente de partición del fármaco en los tejidos, el flujo sanguíneo de los tejidos, el pH, y la unión a material biológico

- Aclaramiento distributivo es la velocidad a la que el fármaco se desplaza de la sangre a los tejidos

• METABOLISMO Y BIOTRASFORMACION- Según el principio de Michaelis y Menten --- enzimas con

capacidad finita - Reacciones de fase I ---- desalquilacion, hidroxilacion,

oxidación y desanimación- Reacciones de fase II --- glucoronacion, loa sufuracion y

acetilación- Citocromo P-450 --- reacciones de fase I , polimorfismo

genético (inhibición o inducción del metabolismo)

• ELIMINACION- El principal medio de eliminación es el aclaramiento renal

determina la velocidad a la que se elimina un ATB- LA diálisis también puede considerarse una eliminación renal- Las vías biliares (ceftriaxone), intestino (azitromicina), piel,

pulmones, esputo (aminoglucósidos) también sirven para excretar ATB´s

- La suma de todos los sistemas de excreción se le conoce como aclaramiento corporal total

- Semivida: es el tiempo requerido para que su concentración sanguínea disminuya a la mitad

farmacodinamica

• Un fármaco puede inhibir el crecimiento y la replicación (bacteriostático) o producir la muerte celular de la bacteria (bactericida)

• Otro factor que determina lo anterior es la concentración del ATB en el lugar de acción ( fluoroquinolonas, aminoglucosidos, macrolidos, metronidazol)

• También pueden depender del tiempo sin depender de la concentración (ticacilina, cefalosporinas,

Clasificación de los antibióticos

1.- Según su origen.

2.- Según su actividad sobre los

MO.

3.- Según su espectro de acción.

4.- Según su mecanismo de

acción.

5.- Según su estructura química.

•Biológicos (Naturales):Sintetizados por organismos vivos (Ej: Penicilina, Polimixina, Cloranfenicol).

•Semisintéticos:Modificaciones químicas de moléculas sintetizadas por organismos vivos (Ej: Ampicilina, Cefalosporinas).

•Sintéticos:Generados mediante síntesis química (Ej: Sulfas).

Clasificación de los antibióticos: (Según su origen)

Clasificación de los antibióticos: (Según su actividad sobre los MO)

Bacteriostáticos:Inhiben el crecimiento del microorganismo.

Bactericidas:Matan a los microorganismos sin necesidad de destruirlos o lisarlos.

Bacteriolíticos:Matan a los microorganismos por lisis.

• Espectro reducido:Son activos selectivamente frente a un grupo determinado de bacterias

Ej: Macrólidos: cocos Gram (+)Gentamicina: bacilos Gram (-)

• Espectro amplio:Presentan actividad frente a la > de los grupos bacterianos de importancia clínica.

Ej: Penicilina: cocos Gram (+), cocos Gram (-), bacilos Gram (+)

Ampi: cocos Gram (+) y Gram (-), algunos bacilos Gram (-)

Clasificación de los antibióticos: (Según su espectro de acción)

Espectro de acción de varios antimicrobianos

Clasificación de los antibióticos: (Según su mecanismo de acción)

1.- Alteran la síntesis de la pared celular

• B-lactámicos: Impiden la transpeptidación del peptidoglicán

por inactivación de enzimas transpeptidasas conocidas como

PBP ó proteínas de unión a Penicilina (Ej: Penicilina y

Cefalosporinas).

• Glicopéptidos: Inhiben la transglicosilación del peptidoglicán

durante la síntesis de la pared celular por otro mecanismo (Ej:

Vancomicina)


2.- Alteran la estructura de la membrana citoplasmática.

• Antibacterianos que actúan como detergentes

catiónicos (Ej: Polimixina).

• Antifúngicos que actúan sobre los esteroles de la pared

de los hongos (Ej: Anfotericina, Nistatina)


3.- Alteran o inhiben la síntesis de proteínas a nivel del

ribosoma:

• Aminoglicósidos: Actúan en la subunidad 30S, bloqueando el

complejo de iniciación de la traducción (Ej: Genta, Kanamicina,

Estreptomicina).

• Tetraciclinas: Actúan sobre la unidad 30S desestabilizando la

unión del tRNA al ribosoma.

• Macrólidos: Actúan sobre la unidad 50S bloqueando la

translocación (Ej: Eritromicina).

• Lincosamidas: Actúan sobre la unidad 50S impidiendo la formación

de enlaces peptídicos (Ej: Clindamicina).


4.-Que inhiben la síntesis de DNA

• Quinolonas: Inhiben la actividad DNA girasa (requerida para

replicar DNA). Ej: Ácido Nalidíxico, Ciprofloxacino.

5.- Que interfieren con el metabolismo intermediario

Impide la síntesis de purinas y pirimidinas.

• Sulfas: Inhiben la actividad dihidropteroato sintetasa, que

transforma PABA ác. fólico.

• Trimetoprim: inhibe la actividad dihidrofolato reductasa que

transforma ác. fólico ác. folínico

Resumen de los sitios Target para los antimicrobianos

- lactámicos:Penicilinas, cefalosporinas, monobactamos

Aminoglicósidos: Estreptomicina, gentamicina, tobramicina, netilmicina, kanamicina, amikacina

Macrólidos: Eritromicina, claritromicina, azitromicina

Lincosamidas: Lincomicina, clindamicina

Galactopéptidos: Vancomicina, teicoplanina

Quinolonas: Norfloxacino, Ciprofloxacino, Moxifloxacino, Levofloxacino, Gatifloxacino.

Tetraciclinas: Tetraciclina, aureomicina, terramicina

Cloranfenicol

Clasificación de los antibióticos: (Según su estructura química)

Farmacología de los

BETA-Lactámicos

Antibióticos -lactámicos

• Penicilinas

• Cefalosporinas

• Monobactamos

• Carbapenem

• Inhibidores de -lactamasas

PEnicilinas

Descubrimiento de la penicilina

Descubrimiento 1928Aislamiento 1932Estructura 1945Síntesis total 1959

Sir Alexander Fleming.

-lactámicos. Estructura

Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular

Mecanismo de Acción

• Interfiere con la síntesis de la pared bacteriana, por

unión de la penicilina a las (PBP)

• Al inhibirse las PBPs de acción transpeptidasa, se

inhibe la síntesis de peptidoglican.

• Es bactericida.

PBP (Penicillin Binding Proteins). Transpeptidasas. Inhibición de la reacción de transpeptidación y del entrecruzamiento del peptidoglicán.

-lactámicos. Mecanismo de acción

Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular.

Clasificación de las penicilinas

Farmacocinética

• Absorción: se administran principalmente por vía PE.

• Los que son por p.o. tienen una absorción variable.

• Distribución: unión variable a proteínas plasmáticas.

• Bien por varios tejidos, a excepción de SNC

(inflamación).

• Metab. y Excreción: son eliminados por orina sin

metabolizar.

• La excreción renal de las penicilinas se produce por

procesos de filtración y de secreción tubular activa.

Penicilinas Naturales (penicilina G, penicilina V)

Gram-positivo Gram-negativo

pen-susc S. aureus Neisseria sp.

pen-susc S. pneumoniae

Streptococo Anaerobios

streptococo viridans Clostridium sp.

Enterococcus

Otros Treponema pallidum (sífilis)

Penicilinas Resistente a Penicilinasas (nafcilina, oxacilina, meticilina)

NO actúan sobre S. aureus resistente (SAMR)

Gram-positivo

S. aureus meticilina-sensible (SAMS)

Grupo streptococo

-Streptococo viridans

Aminopenicilinas(Ampicilina, Amoxicilina)

Actividad sobre aerobios gram-negativos

Gram-positivo Gram-negativo pen-susc S. aureus Salmonella, ShigellaProteus mirabilis +/- E. coliGrupo streptococo H. influenzae Streptococo viridans Listeria monocyt.Enterococcus sp.

Carboxipenicilinas(carbenicilina, ticarcilina)

Incremento de actividad contra aerobios gram-negativo resistente

Gram-positivo Gram-negativo

---------- Proteus mirabilisSalmonella, Shigella+/- E. coliH. influenzaeEnterobacter sp.Pseudomonas aeruginosa

Ureidopenicilinas(piperacilina, azlocilina)

Gram-positivo Gram-negativo streptococo viridans Proteus mirabilisGrupo streptococo Salmonella,

Shigella+/- Enterococcus E. coli

H. influenzae Anaerobios Enterobacter sp.Buena actividad Pseudomonas aer.

Serratia marcescens

+/- Klebsiella sp.

Reacciones Adversas

• INCIDENCIA ESTIMADA: 0,7 - 4,0%• HIPERSENSIBILIDAD Reacciones inmediatas : (antes de 1 h)

Prurito a shock anafiláctico Mediadas por IgE

Reacciones mediatas : (entre 1 y 72 h) Urticaria, angioedemabroncoconstricción (IgM - IgG)

Reacciones tardías : Erupciones cutáneas, fiebre.

Sd. Steven Johnson. Enfermedad del suero. Anemia hemolítica mediada por IgG.

• 5% de los pacientes

desarrollará una reacción de

hipersensibilidad (ácido

peniciloico).

• Rash - reacción más común.

50% no tiene rash

recurrente.

• Ampicilina – provoca rash en

50-100% de los pacientes

con mononucleosis.

• Gastrointestinales

• Diarreas por sobreinfección

• Transaminasas (reversible), > Frec. con oxacilina, nafcilina y carbenicilina.

• Hematológicas:

• Anemia, neutropenia y plaquetopenia (Penicilinas antipseudomonas: carbenicilina y ticarcilina).

• Nefritis intersticial:

• > frec. con meticilinas.

• Encefalopatía:

• Cursa con mioclonías y convulsiones clónicas o T-C de extremidades.

• Depende de [Penicilinas en LCR]


• Penicilinas

• Cefalosporinas

• Monobactamos

• Carbapenem


Cefalosporinas

Cefalosporinas

• En el año 1945 el Dr. Giusseppe Brotzu (1948)

aisló el hongo Cephalosporiun Acremonium

fuente inicial de las cefalosporinas

Estructura

Clasificación y espectro de Actividad de Cefalosporinas

• Se dividen en 4 grupos o “Generaciones”

• A partir de Cefalosporina C se obtiene ácido 7 - Amino cefaloporánico.

• Sustituciones en C 3 y 7 originan las diversas cefalosporinas.

• Esta división se basa en:

• Actividad antimicrobiana

• Resistencia a B-lactamasas

Cefalosporinas: Generaciones

Cefalosporinas: Primera Generación

Gram-positivo Gram-negativoS. Aureus E. coliS. Pneumoniae (SPPS) K. pneumoniae / H.

InfluenzaeGrupo streptococo M. Catharrhalis- viridans streptococco

• Buena actividad sobre aerobios G (+).• Acción limitada a pocos aerobios G (-).• NO actividad contra anaerobios.

Copyright, 1996 © Dale Carnegie & Associates, Inc.

Indicaciones cefalosporinas de Primera generación

• Profilaxis quirúrgica en cirugía ortopédica, Profilaxis quirúrgica en cirugía ortopédica,

torácica y abdominal.torácica y abdominal.

• Infecciones urinarias Infecciones urinarias

• Infecciones de piel y tejidos blandos.Infecciones de piel y tejidos blandos.

• Profilaxis quirúrgica en cirugía ortopédica, Profilaxis quirúrgica en cirugía ortopédica,

torácica y abdominal.torácica y abdominal.

• Infecciones urinarias Infecciones urinarias

• Infecciones de piel y tejidos blandos.Infecciones de piel y tejidos blandos.

Cefalosporinas: Segunda Generación

• < activos aerobios G (+) > activos aerobios G

(-).

• Mejor actividad sobre Enterobacteriáceas, H.

Influenzae, M. Catarrhalis.

• Existen algunos representantes que tienen actividad

sobre anaerobios


Gram-positivo Gram-negativometh-sen S. aureus E. colipen-sen S. pneumoniae K. pneumoniaeGrupo streptococo P. mirabilis- viridans streptococo H. influenzae

M. catarrhalisNeisseria sp.


• Las Cefamicinas (Cefoxitina y Cefmetazole).

• Únicas cefalosporinas de 2°G con actividad

anaerobios

Anaerobios

• Bacteroides fragilis

Cefalosporinas: Tercera Generación

• < actividad contra aerobios G (+).

• > actividad contra aerobios G (-).

• Ceftriaxona y Cefotaxima tienen > actividad contra aerobios

G (+), incluyendo S. pneumoniae resistente a penicilinas

• Aumentan la posibilidad de resistencia a -lactamasas

Cefalosporinas: Tercera Generación

Aerobios Gram-negativo

• E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis

• H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae (incluye al

productor de b-lactamasa); N. meningitidis

• Citrobacter sp., Enterobacter sp., Acinetobacter sp.

• Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia

• Pseudomonas aeruginosa (Ceftazidima y Cefoperazona)

Indicaciones Cefalosporinas de Tercera generación

• Meningitis por G (-).

• Infecciones génito-urinarias.

• Sepsis pélvica o abdominal.

• Osteomielitis y artritis séptica.

• NAC.

• Gonorrea (N. gonorrheae productor de penicilinasa).

• Sepsis por Pseudomonas.

Cefalosporinas: Cuarta Generación

• Espectro de acción más amplio

• G (+): similar a Ceftriaxona

• G (-): similar a Ceftazidima, incluyendo Pseudomonas

aeruginosa; y Enterobacter sp. productor de b-

lactamasa

• Estabilidad frente a -lactamasas

• Disponible: Cefepime

Reacciones adversas

• 5-10% sensibilidad cruzada con pacientes alérgicos a penicilinas

• 1-2% reacciones de hipersensibilidad propias a las cefalosporinas.

• Amplio espectro de infecciones oportunistas

Farmacocinética


• Penicilinas

• Cefalosporinas

• Monobactamos

• Carbapenem


Monobactamicos

Monobactámicos

Aztreonam se enlaza preferencialmente a la PBP3 de aerobios G (-).

actividad contra G (+) y anaerobios

Gram-negativo

E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens.

H. influenzae, M. catarrhalis

Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Morganella

Salmonella, Shigella

Pseudomonas aeruginosa

Farmacocinética

Dosis


• Penicilinas

• Cefalosporinas

• Monobactamos

• Carbapenem


Carbapenemes

• Los carbapenems son - Lactamicos que tienen fusionado un anillo lactamico diferente a las penicilinas, contiene un atomo de carbono y uno de sulfuro

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Clasificacion

• Imipenem• Meropenem• Etrapenem• Aztreonam (monobactam)

Imipenem

• Mecanismo de accion

–ß- lactamicos inhibe la enzima clave para la formacion de la pared bacteriana–Tambien activa una de las muchas

enzimas autoliticas de la pared celular causando lisis de la bacteria

Imipenem

• Espectro• Aerobios y anaerobios• Gram negativos: Pseudomonas, Acinetobacter

Bacteroides (B. fragilis)• Streptococo (incluyendo penicilino resistente S.

pneumoniae)• Enterococo (excepto E-Faecium )• Staphylococo • Listeria• Algunos MRSA

Farmacocinetica

• No absorcion oral• El antibiotico es rapidamente hidrolizado por

dipeptidasa • Se excreta a nivel del tubulo proxima renal • Despues de su administracion de 500 mgs de

imipenem y cilastatin la concentracion en plasma es de 33g/ml. Ambos tienen una semivida de 1 hora

• 70% del imipenen si se da en combinacion con cilastatin es recuperado por via activa en la orina

• La dosis se readecua de acuerdo a funcion renal

Efectos adversos

• Nauseas y vomitos son los mas comunes (1% - 20%)

• Convulsiones 1.5% (en dosis de SNC y con IRC)

• Reacciones de hipersensibilidad – ptes alergicos a la Beta lactamasa

Usos terapeuticos

• Infecciones urinarias• Infecciones bajas del tracto respiratorio• Infecciones intraabdominales• Infecciones ginecologicas• Piel y tejido celular subcutaneo, hueso y

articulaciones• Resistencia a las cefalosporinas por

infecciones nosocomiales (Citrobacter Freundii, Enterobacter spp.)

Meropenem

• No sensible a dipeptidasa por lo cual no necesita cilastatin

• espectro• Similar a imipenem pero in vitro se ha visto que

combate a P. aeruginosa

• ToxicidadSimilar a imipenem, pero incluso a dosis altas no

provoca convulsiones

Farmacocinética

Dosis

Ertapenem

• Vida media prolongada• Espectro• Actividad pobre contra P. aeruginosa and Acinetobacter spp.• Buena actividad contra gram + enterobacteriaceae &

anaerobes --- buena opcion para infeccciones intraabdominales, urinarias y pelvicas

Inhibidores de b-lactamasas


• Carecen de actividad antibacteriana propia• Inhiben competitivamente a las b-lactamasas• Potencian la actividad de penicilinas y

cefalosporinas


• Existen las siguientes combinaciones

• Amoxicilina + ác. Clavulánico

• Ampicilina + sulbactam

Antimicoticos

• Las infecciones micóticas se han incrementado en los últimos años en frecuencia y gravedad

• Cándida Albicans es el 4° gérmen más aislado en EEUU, hallándose nuevos microorganismos en pacientes inmunucomprometidos.

• La gran mayoría de ellos son resistentes a los antimicrobianos convencionales.

• El Tx se ha revolucionado con la obtención de AZOLES relativamente libres de toxicidad.

• Nuevos retos son creados por : aumento de pacientes inmunocomprometidos y microorganismos resistentes a los Azoles.

Clasificación a) Antimicóticos Sistémicos

1) Anfotericina B

2) Flucitosina

3) Azoles : Ketoconazol , Itraconazol, Fluconazol

B) Antimicóticos Sistémicos para Infeccione Mucocutáneas

1) Griseofulvina

2) Terbinafina

C) Antimicóticos Tópicos

1)Nistatina

2) Azoles

3)Alilaminas

ANTIMICOTICOS SISTEMICOS

ANTIMICOTICOS SISTEMICOS

ANFOTERICINA B

•Liofilizado 50 mgs en suspensión compleja lipídica pata inyección de 5 mgs/ml.

•Es un macrólido polieno anfótero.

•Poco soluble en agua, por lo que se prepara como coloide+desoxicolato de Na para uso IV.

•En la actualidad hay nuevas formulas de Anfotericina B , envasada en un sistema de liberación ralacionado con lípidos (Anfoptericin B Liposomat).

Mecanismos de acción

•Es un fungicidad selectivo debido a la diferencias de la composición lípidica entre las membranas celulares del hongo y la de los mamíferos

•Se une al Ergosterol y altera la permeabilidad de la membrana celular del hongo, produciendo poros por donde salen iones intracitoplasmáticos y macromoléculas, lo que produce la muerte del hongo.

Farmacocinética •Se absorbe poco por via GI

•Por vía oral eficaz para hongos de la luz intestinal, pero no para infecciones sistémicas.

•La inyección IV de 0.6 mgs/ Kg/día, se une a la proteinas en un 90%, y se metaboliza casi en su totalidad, eliminándose como tal muy lentamente por la orina.

•Su vida media biológica es de aprox. 15 días.

•Los transtornos hepáticos y renales, así como la diálisis, tienen poco impacto

•En LCR se distribuye sólo el 2 a 3%, por lo que se requiere a,veces de uso de via intratecal en ciertos tipos de Meningitis por hongos.

Efectos adversos a) Toxicidad relacionada con infusión: fiebre escalofrios, espasmos musculares, vómito, cefalea e hipotensión, que se minimiza la acción haciendo la infusión lenta o disminuyendo la dosis : a veces conveniente usar 1 mg IV para medir reacción.

b) Toxicidad más lenta : el daño renal es la reacción tóxica más importante, ya que ocurre en casi todos los paciente tratados con dosis plenas.

La anormalidad hepática, como un grado de anemia debida a la producción disminuida de Eritropoyetina por el daño renal tubular.

La Anfotericina B por vía intratecal puede producir Aracnoiditis química y provocar convulsiones.

ACTIVIDAD ANTIMICOTICA

Cándida albicans, Cryptococcus Neoformans, Histoplasma Capsulatum, Blastomyces dermatidis y Coccidioides immitis.

Así como : Aspergillus fumigatus y Mucor. Cándida lusitaniae y Pseudallescheria hoydii

FLUCITOCINA

Análoga de la pirimidina hidrosoluble, relacionado al Fluorouracil, es espectro de actividad es más estrecho que la Anfotericina B.

Mecanismos de acción

•Es captada por las células micóticas, siendo transformada a Trifosfato de fluororidina que inhibe la síntesis de ADN y del ARN.

•Se ha demostrado Sinergismo con Anfotericina B, In vivo e In vitro. La resistencia esta mediada por el metabolismo alterado de la flucitosina en casos raros

Farmacocinetica •Disponible en EUA sólo para vía oral a dosis de 150 mgs/Kg/día en pacientes con función renal normal. Se absorbe bién (> 90%) obteniendo niveles plasmáticos adecuados a las 1 a 2 horas.

•Se une poco a las proteínas plasmáticas, se distribuye bién en los compartimentos, incluyendo el LCR.

•Se excreta por Filtración glomerular y su TVM es de 3-4 hs.

•Es posible removerlo por Hemodialisis. Produce toxicidad.

Efectos adversos

•Resultan del metabolismo (por flora intestinal), dando orígen a un metabolito anticanceroso tóxico. La toxicidad a la médula ósea causa anemia, leucopenia y trombocitopenia.

•Puede ocurrir una especie de Enterocolitis tóxica a dosis elevadas y resistencia a dosis subterapeúticas. Debe medirse su concentración y evitar efectos tóxicos.

USO TERAPEUTICO

•Su espectro de actividad se reduce a Criptococcus neoformans, algunas especies de Cándida y hongos del género de Dematiaceus.

•No se usa sólo, debido a su Sinergismo demostrado con otros antimicóticos, lo que evita la resistencia secundaria.

AZOLES

•Se introdujeron en 1,980 ante la necesidad de contar con antimicóticos no tóxicos y de presentación por VO.

•Son compuestos sintéticos clasificados como:

• IMIDAZOLES (ketoconazol, miconazol y clotrimazol, los 2 últimos por vía tópica)

• TRIAZOLES( itraconazol y ketoconazol, TX sistémico).

Mecanismo de acción

•Actúa inhibiendo la sintesis de Ergosterol por inhibición de las enzimas del Sistema Citocromo P 450, los Imidazoles tienen un menor grado de especificidad que los Triazoles.

•La resistencia se debe a mecanismos mútiples, mediado por el aumento de su uso como prevención y terapeútica, lo que induce resistencia selectiva.

Efectos adversos

•No son tóxicos, y sus manifestaciones adversas mínimas son transtornos gastrointestinales y pueden producir anormalidades en las enzimas hepáticas y rara vez Hepatitis clínica.

•Interacciones farmacológicas: en relación al Sistema Citocromo P450.

KETOCONAZOL

•El primer azol usado por vía Oral

•Se distinguió por su mayor acción inhibitoria de las enzimas del Sistema Citocromo P450

•Puede interferir con la Biosíntesis de hormonas suprarrenales y Gonadales, e interferir el metabolismo de otros fármacos aumentando su toxicidad

•Su acción contra los hongos : Candidiasis mucocutánea y Coccidioidomicosis no meníngea.

•DOSIS: 200 a 600 mgs/día

ITRACONAZOL

•Se utiliza a dosis de : 100 a 400 mgs/día, se absorbe con las comidas y a pH bajo.

•Interactúa con las enzimas microsomales (Citocromo P450) en menor proporción que el Ketoconazol.

•No actúa afectando la síntesis de Corticoides y la interacción con otros fármacos que se eliminan por esta vía, son menores que el Ketoconazol,

•El más potente de los Azoles, pero su eficacia esta limitada por su Biodisponibilidad reducida. Se distribuye mal en el LCR.

•Se usa en micosis por Histoplasma, Blastomyces y Sporothrix

•Esta indicado en dermatomicosis y onicomicosis, y el único con actividad sobre Aspergillus

FLUCONAZOL

•Este fármaco se diferencia de los demás azoles por ser HIDROSOLUBLE y su distribución en el LCR.

•Por ser hidrosoluble se administra por vía IV. Pero tambien excelente BIODISPONIBILIDAD por vía oral.

•Tiene menos interacciones farmacológicas : menos efectos sobre enzimas microsomales del hígado, lo que permite una mayor dosificación.

•Es eficaz en el tratamiento de la profilaxis secundaria a Meningitis Criptococócica.

•Dosis oral : 100 a 800 mgs/día

•Vía IV parece ser equivalente en su acción que el Anfotericin B, en el Tt de Candidemia, aunque el Ketoconazol también.

ANTIMICOTICOS SISTEMICOS PARA INFECCIONS MUCOCUTANEAS

GRISEOFULVINA •Dosis usual : 500 a 1000 mgs/día. Debe administrarse 2 a 6 semanas en infecciones de piel y cabellos

•Es muy insoluble y deriva de especies Penicillium

•Unico uso es el tratamiento sistémico de Dermatofitosis

•Se mejora su absorción con alimentos ricos en grasas.

•Su mecanismo es poco claro, pero se une a la queratina de la piel evitando nuevas infecciones.

•Efectos adversos : alergia, Enf. del suero, Hepatitis.

•Interacciones farmacológicas : Warfarina, Fenobarbital

TERBINAFINA•Dosis : 250 mgs/día

•Se usa en Dermatomicosis preferencialmente Onicomicosis.

•Igual que la Griseofulvina es QUERATOFILICO, pero es además Fungicida.

•Como los azoles también interfieren con la Biosíntesis del ERGOSTEROL, pero más que interactuar con el Sistema Citocromo P450, actúa inhibiendo la EPOXIDASA ESCUALENA del hongo, que es tóxico para él.

•Una tableta de 250 mgs / día administrada por 12 semanas logra más del 90% de curación en caso de ONICOMICOSIS, siendo más eficaz que la Griseofulvina o el Itraconazol.

•Efectos adversos poco común : cefalea y transtornos GI.

•No interacciones demostradas

ANTIMICOTICOS TOPICOS

NISTATINA

•Es un macrólido polieno igual que el Anfotericin B y tiene el mismo mecanismo de acción de formar poros.

•Es tóxica por vía IV.

•Preparaciones : Cremas, unguentos, supositorios, óvulos vaginales.

•No se absorbe por piel y mucosas por lo que no es tóxico aun dándose por vía Oral.

•Es activa contra la mayoría de Cándidas, es usada para suprimir la infección local.

•También usada para aftas bucales, candidiasis vaginales e infecciones por cándida intertriginosas

CLOTRIMAZOL y MICONAZOL

•Usados para infecciones micóticas Cervicovaginales.

•Clotrimazol y Miconazol son útiles para infecciones por Dermatofitos, incluyendo Tiña pedis, Tiña corporis, Tiña Cruris

•La absorción es escasa, y efectos adversos raros.

•Existe Ketoconazol en Champú para tratamiento de las Dermatitis seborreicas y pitiriasis versicolor.

ALILAMINAS TOPICAS

•TERBINAFINA y NAFTIFINA son cremas tópicas eficaces para Tiña corporis y Tiña cruris que se expenden actualmente en EEUU.

antibioticos, penicilinas, cefalosporinas

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